胸腺上皮腫瘤WHO分型與系統(tǒng)性免疫炎癥指數(shù)的相關(guān)性

劉勇 趙亮 徐家行 付珺 趙軻 陳寶鈞

胸腺腫瘤臨床相對少見，在中國的發(fā)病率約為3.93/100萬人，大致是肺癌發(fā)病率的1/100[1]。胸腺上皮性腫瘤是最常見的胸腺腫瘤，占前縱隔腫瘤的47%[2]，分為胸腺瘤和胸腺癌[3]。WHO (20l5版)胸腺腫瘤組織學(xué)分類在原有的基礎(chǔ)上對其分類進(jìn)行調(diào)整，主要包括將原先腫瘤學(xué)國際疾病分類 (ICD-O)編碼為1的常見類型胸腺瘤全部改為編碼3。認(rèn)為目前除了極少數(shù)的胸腺瘤(如微小胸腺瘤、脂肪纖維腺瘤，生物學(xué)行為編碼為0，代表良性)，其余類型的胸腺上皮性腫瘤的生物學(xué)行為均為惡性，編碼均為3[4]。既往臨床上通常認(rèn)為的 A型、AB型和B1型胸腺瘤為良性的說法已經(jīng)被淘汰，各類型胸腺瘤、胸腺癌均需要按胸腺惡性腫瘤進(jìn)行臨床診斷、治療和長期隨訪。

迄今為止，包括WHO分型、Masaoka分期、TNM 分期系統(tǒng)的多個胸腺上皮性腫瘤評價系統(tǒng)是評估此類患者預(yù)后的主要手段，但并未得到統(tǒng)一。有研究和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與B2和B3型胸腺瘤亞型相比，A型、AB型和B1型患者的預(yù)后更好[5]，而部分?jǐn)?shù)據(jù)并不支持該觀點[6]。這些爭議主要是由于這些組織學(xué)復(fù)雜腫瘤的相對罕見，且由于來自世界不同地區(qū)的相對較小的已發(fā)表病例系列之間的差異所致。Weis等[7]通過對國際胸腺惡性腫瘤興趣組織(International Thymic Malignancy Interest Group, ITMIG)數(shù)據(jù)庫內(nèi)4 221例胸腺瘤的研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整年齡、分期和切除狀態(tài)后，WHO組織學(xué)分型與生存率無顯著相關(guān)性(P=0.4)，但與復(fù)發(fā)率顯著相關(guān)(P<0.05)。因此，我們?nèi)孕韪嗫煽康念A(yù)后指標(biāo)來協(xié)助判斷胸腺上皮性腫瘤患者的預(yù)后情況以及制訂臨床治療策略。

已有大量的文獻(xiàn)證實系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移有著密切聯(lián)系，系統(tǒng)性免疫性炎癥指數(shù)(systemic immune-inflammation index，SII)是基于中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板數(shù)量的系統(tǒng)性炎癥生物標(biāo)志物，與機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)密切相關(guān)[4]。惡性腫瘤患者多出現(xiàn)SII水平升高，而異常升高的 SII 已經(jīng)證實是多種腫瘤患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素[8-9]。

本研究擬探討術(shù)前外周血SII與WHO胸腺上皮性腫瘤分型間的相關(guān)性，以期為胸腺上皮性腫瘤的治療和預(yù)后分析提供臨床幫助。

資料與方法

一、 資料和分組

1. 病例來源：收集2017年 1月至2019年12月于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院胸外科經(jīng)手術(shù)治療的胸腺上皮性腫瘤患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①在我院初診并完成胸腺腫瘤切除術(shù)；②術(shù)后有明確的病理學(xué)診斷；③病歷資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他感染性、免疫缺陷或血液系統(tǒng)疾病等可能影響炎癥指標(biāo)的患者；②術(shù)后復(fù)發(fā)的患者；③合并其他惡性腫瘤患者。

2. 分組：胸腺上皮性腫瘤按WHO(2015版)組織學(xué)分型，依據(jù)惡性程度分為低危組(包含A型、AB型、B1型)、高危組(包含B2型、B3型)和胸腺癌組。對照組為同期接受手術(shù)治療的胸腺良性腫物患者。

二、 研究方法

本研究經(jīng)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)并備案。收集所有患者術(shù)前4 d內(nèi)外周靜脈血常規(guī)檢驗結(jié)果，包括血小板計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)和淋巴細(xì)胞計數(shù)。SII依據(jù)血小板計數(shù)×中性粒細(xì)胞計數(shù)/淋巴細(xì)胞計數(shù)進(jìn)行計算。胸腺上皮性腫瘤的診斷與分型及分期均由本院病理科高級別醫(yī)師完成。

三、 統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、 一般資料

共納入46例胸腺上皮性腫瘤患者，其中低危組20例，高危組19例，胸腺癌組7例；男性19例，女性27例；年齡20～78歲，平均年齡(56.18±12.48)歲；有5例合并重癥肌無力(B2型2例，B3型3例)。對照組34例，其中胸腺囊腫28例，胸腺良性增生5例(均合并重癥肌無力)，胸腺脂肪瘤1例；男性12例，女性22例；年齡21～75歲，平均年齡(54.00±13.67)歲。各組一般資料詳見表1。統(tǒng)計學(xué)分析表明：四組患者性別構(gòu)成及年齡的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)，具有可比性。在三組胸腺上皮性腫瘤患者間，腫瘤直徑和Masaoka分期的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

二、 相關(guān)指標(biāo)的比較

各組測得中性粒細(xì)胞、血小板及淋巴細(xì)胞計數(shù)的數(shù)據(jù)資料詳見表2。統(tǒng)計學(xué)分析表明：胸腺癌組，SII顯著高于其他三組(P<0.05)，血小板計數(shù)顯著高于低危組和對照組(P<0.05)，中性粒細(xì)胞計數(shù)顯著高于對照組(P<0.05)。四組間淋巴細(xì)胞計數(shù)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

三、 相關(guān)性分析

Spearman秩相關(guān)檢驗結(jié)果表明：SII與胸腺上皮性腫瘤的惡性程度呈顯著正相關(guān)(r=0.244，P=0.032)。

討 論

本研究基于WHO組織學(xué)分型，將胸腺上皮性腫瘤分為低危組、高危組和胸腺癌組，并以良性胸腺腫物為對照組。比較各組間術(shù)前外周血的血小板、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計數(shù)以及計算所得的SII的差異，分析SII與胸腺上皮性腫瘤惡性程度的相關(guān)性。研究結(jié)果顯示：胸腺癌組SII顯著高于其他三組，血小板計數(shù)顯著高于低危組和對照組，中性粒細(xì)胞計數(shù)顯著高于對照組；提示SII與胸腺上皮性腫瘤的惡性程度顯著相關(guān)。

表1 一般臨床資料分析

表2 四組間相關(guān)指標(biāo)的比較

注：血小板計數(shù)的數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，采用單因素方差分析；其余數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，采用Kruskal-WillisH檢驗。與胸腺癌組比較，a∶P=0.026，b∶P=0.019，c∶P=0.052；d∶P=0.025；e∶P=0.009，f∶P=0.007，g∶P=0.047

胸腺上皮性腫瘤臨床罕見，以至于目前沒有大型前瞻性隨機(jī)臨床試驗提供關(guān)于這些患者治療的循證依據(jù)[10]。WHO組織學(xué)分型臨床已經(jīng)應(yīng)用多年，雖歷經(jīng)數(shù)次修改，其分型結(jié)果仍然是判斷預(yù)后和決定進(jìn)一步治療與否的重要依據(jù)。有研究[7]顯示，在胸腺瘤患者中，年齡、Masaoka分期和是否完整切除與生存和復(fù)發(fā)相關(guān)，而WHO病理分型對復(fù)發(fā)有顯著影響。因此WHO分型對預(yù)后具有重要意義。除WHO分型外，Masaoka分期、TNM分期系統(tǒng)均已應(yīng)用于胸腺上皮性腫瘤的臨床研究，但并未得到統(tǒng)一結(jié)論，對此類疾病的預(yù)后也就沒有確切結(jié)論。

炎癥反應(yīng)在腫瘤進(jìn)展中具有重要作用，參與腫瘤的啟動、惡變、組織浸潤和轉(zhuǎn)移等[10]。炎癥細(xì)胞可直接或通過釋放炎性介質(zhì)等間接方式誘使正常組織細(xì)胞發(fā)生癌變，促進(jìn)腫瘤增殖、遷移和血管生成以及抑制抗腫瘤免疫。血小板可釋放血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)和血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)等，促進(jìn)腫瘤血管生成、細(xì)胞外基質(zhì)降解，從而促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[11]。中性粒細(xì)胞可抑制自然殺傷細(xì)胞的活性，并且通過釋放VEGF和基質(zhì)金屬蛋白酶促進(jìn)腫瘤血管生成[12]。淋巴細(xì)胞可通過刺激自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞，它的減少會導(dǎo)致機(jī)體的免疫監(jiān)視和抗腫瘤能力下降，為腫瘤生長提供良好的環(huán)境[13]。

血小板和中性粒細(xì)胞的升高往往預(yù)示腫瘤的惡性程度更高，血小板、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞三者之間的聯(lián)系可以通過SII、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet-lymphocyte ratio,PLR)等免疫炎癥指標(biāo)反應(yīng)出來。NLR和PLR升高已被證明是幾種惡性腫瘤的不良預(yù)后因素[14-17]。SII 是近年來才被提出的基于中性粒細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞計數(shù)的一個新的炎癥指數(shù)，已被證明是小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌和食管鱗癌、食管胃交界性腫瘤等的負(fù)向預(yù)后指標(biāo)[18-19]。

本研究結(jié)果表明，單純炎癥細(xì)胞計數(shù)比較中，胸腺癌組血小板計數(shù)顯著高于對照組和低危組；胸腺癌組中性粒細(xì)胞計數(shù)顯著高于對照組，與胸腺瘤兩組之間無顯著差異。比較SII發(fā)現(xiàn)，胸腺癌組顯著高于其他三組。相關(guān)性分析結(jié)果顯示SII與惡性程度分組顯著相關(guān)。說明胸腺上皮性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中，同樣有炎癥細(xì)胞參與其中并發(fā)揮重要作用。SII數(shù)值越高，預(yù)示著胸腺上皮腫瘤的惡性程度越高，需要臨床更積極的對待。

本研究不足之處在于：作為單中心的回顧性研究，本研究樣本量相對偏小。研究中發(fā)現(xiàn)合并重癥肌無力病例數(shù)不足以進(jìn)行統(tǒng)計分型。且根據(jù)Masaoka分期，屬于Ⅲ～Ⅳ期者病例數(shù)少，亦不足以進(jìn)行Masaoka分期與炎癥指數(shù)的相關(guān)性分析。未來還需要更好地設(shè)計和更大規(guī)模或者多中心的前瞻性研究來證實炎癥細(xì)胞及相關(guān)免疫炎癥指數(shù)，包括SII、NLR、PLR 作為胸腺上皮性腫瘤標(biāo)志物的應(yīng)用價值，以便廣泛用于臨床實踐中。