姜黃素生物學功能的研究進展

孫菁茹，馮玉超，2

（1. 黑龍江八一農(nóng)墾大學，黑龍江 大慶 163319；2. 國家雜糧工程技術研究中心，黑龍江 大慶 163319）

姜黃素（Curcumin） 主要來源于姜黃的根莖[1]，1870 年首次從姜黃（CurcumalongaL.） 中分離出來一種低相對分子質(zhì)量多酚類化合物即姜黃素。1910 年明確了其雙阿魏酰甲烷的化學結(jié)構(gòu)，主鏈為不飽和脂族及芳香族基團，之后對其生理、藥理作用的研究便逐漸增多，并取得一定進展。隨著對姜黃素大量研究工作的進行及深入了解，已發(fā)現(xiàn)其具有多種生物學功能，有較強的化學預防特性，故姜黃素對疾病具有廣泛的預防特性，如抗氧化性、抗炎性、抗感染性、抗癌性、抗病毒性、抗凝性等。姜黃素本身即是天然的食用色素之一，所以更因其純天然、毒性低、安全性好的特點而備受科研者的青睞。近幾年，現(xiàn)代醫(yī)學研究表明眾多疾病的發(fā)生都與自由基的形成和炎癥反應的參與相關，姜黃素是一種天然的、極具開發(fā)潛能的、具有保健作用和藥用活性的功能物質(zhì)，故姜黃素的抗氧化活性和抗炎作用逐漸被國內(nèi)外學者廣泛關注[2-3]。

姜黃作為藥用植物，在我國有至少200 年的歷史，姜黃素的保健食品、藥品在生活中應用非常廣泛。 《中華本草》 中對姜黃的描述為“味苦，辛；性溫，歸脾；肝經(jīng)。破血行氣，通經(jīng)止痛”?！吨袊幍洹分袆t為：“用于胸脅剌痛，閉經(jīng)，徵瘕，風濕肩臂疼痛，跌撲腫痛”。我國雖使用歷史悠久，但姜黃素功能性質(zhì)的研究最早源于印度，我國對姜黃素的研究于1975 年開始，但1975—2000 年研究相對不夠深入，真正對保健及藥用功能途徑、機理進行大量的研究從2000 年之后開始。

1 抗氧化作用

研究表明，衰老及癌癥或其他疾病都與過量自由基的產(chǎn)生相關。國內(nèi)對姜黃素抗氧化作用的研究是從1996 年開始的。石晶等人[4]最早進行了姜黃素對鼠體內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD） 和丙二醛（MDA）含量影響的研究，姜黃素給藥后小鼠肝臟的MDA 含量無明顯變化，但SOD 活性有所提高，40 mg/kg 組與對照組比較具有統(tǒng)計學意義。小鼠血漿中的SOD活性提高，而MDA 的含量降低，且二者呈現(xiàn)一定的劑量依賴關系。給藥組大鼠的精神狀態(tài)、毛皮的光澤度均有顯著改善。王舒然等人[5-6]把姜黃素拌入飼料喂小鼠，機體總抗氧化能力作用提高，且最適劑量為拌入2.5 g/kg 飼料，給大鼠含姜黃素（5 g/kg）的飼料，2 周后就發(fā)現(xiàn)大鼠血脂降低和SOD 增加。龍明智等人[7]試驗采用較大劑量（100 mg/kg·d） 姜黃素對新西蘭大白兔灌胃，未見明顯的毒副作用，并在一定程度上抑制血管球囊損傷后內(nèi)膜增生。胡春生等人[8]對姜黃素的抗氧化作用進行人體試食試驗，結(jié)果顯示試食后試食組血清SOD、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px） 的活力分別提高5.50%，6.95%，血清中MDA 的含量降低了1.07%，研究表明姜黃素對人體的安全性高，具有抗氧化作用。Wahlstrom B 等人[9]研究認為姜黃素的毒性較低，動物試驗證明，5 g/kg 的大劑量對大鼠無不良影響。Deodhar S D 等人[10]研究得出人每日口服1 200 mg/kg 的姜黃素也是安全的。姜黃素作為一個較為安全的自由基清除劑，其在抗衰老中的應用價值有待進一步開發(fā)。

姜黃素抗氧化作用研究后期主要為作用途徑、機理的研究。楊開艷等人[11]用姜黃素預處理小膠質(zhì)細胞株BV，用脂多糖（200 ng/mL） 進行刺激，結(jié)果證明脂多糖可促使小膠質(zhì)細胞活化，使iNOS 和NF-κB基因表達活性顯著增強；iNOS 蛋白表達明顯上調(diào)，NO 釋放增多；細胞內(nèi)SOD 和GSH-Px 活性明顯下降，而姜黃素（10 μmol/L） 可以顯著抑制活化后小膠質(zhì)細胞NO 的產(chǎn)生、 iNOS 蛋白的表達及iNOS-Luc、NF-κB-Luc 的表達活性，其機制可能通過NF-κB 的信號轉(zhuǎn)導途徑抑制iNOS 的表達，姜黃素可通過提高細胞內(nèi)SOD 和GSH-Px 的活性發(fā)揮抗氧化 作 用。Siddiqui A M[12]，Blanquicett C[13]，Kang Q等人[14]驗證了姜黃素可以通過抑制氧化還原轉(zhuǎn)錄因子降低PPAR-γ 的表達和PPAR 的活性?；蛘呒せ頟PAR-γ 蛋白來緩解氧化應激。李珂[15]證明姜黃素能通過誘導HO-1 的表達和減少氧化應激來保護視桿細胞。王寧[16]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能通過抑制Notch 信號通路緩解氧化應激對人臍靜脈內(nèi)皮細胞的損傷。

對于姜黃素的抗氧化作用的途徑和機制，國內(nèi)外大量的研究表明姜黃素可與信號轉(zhuǎn)導分子相互識別，然后轉(zhuǎn)換和傳遞信號，在不同的信號轉(zhuǎn)導通路中，可以通過上調(diào)或下調(diào)相關基因的表達，來誘導產(chǎn)生抗氧化酶，從而改善氧化應激，發(fā)揮抗氧化作用，最終達到預防和治療疾病的目的。

2 抗炎作用

炎癥是大多數(shù)慢性病出現(xiàn)的誘因及體現(xiàn)，通常的治療中需要用到抗炎藥物來預防或治療，甾類和非甾體的抗炎藥是常用的且治療炎癥疾病效果好的一類藥物，但在治療的同時會伴有副作用。有研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素的抗炎活性及抗炎效果與甾體和非甾體類的藥物相似，如吲哚美辛和保泰松，而且在大多數(shù)情況下副作用較小、安全性高。國內(nèi)對姜黃素抗炎作用的研究從1992 年開始。炎癥的種類較多，有支氣管炎、風濕病、神經(jīng)變性疾病、過敏、糖尿病、哮喘、腸炎等。

陳靜等人[17]在姜黃素對帕金森病研究中發(fā)現(xiàn)20 μmol/L 姜黃素可抑制1 - 甲基- 4 - 苯基- 吡啶（MPP+） 引起的PC12 細胞降低及細胞內(nèi)ROS 含量增多，說明姜黃素可以抑制MPP+誘導的PC12 細胞凋亡，其作用機理可能與維持線粒體膜電位、穩(wěn)定線粒體功能和清除ROS 有關。陳桂芝、簡燕婷等人[18-19]探討姜黃素對大鼠腸炎的保護作用及其機制，發(fā)現(xiàn)姜黃素可顯著抑制腸炎模型大鼠腸黏膜致炎因子IL-1βmRNA 的高表達，同時可顯著提高抗炎因子IL-10 mRNA 的低表達，在形態(tài)上腸組織和組織學評分明顯變好。陶正賢等人[20]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可顯著降低糖尿病大鼠血清中的胰島素和血脂水平，其作用機制可能為通過抑制血管內(nèi)細胞黏附分子-1(ICAM-1)mRNA 的表達和改善血管內(nèi)皮功能來達到作用。趙慧娟等人[21]證實姜黃素能明顯降低代謝綜合征大鼠血漿TNF-α 和血清sICAM-1 的水平，調(diào)節(jié)胰島素水平，阻止或延緩減慢動脈粥樣硬化的發(fā)生。Rechtman M M 等人[22]將姜黃素作為治療乙肝病毒感染的特異性藥物進行研究， 結(jié)果表明姜黃素能夠下調(diào)饑餓誘導蛋白PGC-1α，啟動糖異生級聯(lián)激活乙型肝炎病毒的轉(zhuǎn)錄，從而達到抑制乙型肝炎病毒基因表達和復制的目的。Ali S O 等人[23]研究證實姜黃素可以通過抑制氧化應激與炎癥因子的產(chǎn)生來達到緩解慢性肝炎的作用。王建軍等人[24]研究姜黃素對支氣管大鼠氣道炎癥及核因子-κB 的影響，發(fā)現(xiàn)哮喘模型組支氣管周圍炎細胞浸潤，姜黃素組較哮喘模型組效果顯著減輕，正常對照組則無明顯炎細胞浸潤情況，說明姜黃素對慢性氣道炎癥有抑制作用，這種作用可能與抑制NF-κB 的表達有關。趙萱等人[25]通過一種模塊化網(wǎng)絡分析方法來研究姜黃素的抗炎機制，最終發(fā)現(xiàn)姜黃素的抗炎機制可能與SMAD 蛋白家族、ERG 蛋白家族和TLR 調(diào)節(jié)有關，TLR9 可能是姜黃素抗炎作用的潛在靶點。

姜黃素作為一種純天然物質(zhì)，在治療炎癥及其介導的疾?。ㄈ缟窠?jīng)性疾病、糖尿病、類風濕性關節(jié)炎等） 中展現(xiàn)出了高藥效、高安全性的特點。其抗炎性的作用機制可能是通過對COX-2、LOX、iNOS、細胞因子產(chǎn)物（如INF-γ、TNF） 和其他一些轉(zhuǎn)錄因子（如NF-κB） 的抑制作用產(chǎn)生的。近2 年研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠調(diào)控炎癥反應中皮質(zhì)類固醇的活性，這是抗炎作用的一個新靶點。為明確姜黃素的構(gòu)效關系，國內(nèi)外學者以姜黃素為基礎，設計、合成了大量姜黃素結(jié)構(gòu)衍生物和類似物，以便發(fā)現(xiàn)更高效的姜黃素類新藥物，治療炎癥，更好地為人類健康服務。

3 抗癌作用

姜黃素的分子作用靶點較多，故姜黃素及其衍生物間的藥理作用和分子機制不同。不同的衍生物在細胞、組織和特定的器官中具有不同的生物活性。姜黃素具有潛在的抗消化系統(tǒng)癌癥（食管、胃、腸、肝、胰腺、結(jié)腸）、泌尿道癌癥（膀胱、腎、前列腺癌）、生殖系統(tǒng)癌癥（子宮頸癌、卵巢、子宮）、血液系統(tǒng)癌癥（白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤）、肺癌等廣泛的應用價值。姜黃素的抗腫瘤抗癌作用的研究從1998 年開始。

3.1 抗肺癌的研究

何聰、許金紅、Zhou G Z 等人[26-29]發(fā)現(xiàn)姜黃素可以通過細胞自噬從而抑制細胞活性，促進肺癌細胞的凋亡。Chen Q、秦芳、楊秦梅等人[30-32]發(fā)現(xiàn)姜黃素可以調(diào)控微絲骨架的改變，進而促進肺癌細胞的生長和凋亡。管忠海、汪叢叢等人[33-35]發(fā)現(xiàn)姜黃素可以抑制肺癌細胞的血管生成。

3.2 抗肝癌的研究

很多學者都用姜黃素對肝癌進行防治與治療研究，李帥帥、江金環(huán)等人[36-37]發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以通過抑制mRNA 和蛋白的表達或調(diào)節(jié)細胞蛋白的表達而抑制肝癌細胞的生長增殖。謝永進、魏民等人[38-39]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可以通過降低血管內(nèi)皮生長因子（VEGF） 的表達，降低微血管密度（MVD）、逆轉(zhuǎn)Hep G2/ADM 細胞的耐藥性，提高該細胞對化療的敏感度，從而抑制癌細胞的生長，達到預防與治療肝癌的目的。

3.3 抗生殖系統(tǒng)癌癥的研究

劉冬菊等人[40]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可能是通過降低人體宮頸癌Caski 細胞裸鼠移植瘤中巨噬細胞移動抑制因子（MIF） 與血管內(nèi)皮生長因子-C（VEGF-C）的表達來發(fā)揮抗宮頸癌淋巴轉(zhuǎn)移作用。李季等人[41]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可抑制Bcl-xL、Bcl-2 的表達，以促進腫瘤細胞凋亡，同時降低Eph A2 與Ephrin A1 的表達，以減少腫瘤微血管形成，有顯著的抗腫瘤與放療增敏作用。Poma P，Labbozzetta M 等人[42-43]發(fā)現(xiàn)姜黃素可能通過雌激素依賴和非雌激素兩種機制誘導乳腺癌細胞凋亡。Lin L，Shishodia S 等人[44-45]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可以抑制基質(zhì)金屬蛋白酶家族，這與其降低基質(zhì)降解能力從而抑制乳腺腫瘤血管生成有關，姜黃素還可以通過阻斷腫瘤細胞中的信號傳導，來影響腫瘤細胞間的黏附和基因的表達。丁嬌、李帆等人[46-47]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可使微血管密度降低，促進血管生成及腫瘤細胞凋亡增加。彭妲、梁若笳等人[48-49]研究表明姜黃素可能通過抑制信號通路或抑制人卵巢癌中基因的表達來降低蛋白的表達，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥，從而抑制人卵巢癌 細胞的生長，具有抗腫瘤作用。

3.4 抗泌尿生殖系統(tǒng)癌癥研究

Sahus R P，Tian B，Chadalapaka G 等人[50-52]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可以誘導蛋白酶體相關性下調(diào)，減少血管內(nèi)皮生長因子及其受體的表達，從而抑制膀胱癌細胞生長。王晶宇、李倩、仇煒等人[53-55]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可顯著抑制膀胱癌細胞的增殖并通過激活細胞自噬促進腫瘤細胞凋亡，也可以通過抑制癌細胞信號通路的激活，同時刺激多種促凋亡分子的表達，進而誘導癌細胞發(fā)生凋亡。李剛、高晉生等人[56-57]發(fā)現(xiàn)姜黃素通過抑制抗凋亡蛋白表達、上調(diào)促凋亡蛋白的表達，來促進腎癌細胞的凋亡。江燕妮、張濤等人[58-59]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素抑制腎癌細胞生長的機制可能依賴于蛋白信號通路或與基因轉(zhuǎn)錄途徑有關。Sundram V，Cimino S 等人[60-61]研究表明姜黃素可通過蛋白激酶的激活來降低前列腺癌細胞增殖、聚集和細胞活力，增強細胞- 細胞聚集，以此來抑制癌細胞的核轉(zhuǎn)錄，體內(nèi)試驗結(jié)果也表明腫瘤生長的抑制作用與核轉(zhuǎn)錄活性的抑制及其膜定位的增強效果有關。齊瑞芳、Mukhopadhyay A 等人[62-63]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可減弱前列腺癌細胞的遷移浸潤能力，這與下調(diào)抗凋亡基因有關，從而誘導腎癌細胞的凋亡。

姜黃素抗癌機制分為2 個層次，一是細胞水平，用姜黃素處理腫瘤細胞可以通過促進細胞凋亡、抑制細胞增殖、抗血管形成、抑制侵襲及轉(zhuǎn)移等作用來發(fā)揮抗癌的作用；二是整體水平，姜黃素對腫瘤的影響主要體現(xiàn)為對表觀遺傳和免疫編輯的調(diào)控方面。

3.5 其他疾病

除抗氧化、抗炎、抗癌的生物學功能外，姜黃素對心血管疾病的預防也有較好的功效。研究表明，在心血管疾病方面，姜黃素在抑制心力衰竭、糖尿病心血管并發(fā)癥、動脈粥樣硬化、心肌肥厚、動脈瘤和心肌梗死等方面均具有保護作用[64-66]。姜黃素對于臟器纖維化病變也有較好的作用[67-69]，對于不同器官的病變則表現(xiàn)為通過不同的途徑發(fā)揮抗纖維化功能，目前主要表現(xiàn)在抗肝纖維化、抗心纖維化、抗腎纖維化及抗肺纖維化方面，而此功能在臨床治療中也被廣泛應用。

4 結(jié)語

植物源性的天然藥物姜黃素具有的保健功能和藥理作用逐漸被挖掘出來，雖然在細胞水平、動物試驗及臨床中的研究開展的比較全面，但是姜黃素對各種疾病預防及治療的作用機制的研究仍然不透徹，而且姜黃素的生物利用度較低，應用也受到一定的限制。研究發(fā)現(xiàn)對姜黃素進行結(jié)構(gòu)修飾，合成的很多衍生物具有更好的生物利用度和更好的藥代動力學及藥效學特征，但目前結(jié)構(gòu)修飾后的姜黃素衍生物在實際應用中缺乏相關毒理學數(shù)據(jù)，有待繼續(xù)研究。但是隨著細胞培養(yǎng)體系的多維化、模擬培養(yǎng)平臺、類器官模型及人源腫瘤異種移植模型等新型研究手段的成熟與應用，一定能推動姜黃素對各類疾病抑制機制的研究。