炎癥性衰老與增齡相關(guān)性腦小血管病

簡邦豪 陸正齊

炎癥性衰老指個體生長發(fā)育成熟后，在年齡增長過程中固有免疫和獲得性免疫功能改變，機體中的促炎癥因子如白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α等水平升高，引起機體的低度炎癥狀態(tài)[1]。 炎癥性衰老與多種增齡相關(guān)性疾病有關(guān)，如慢性心血管疾病、阿爾茲海默病等。 腦小血管病(CSVD)是一組由動脈硬化、遺傳、感染、免疫介導、特發(fā)性或其他繼發(fā)性病因引起的腦血管疾病。 其中增齡相關(guān)性腦小血管病(ArCSVD)包括小動脈硬化性和腦血管淀粉樣變，是導致老年人缺血性卒中、顱內(nèi)出血、癡呆和死亡的主要原因[2]。 然而，其發(fā)病機制到目前仍不完全清楚。ArCSVD 以小動脈硬化為特征，與年齡增長和高血壓密切相關(guān)，又被稱為動脈硬化性CSVD(aCSVD)。 本文主要討論aCSVD 與衰老性炎癥的關(guān)系，以揭示炎癥性衰老的作用機制對ArCSVD 干預的意義。

一、炎癥性衰老中的免疫改變

炎癥性衰老涉及衰老內(nèi)皮、脂肪細胞等，這些衰老細胞和組織表現(xiàn)為衰老相關(guān)分泌表型(SASP)，通過分泌促炎癥因子、生長因子、趨化因子等，引起機體的慢性炎癥和疾病發(fā)生[3]。 免疫系統(tǒng)為炎癥性衰老最為重要的組成部分。 免疫系統(tǒng)由固有免疫和獲得性免疫兩部分組成，兩者都隨著炎癥性衰老發(fā)生較大變化。

1.獲得性免疫與炎癥性衰老

獲得性免疫是衰老中變化最大的部分之一。 獲得性免疫包括細胞免疫和體液免疫兩部分，主要由不同亞型的T 淋巴細胞和B 淋巴細胞構(gòu)成。

T 淋巴細胞起源于骨髓，于胸腺完成分化和發(fā)育后進入循環(huán)并遷移至全身的免疫器官和組織。 根據(jù)功能不同可分為輔助性T 淋巴細胞、細胞毒性T 淋巴細胞、調(diào)節(jié)性T 淋巴細胞(Treg)和記憶T 淋巴細胞。 T 淋巴細胞具有病原識別、細胞因子分泌、免疫記憶、免疫殺傷和免疫調(diào)節(jié)作用，其在炎癥性衰老過程中的作用也十分關(guān)鍵。 隨著年齡的增長，T 淋巴細胞會出現(xiàn)衰老相關(guān)的表型變化，而衰老的T 淋巴細胞可以引發(fā)炎癥性衰老。 DNA 慢性損傷啟動核因子(NF)-κB 信號通路引起促炎癥介質(zhì)的基因表達增加。 衰老引起的CD28-Treg 細胞比例增多，導致炎癥抑制機制減弱[4]。 胸腺萎縮及陰性選擇的受損使自身抗原識別的T 淋巴細胞增多，從而引起炎癥[5]。 另一方面，由于T 淋巴細胞受體(TCR)功能的降低使T 淋巴細胞和骨髓來源的抑制性細胞(MDSCs)之間的作用降低，引起炎癥抑制機制受損[6]。 有研究表明，γ 干擾素誘導蛋白(IP)-10、IL-6、IL-8、IL-10 等趨化因子和炎癥因子水平隨年齡的增長而升高，說明衰老引起的T 淋巴細胞亞群變化也會造成炎癥因子失衡[7]。

B 淋巴細胞的主要功能是產(chǎn)生抗體。 與T 淋巴細胞類似，B 淋巴細胞也會出現(xiàn)衰老表型的變化。 而且，暴露在長期慢性炎癥刺激的B 淋巴細胞也會產(chǎn)生促炎癥因子和病理性抗體[8]。 目前通常認為B 淋巴細胞改變是T 淋巴細胞衰老的結(jié)果，對于炎癥性衰老和B 淋巴細胞的更多細節(jié)仍需要深入研究[9]。

2.固有免疫與炎癥性衰老

固有免疫由物理屏障和固有免疫細胞如單核/巨噬細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞(NK 細胞)等組成。 固有免疫在炎癥性衰老中也發(fā)生顯著變化。

單核/巨噬細胞、小膠質(zhì)細胞、樹突狀細胞具有趨化、吞噬、分泌和抗原呈遞功能，這些功能在衰老過程中逐漸減弱。 有研究表明，在55 歲以上的人群中，外周血單核細胞的趨化功能和吞噬功能受損[10]。 由于炎癥因子通路下調(diào)，巨噬細胞對炎癥刺激的反應下降[11]。 位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細胞來源于單核細胞，在維持神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能中起重要作用，衰老也導致了其遷移和吞噬功能受損[12]。 吞噬與趨化作用的受損使這些細胞對衰老細胞的清除功能受損，導致SASP 的持續(xù)存在而引起慢性炎癥。 另一方面，老年人群中單核細胞在向炎癥表型轉(zhuǎn)化，如CD14+CD16+、CD14-CD16+[13]。 單核細胞的炎癥基因過表達與微小RNA(microRNA)失調(diào)使IL-6、IL-10、活性氧(ROS)等炎癥因子和細胞毒性物質(zhì)產(chǎn)生增加[14]。 樹突狀細胞也表現(xiàn)出炎癥介質(zhì)的分泌增加[15]。 在神經(jīng)系統(tǒng)中，對其細胞毒性更強的 M1 表型小膠質(zhì)細胞數(shù)量增多，同時炎癥抑制軸的表達降低引起炎癥因子生成過多[16]。 這些變化加重了機體的慢性炎癥狀態(tài)和組織損傷。

中性粒細胞在免疫防御中起重要作用，而衰老的中性粒細胞也表現(xiàn)出趨化性和吞噬性降低。 但是，磷脂酰肌醇-3 激酶(PI3K)通路的過度表達和衰老中性粒細胞的不準確遷移可引起正常組織的炎癥損傷[17]。此外，高水平IL-6 和IL-8 也增強了中性粒細胞的活動和病理性炎癥反應[18]。

NK 細胞由骨髓淋巴樣細胞分化而來，對腫瘤細胞、病毒感染細胞起殺傷作用，也可分泌炎癥因子和趨化因子。 衰老過程中NK 細胞中CD56-的細胞毒性細胞占主要部分。 Toll 樣受體的表型發(fā)生改變的NK 細胞主要作為炎癥性衰老的效應細胞引起局部炎癥[19]。

隨著衰老細胞的積累、免疫調(diào)節(jié)的失調(diào)，機體的炎癥因子水平上升并處于一種炎癥狀態(tài)，最終將造成機體損傷，從而引起一系列炎癥性疾病。

二、炎癥性衰老促進ArCSVD 的發(fā)生發(fā)展

ArCSVD 的主要臨床表現(xiàn)包括卒中、認知功能下降、步態(tài)異常、精神異常、尿失禁等[20]。 其最顯著的危險因素為年齡和動脈高血壓，其他危險因素包括吸煙、糖尿病、睡眠呼吸暫停綜合征等[21]。 ArCSVD 主要累及大腦皮質(zhì)和髓質(zhì)的小血管，包括小動脈、微小動脈、毛細血管、微小靜脈和小靜脈。 病理上，ArCSVD 的特征為小動脈硬化和脂肪透明樣變性，以及因此引起的內(nèi)皮增生、小血管壁增厚和動脈結(jié)構(gòu)紊亂[22]。 這些病理改變與繼發(fā)的影像學改變有關(guān)，包括腔隙性梗死、白質(zhì)高信號、皮層下梗死、大腦微出血、血管周圍間隙、顱內(nèi)出血和腦萎縮[23]。

1.ArCSVD 的發(fā)病機制

ArCSVD 的發(fā)病機制尚不完全清楚，目前比較認可的機制為內(nèi)皮功能障礙和血腦屏障(BBB)功能障礙[24]。

內(nèi)皮是調(diào)節(jié)血管重構(gòu)、血管張力、炎癥平衡和凝血平衡的重要器官，有研究發(fā)現(xiàn)，ArCSVD 中內(nèi)皮功能出現(xiàn)損傷。 血管稀疏為高血壓患者中常見的一種病理改變，提示組織中的血管數(shù)量減少，ArCSVD 患者的大腦皮質(zhì)中也可以發(fā)現(xiàn)這一改變[25]。 此外，在患高血壓的老年患者大腦中可以觀察到毛細血管密度降低、長度減少、血管外徑降低、管腔減小和阻力上升。 這些適應性改變表明存在血管調(diào)節(jié)功能的異常和內(nèi)皮功能受損[26]。 內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(eNOS)合成的一氧化氮(NO)在調(diào)節(jié)血管張力、抑制血管平滑肌增生、抗凝中起重要作用[27]。 而由高血壓、血管緊張素Ⅱ和衰老引起的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶過度活躍會抑制eNOS 的作用，從而引起NO 生成減少。 血管自我調(diào)節(jié)功能受損可引起管腔狹窄、血栓形成，最終導致大腦低灌注甚至缺血性卒中的發(fā)生。

BBB 是大腦進行物質(zhì)交換的重要屏障結(jié)構(gòu)，由緊密連接的內(nèi)皮細胞、基底膜、星形膠質(zhì)細胞終足和周細胞組成。 隨著年齡增長、高血壓病的發(fā)生可引起B(yǎng)BB功能障礙[28]。 BBB 功能受損的常見機制包括氧化應激、炎癥和免疫細胞浸潤[29]。 有研究表明，由缺血引起的BBB 改變主要與內(nèi)皮細胞炎癥性改變有關(guān)[30]。其他研究觀察到在IL-1β 刺激下的周細胞出現(xiàn)通透性增加的情況，也說明炎癥可引起B(yǎng)BB 功能障礙。 BBB功能受損是ArCSVD 的重要病因，研究表明，患者的白質(zhì)高信號體積隨著BBB 受損程度增加而增加，也證實了這一觀點[31]。

2.炎癥性衰老與ArCSVD 的相互作用

炎癥性衰老與ArCSVD 密切相關(guān)。 隨著內(nèi)皮細胞的衰老，其編碼炎癥因子的相關(guān)基因表達上調(diào)，從而使其向炎癥狀態(tài)轉(zhuǎn)變[32]。 TLR 信號通路激活使衰老的血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生 IL-1β、IL-1α、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-α、干擾素(INF)-γ 等一系列炎癥因子，并因此具備募集免疫細胞的能力[33]。 炎癥因子促使中性粒細胞、巨噬細胞、小膠質(zhì)細胞的募集。 在非衰老個體中，這些免疫細胞可以快速清除衰老細胞或細胞碎片從而消除這一炎癥狀態(tài)，而衰老的免疫細胞不能正確行使這一功能。 衰老的內(nèi)皮細胞持續(xù)存在可以通過旁分泌引起局部的衰老狀態(tài)，從而使局部內(nèi)皮細胞功能出現(xiàn)障礙[34]。 免疫細胞的趨化功能降低導致其在組織中停留時間延長，或進入正常的組織中，引起炎癥。 此外，炎癥性衰老激活的小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生過多的炎癥因子，從而引起神經(jīng)元損傷[35]。 炎癥性衰老而引起的高水平炎癥介質(zhì)及這些免疫細胞產(chǎn)生的ROS 等細胞毒性物質(zhì)增強了內(nèi)皮細胞的氧化應激反應，導致eNOS 的功能障礙，最終引起血管張力調(diào)節(jié)異常和血管重構(gòu)[36]。 血流動力學的異常及炎癥反應也可以引起內(nèi)皮和周細胞的功能障礙，造成BBB 滲漏，最終導致CSVD 的發(fā)生和加重。 以上研究結(jié)果提示內(nèi)皮衰老和炎癥性衰老可能是潛在的ArCSVD 的重要機制。

三、小結(jié)

炎癥性衰老是機體衰老過程中一個不可避免的過程，但這種炎癥反應可能過度，導致機體損傷而引起各種疾病。 目前針對炎癥性衰老與多種疾病發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究正在進行。 本文綜述炎癥性衰老及ArCSVD的發(fā)病機制，并討論了兩者之間的相互作用，提出炎癥性衰老可能是ArCSVD 的發(fā)病機制之一。 今后對于炎癥性衰老和CSVD 的關(guān)系有待更加深入的研究，以完善相關(guān)致病機制，為從炎癥性衰老的角度干預CSVD提供理論基礎。 未來對炎癥細胞和炎癥因子的檢測可能成為診斷CSVD 的便捷手段，抗炎治療和抗衰老治療可能成為CSVD 重要的治療和預防手段。