胃食管反流病的治療進(jìn)展

徐建峰 周軍慶 魏德勝 王彬 傅林海 李鑄鵬 喻光懋

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是一種由胃酸、胃蛋白酶、膽汁和胰酶等胃內(nèi)容物異常反流引起的慢性疾病[1]。根據(jù)所采用的標(biāo)準(zhǔn)和所監(jiān)測(cè)的地理區(qū)域，其患病率為2.5%～25%[2]。近些年，我國(guó)的GERD發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，一項(xiàng)大型流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)存在GERD癥狀的患者約占3.1%[3]。導(dǎo)致GERD的主要原因是食管反流造成的侵蝕與防御之間的失衡。典型的GERD癥狀是燒心和/或反流，而非典型癥狀包括咽喉和肺部癥狀，如咳嗽、聲音嘶啞、非心臟性胸痛和牙齒腐蝕[4]。根據(jù)上消化道內(nèi)鏡檢查結(jié)果和24 h食管內(nèi)阻抗-pH值監(jiān)測(cè)結(jié)果，目前確定了GERD不同的表型。糜爛性食管炎或Barrett食管的診斷并不困難，但功能性部分的診斷仍面臨挑戰(zhàn)，尤其是在反流性過(guò)敏和功能性燒心方面。

目前GERD的治療方法主要包括心理干預(yù)、藥物治療、內(nèi)鏡下治療和外科手術(shù)等。從現(xiàn)階段循證醫(yī)學(xué)來(lái)看，質(zhì)子泵抑制劑 (proton pump inhibitors, PPI) 和腹腔鏡Nissen胃底折疊優(yōu)于其他治療技術(shù)?？紤]到手術(shù)具有風(fēng)險(xiǎn)，PPI依舊是GERD的主要治療手段[5]。對(duì)PPI治療有效但需要長(zhǎng)期服藥的患者，抗反流手術(shù)可作為一種治療選擇。在考慮手術(shù)前，必須先進(jìn)行食管測(cè)壓和24 h食管pH值監(jiān)測(cè)研究。本文就GERD的治療進(jìn)展作一綜述。

一、 心理干預(yù)治療

GERD與患者心理情緒狀態(tài)之間存在著復(fù)雜的相互作用。通過(guò)使用標(biāo)準(zhǔn)化、可靠、有效的生活質(zhì)量評(píng)估工具，已經(jīng)證明了GERD患者心理健康方面明顯受損[6]。他們更容易表現(xiàn)出焦慮、抑郁、悲觀，并且更可能有精神病診斷[7-9]。同時(shí)，心理應(yīng)激源已經(jīng)被證實(shí)會(huì)影響食道和胃的生理功能，盡管目前還沒(méi)有證據(jù)證實(shí)這些應(yīng)激增強(qiáng)了病理性酸反流[10]。另一方面，有潛在的獨(dú)立精神情感障礙(最常見(jiàn)的抑郁癥或焦慮癥)或慢性疼痛綜合征(例如纖維肌痛、慢性疲勞綜合征)的患者可能對(duì)GERD的治療反應(yīng)不佳，盡管有客觀證據(jù)證明這些患者存在酸反流[11-12]。因此，對(duì)于有心理障礙的患者，針對(duì)性的使用心理干預(yù)治療成為治療GERD的一種可能。

二、 藥物治療

1. 中和/抑酸藥物

酸中和劑一般用于較輕癥狀的患者，由于缺乏設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇笮桶参縿?duì)照試驗(yàn)證明其對(duì)GERD的療效，其在治療GERD方面的療效十分有限[13]。抑酸藥是目前治療GERD最常用的藥物[5,14]，通過(guò)抑制胃酸分泌、降低胃蛋白酶的活性緩解癥狀，包括H2受體抑制劑、PPI和新型的鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻斷劑(potassium competitive acid blocker,P-CAB)。

(1) H2受體拮抗劑：安全性好，不良反應(yīng)少，但也存在作用時(shí)間短、不完全酸抑制和快速耐藥的缺點(diǎn)[15]。相比PPIs，H2受體拮抗劑對(duì)基礎(chǔ)酸的抑制作用更強(qiáng)，但對(duì)其他原因?qū)е碌奈杆岱置谝种谱饔脛t較弱。盡管如此，其在世界范圍內(nèi)仍被廣泛應(yīng)用，特別是在夜間反流方面[16]。

(2) PPI：是目前治療GERD最有效的藥物，但仍有部分患者在接受PPI治療后存在燒心和反流[5,17]。諸多國(guó)內(nèi)外指南將8周常規(guī)劑量的PPI作為初始治療方案，依從性差和劑量不足是療效不佳的主要原因[18]。在減輕燒心方面，食管炎患者比非糜爛性反流患者有更高的成功率。另外，有研究評(píng)估了不同PPI的效果，發(fā)現(xiàn)其在癥狀緩解和食管炎愈合方面存在細(xì)微差異[19]。薈萃分析結(jié)果顯示，按需治療對(duì)許多非糜爛性反流病或輕度糜爛性食管炎是有效的，而嚴(yán)重的糜爛性食管炎或復(fù)雜的食管炎(Barrett食管或狹窄)患者需進(jìn)行長(zhǎng)期PPI治療[20-21]。相比傳統(tǒng)PPI，新型PPI能延長(zhǎng)抑制胃酸分泌時(shí)間，療效優(yōu)于傳統(tǒng)PPI[22]。

(3) P-CAB：作為全新機(jī)制的新一代抑酸劑，P-CAB主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性阻斷H-K-ATP酶中鉀離子的活性，從而發(fā)揮抑酸效果。相比PPI，P-CAB具有起效快、抑酸持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、抑酸個(gè)體間差異小、飲食對(duì)其作用影響最小的特點(diǎn)[23]。在一些隨機(jī)、雙盲、多中心的2～3期研究中，P-CAB 類(lèi)藥物沃諾拉贊(vonoprazan) 均表現(xiàn)出不弱于PPI類(lèi)藥物蘭索拉唑(lansoprazole)的效果[24-26]。就實(shí)現(xiàn)黏膜破裂的愈合和維持膜上皮細(xì)胞的功能而言，沃諾拉贊優(yōu)于傳統(tǒng)的PPI，盡管沃諾拉贊會(huì)導(dǎo)致更明顯的高胃泌素血癥[23]。因此，P-CAB或?qū)⒊蔀楫?dāng)前PPI治療效果不理想的GERD患者非常好的藥物選擇。

2. 黏膜/屏障保護(hù)藥物

海藻酸鹽可通過(guò)在胃表面形成泡沫層，從而阻止胃食管的酸反流，對(duì)食管黏膜起保護(hù)作用。研究[27]顯示，海藻酸鈉制劑比PPI和H2受體拮抗劑起效更快。對(duì)于中度發(fā)作性燒心患者無(wú)燒心期，海藻酸鈉溶液的療效不亞于PPI類(lèi)藥物奧美拉唑(omeprazole)[28]。另外，聯(lián)合使用海藻酸鈉和抗酸劑在改善燒心、反胃、嘔吐、打嗝癥狀和餐后食管酸暴露方面比單獨(dú)使用抗酸劑更有效[29]。在小樣本研究[30]中，海藻酸鈉與PPI的聯(lián)合使用被證實(shí)可減少食管裂孔疝≥3 cm 患者的酸反流。

硫糖鋁在酸性壞境下，可離解為帶負(fù)電荷的八硫酸庶糖，聚合成膠體，從而保護(hù)胃黏膜。一項(xiàng)小樣本研究[31]證明，硫糖鋁可通過(guò)恢復(fù)遠(yuǎn)端食管的運(yùn)動(dòng)功能，減少胃食管反流，消除食管黏膜損傷。來(lái)自歐洲的經(jīng)驗(yàn)表明，硫糖鋁不僅在治療消化性潰瘍病中有一定的作用，而且對(duì)反流性食管炎也有一定的療效，在癥狀改善和治愈率方面與H2受體拮抗劑相當(dāng)。硫糖鋁治療GERD的研究十分有限，目前其應(yīng)用僅限于妊娠期GERD[32]、藥物性食管炎[33]和堿性反流性胃炎[34]。

3. 促動(dòng)力藥

多巴胺受體拮抗劑可通過(guò)加強(qiáng)食管下部括約肌張力，防止胃-食管反流，增強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)，促進(jìn)排空從而降低胃食管反流，包括外周性多巴胺受體多潘立酮和作用于延腦催吐化學(xué)感應(yīng)區(qū)多巴胺受體的甲氧氯普胺。這些藥物在使用期間必須權(quán)衡其不良事件(心臟不良反應(yīng)，特別是致命性心律失常)與臨床益處。由于臨床受益不明顯和QT間期延長(zhǎng)，臨床上不推薦常規(guī)應(yīng)用多潘立酮[35]。另外，有研究[36]顯示，相比多潘立酮，甲氧氯普胺(胃復(fù)安)的風(fēng)險(xiǎn)可能更大。

HT4受體激動(dòng)劑是臨床使用最多、應(yīng)用最廣泛的促動(dòng)力藥，通過(guò)促進(jìn)乙酰膽堿釋放，刺激胃腸道發(fā)揮促動(dòng)力作用，主要包括傳統(tǒng)的莫沙必利(mosapride))、西沙比利(cisapride)和新型的伊托必利(itopride)、替加色羅(tegaserod)等[37-38]。莫沙必利是第一種無(wú)多巴胺受體拮抗作用的高選擇5-HT4受體激動(dòng)劑，因此安全性更好。一項(xiàng)小樣本研究[39]表明，莫沙必利可有效改善GERD患者的反流癥狀，在胃酸反流次數(shù)、時(shí)間等方面均優(yōu)于安慰劑。作為新型藥物，伊托必利的作用機(jī)制與現(xiàn)有藥物不完全相同，而替加色羅是具有高選擇性和特異性的新一代5-HT4受體部分激動(dòng)劑，研究顯示兩者與PPI聯(lián)用均可增加療效[40-41]。

胃動(dòng)素通過(guò)作用于平滑肌細(xì)胞的胃動(dòng)素受體，從而促進(jìn)胃腸道排空。該類(lèi)藥物主要包括紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素和阿奇霉素等。有研究[42]證明其可有效促進(jìn)胃排空，減少酸反流次數(shù)；但卻受到給藥方式單一、容易產(chǎn)生耐受、胃腸道不良反應(yīng)等限制。

4. 抗反流藥物

一過(guò)性食管下括約肌松弛(transit lower esophageal sphincter relaxation, TLESR)參與胃食管反流的發(fā)病機(jī)制，是GERD發(fā)生的基礎(chǔ)。目前針對(duì)TLESR的靶向藥物主要包括GABAβ受體激動(dòng)劑和mGluR5拮抗劑。這類(lèi)藥可通過(guò)減少TLESR的發(fā)生率，從而減輕反流癥狀[43-44]。因?yàn)镻PI無(wú)法減少非酸反流，該類(lèi)藥物在治療難治性GRED方面具有廣闊前景，但由于目前尚處于試驗(yàn)階段且部分藥物有中樞性不良反應(yīng)，因此尚未推廣應(yīng)用。

5. 精神類(lèi)調(diào)節(jié)藥物

三環(huán)抗抑郁藥和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可用于某些GERD表型，如反流性過(guò)敏和功能性燒心。一項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究[45]結(jié)果顯示，氟西汀對(duì)于反流性過(guò)敏和功能性燒心患者，能有效延長(zhǎng)無(wú)燒心天數(shù)，且效果顯著優(yōu)于奧美拉唑。另外，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究[46]證實(shí)，西酞普蘭對(duì)反流性過(guò)敏有顯著療效。但也有研究[47]發(fā)現(xiàn)丙咪嗪在緩解食管過(guò)敏癥或功能性燒心患者的反流癥狀方面并不優(yōu)于安慰劑。這是一個(gè)新的、缺乏深入研究的領(lǐng)域。

6. 中藥

目前尚無(wú)明確的證據(jù)表明服用中草藥能使GERD患者獲益，但其可作為PPI的輔助治療手段。有研究[48]表明，對(duì)PPI抵抗的GERD患者，苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合PPI與雙倍劑量PPI療效相當(dāng)。提示苓桂術(shù)甘湯可增加PPI的效果。

三、 內(nèi)鏡下治療

1. 經(jīng)口無(wú)切口折疊術(shù)(transoral incisionless fundoplication, TIF)

TIF通過(guò)內(nèi)鏡下對(duì)胃食管連接處進(jìn)行折疊，以增強(qiáng)抗反流屏障功能。根據(jù)系統(tǒng)設(shè)備或者方法的不同，主要包括EndoCinch縫合術(shù)、Plicator全層折疊術(shù)、Esophy X胃底折疊術(shù)、MUSE 胃底折疊術(shù)和經(jīng)口內(nèi)鏡下賁門(mén)縮窄術(shù)(peroral endoscopic cardial constriction, PECC)。該技術(shù)存在操作難度大、并發(fā)癥多、效果不明確等問(wèn)題。目前，TIF被認(rèn)為是有前景的治療方法，研究證明其能有效改善患者癥狀[49]，但目前仍缺乏大樣本的研究證實(shí)其遠(yuǎn)期療效。

2. 射頻消融療法(Stretta術(shù))

內(nèi)鏡下射頻消融術(shù)通過(guò)特殊的經(jīng)口球囊導(dǎo)管設(shè)備將射頻能量作用于食管下段黏膜層及黏膜下層到達(dá)固有肌層，從而降低組織順應(yīng)性，抑制TLESR的次數(shù)，減少胃食管酸反流的發(fā)生率。一些研究[50-51]表明，射頻消融療法能改善GERD患者的癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，是一種有效的治療方法，但有待進(jìn)一步證明。

3. 抗反流黏膜切除術(shù)(anti-reflux mucosectomy, ARMS)

ARMS通過(guò)對(duì)胃食管連接處進(jìn)行小范圍內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)和內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)，形成胃食管連接狹窄從而減少反流。小樣本研究[52]證實(shí)其能明顯改善GERD患者的反流癥狀、燒心評(píng)分和食管pH值。該技術(shù)具有可實(shí)施性強(qiáng)、無(wú)人工材料或填充劑留置的優(yōu)點(diǎn)，但目前仍缺乏大樣本研究證實(shí)其安全性和有效性。

4. 內(nèi)鏡下注射或植入技術(shù)

該技術(shù)主要通過(guò)將惰性物質(zhì)注射或植入到胃食管連接處，從而形成抗反流屏障減少反酸。根據(jù)注射材料的不同，可分為Enteryx、Gatekeeper、PMMA、Durasphere。該技術(shù)操作簡(jiǎn)單，但其安全性較差，且缺乏大規(guī)模的隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)證明其有效性，用于臨床尚需要進(jìn)一步研究證明。

四、 外科手術(shù)

1. 胃底折疊術(shù)

該技術(shù)通過(guò)經(jīng)腹腔徹底改造胃食管連接處的解剖結(jié)構(gòu)，將胃底折疊形成新的抗反流屏障從而減輕反流，是抗反流手術(shù)的經(jīng)典方法。目前常用的方法包括Nissen手術(shù)(360°全胃底折疊術(shù))、Toupet術(shù)(270°胃底部分折疊術(shù))和Dor術(shù)(180°胃底折疊術(shù))，其中腹腔鏡Nissen胃底折疊術(shù)目前應(yīng)用最為廣泛[53-55]。抗反流術(shù)對(duì)大部分難治性GERD有明顯療效。一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧分析表明，Nissen胃底折疊術(shù)相比TIF或PPI，在增加食管下括約肌(low esophageal sphincter，LES)壓力和減少酸暴露方面表現(xiàn)更佳[56]，但也存在創(chuàng)傷大、術(shù)后并發(fā)癥多(部分患者可出現(xiàn)氣脹綜合征、吞咽困難、腹瀉、迷走神經(jīng)損傷、胃動(dòng)力障礙和復(fù)發(fā)性燒心)等缺點(diǎn)。相比Nissen手術(shù)，Toupet、Dor胃底折疊術(shù)同樣有效，且能更好地保留患者的打嗝能力和降低術(shù)后吞咽困難的發(fā)生率[57-58]。

2. 磁控括約肌增強(qiáng)(magnetic sphincter augmentation,MSA)技術(shù)

該技術(shù)通過(guò)腹腔鏡下植入MSA裝置于胃食管交界處，增強(qiáng)LES張力，從而減少胃食管反流。MSA技術(shù)能有效改善GERD患者的燒心、反流和減少PPI使用[59]。在一項(xiàng)回顧性研究[60]中，前1 000例接受MSA技術(shù)的患者中，約0.1%出現(xiàn)圍手術(shù)期并發(fā)癥，1.3% 再次入院治療，3.4% 因發(fā)生裝置移位再次手術(shù)，5.6% 患者因吞咽困難行內(nèi)鏡下擴(kuò)張治療。相比Nissen胃底折疊術(shù)，MSA技術(shù)在術(shù)后腹脹、吞咽困難和停用PPI方面無(wú)顯著差異，且保留了LES生理功能，操作更加簡(jiǎn)單，具有較好的應(yīng)用前景；但MSA不適用于巨大食管裂孔疝、食管動(dòng)力障礙和嚴(yán)重糜爛性食管疾病患者[61]。

3. LES電刺激術(shù)

該技術(shù)通過(guò)外部無(wú)線編輯器，調(diào)節(jié)植入于LES處的脈沖發(fā)生器產(chǎn)生電流，刺激LES致其壓力增加，從而預(yù)防反流。多項(xiàng)研究[62-63]表明，LES電刺激可在不影響LES松弛能力的情況下，有效減少酸暴露和PPI使用，改善GERD患者的生活。一項(xiàng)為期3年的隨訪研究[64]發(fā)現(xiàn)，接受LES電刺激術(shù)的患者在隨訪期間并未發(fā)現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)，且無(wú)任何不良事件報(bào)道。目前來(lái)看，LES電刺激術(shù)是一種治療GERD患者安全有效的方法。

4. Roux-en-Y 胃旁路術(shù)(Roux-en-Y gastric bypass, RYGB)

該技術(shù)主要用于GERD合并肥胖的患者，通過(guò)改變腸道結(jié)構(gòu)關(guān)閉大部分胃功能，減緩胃排空，降低吸收，從而大量、長(zhǎng)期地減輕體質(zhì)量，被認(rèn)為是治療GERD的有效方法。有研究[65]表明，RYGB能顯著減輕GERD癥狀，改善反流，在長(zhǎng)達(dá)3年的時(shí)間內(nèi)減少酸暴露。但最近的一項(xiàng)具備長(zhǎng)期、完整隨訪的大規(guī)模和基于人群的隊(duì)列研究[66]提示，RYGB的治療效果以往可能被夸大了，仍有50%左右的患者需要在術(shù)后通過(guò)長(zhǎng)期服用抗反流藥物來(lái)控制癥狀。

隨著生活改善和飲食習(xí)慣的改變，GERD對(duì)人類(lèi)健康的威脅越來(lái)越明顯。目前GERD在診斷、治療方面依舊面臨挑戰(zhàn)，不斷出現(xiàn)的新技術(shù)給治療帶來(lái)了希望，未來(lái)需要更多的研究來(lái)證實(shí)這些新技術(shù)的安全性和有效性。