植物類中藥成分的腎臟毒性及其機(jī)制研究進(jìn)展

李思聰，畢 磊，劉 欣*

1北京大學(xué)藥學(xué)院，北京100191；2北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京100029

腎臟的正常功能活動(dòng)，與全身其他器官和系統(tǒng)的正常運(yùn)行密切聯(lián)系在一起。因此，中毒性腎臟損害不僅來(lái)源于植物類中藥成分對(duì)腎臟的直接毒作用，還有許多全身病變也能導(dǎo)致不同程度的腎臟損害。休克可以造成腎臟血液供應(yīng)的嚴(yán)重失常[1]。中毒性胃腸道反應(yīng)，如劇烈嘔吐、腹瀉等可以造成嚴(yán)重脫水、電解質(zhì)平衡障礙。中毒性溶血，可以導(dǎo)致大量的血紅蛋白、肌紅蛋白釋放，進(jìn)而損傷腎小管[2]。中毒性血管病變?nèi)缧?dòng)脈炎、血栓形成等可以導(dǎo)致腎臟缺血，肌酐清除率下降等等[3]?？梢?jiàn)植物類中藥成分對(duì)腎臟的損害是多個(gè)方面的。本文將對(duì)不同植物類中藥成分的不同腎臟毒性表現(xiàn)、病理生理學(xué)變化和損傷機(jī)制進(jìn)行詳細(xì)論述。研究植物類中藥腎毒性是為預(yù)防藥害事件提供依據(jù)，為了更好地規(guī)避用藥風(fēng)險(xiǎn)。只要能準(zhǔn)確辨證論治、規(guī)范用法用量、選擇合適炮制品種，植物類中藥臨床應(yīng)用的安全性就可以得到有效保證。

1 有機(jī)酸

1.1 馬兜鈴酸

馬兜鈴酸是尋骨風(fēng)、馬兜鈴、廣防己、青木香、天仙藤、細(xì)辛、關(guān)木通等中藥的毒性成分。中毒的臨床表現(xiàn)有：水腫、貧血、蛋白尿、血尿、低鈣血癥、碳酸鹽尿、高血壓、全身乏力等。病理檢查可見(jiàn)腎近曲小管上皮變性、萎縮、壞死、腎間質(zhì)纖維化[4]。發(fā)病機(jī)制如下：

1.1.1 腎小管上皮細(xì)胞壞死、凋亡

馬兜鈴酸可以導(dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)控蛋白p53的基因突變和基因過(guò)度表達(dá)，從而參與腎小管—間質(zhì)病變。馬兜鈴酸可以引起豬腎小管上皮細(xì)胞系LLC-PK1細(xì)胞發(fā)生凋亡，且凋亡細(xì)胞的比例隨馬兜鈴酸的濃度增高而增高，這可能與馬兜鈴酸引起細(xì)胞內(nèi)鈣濃度升高有關(guān)，而鈣拮抗劑可以抑制馬兜鈴酸所致的細(xì)胞凋亡[5]。此外，馬兜鈴酸還可誘導(dǎo)人腎小管上皮細(xì)胞中α-SMA和波形蛋白表達(dá)增強(qiáng)，從而發(fā)生轉(zhuǎn)分化，轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞，參與腎間質(zhì)纖維化[6]。

1.1.2 腎間質(zhì)小血管壁缺血

馬兜鈴在損傷腎小管壁的同時(shí)，還可以引起小葉間動(dòng)脈、入球小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、內(nèi)膜增厚、管腔狹窄。腎間質(zhì)血管損傷后的狹窄可以引起腎間質(zhì)的慢性缺氧、缺血，是馬兜鈴酸腎病患者發(fā)生腎小管萎縮及嚴(yán)重腎間質(zhì)纖維化的重要原因[7]。

1.1.3 馬兜鈴酸的DNA加合物

馬兜鈴酸的DNA加合物不僅可以導(dǎo)致癌變，而且可以促發(fā)腎間質(zhì)的纖維化。將腎小管上皮細(xì)胞與馬兜鈴酸共同培養(yǎng)，最快14小時(shí)即可形成馬兜鈴酸DNA的加合物，同時(shí)出現(xiàn)細(xì)胞對(duì)白蛋白吸收能力下降。去除刺激7天后，細(xì)胞吸收白蛋白的能力仍然無(wú)法恢復(fù)[8]。

1.1.4 免疫介導(dǎo)的損傷

T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞是在腎間質(zhì)損傷中起主要作用的炎性細(xì)胞。在馬兜鈴酸腎病患者的腎間質(zhì)纖維化區(qū)域及其附近炎性細(xì)胞侵潤(rùn)現(xiàn)象最為顯著[9]。白細(xì)胞游出血管后，在趨化因子的引導(dǎo)下，聚集并浸潤(rùn)損傷部位，釋放溶酶體酶、氧源性代謝產(chǎn)物和花生四稀酸代謝產(chǎn)物(前列腺素和白三烯)等。這些產(chǎn)物本身有強(qiáng)烈的介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和組織損傷作用及加重原始炎癥刺激因子的損傷效能，對(duì)腎臟組織造成破壞。

2 苷類

苷是糖或糖的衍生物與另一非糖物質(zhì)通過(guò)糖的端基碳原子連接而成的一類化合物。苷類又稱為配糖體，苷中的非糖部分，稱為苷元。苷類化合物眾多，廣泛存在于自然界中，在高等植物中尤為普遍。

2.1 商陸皂苷甲

這是商陸的毒性成分。中毒的臨床癥狀有血尿、蛋白尿、乏力、肌酐、尿素氮升高等[10]。以腎小管上皮細(xì)胞變性、蛋白管型為主要病理表現(xiàn)，還可伴有腎皮質(zhì)局灶性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，間質(zhì)纖維化等[11]。20 mg/kg商陸皂苷甲灌胃大鼠20天后，尿液中α-酮戊二酸、檸檬酸、蘋果酸等代謝產(chǎn)物顯著上升，而異亮氨酸、肌酐、甘氨酸等代謝產(chǎn)物則顯著降低。其中α-酮戊二酸等產(chǎn)物的上升提示商陸可能通過(guò)導(dǎo)致三羧酸循環(huán)和氨基酸代謝的紊亂，引起線粒體、細(xì)胞凋亡。甘氨酸的降低可能與氧化應(yīng)激相關(guān)[12]。

2.2 皂莢皂苷

這是皂莢的毒性成分。中毒的臨床表現(xiàn)有：少尿、貧血、血紅蛋白尿、腰痛、頭暈乏力、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、呼吸抑制、四肢麻木等[13]。病理檢查可見(jiàn)：腎內(nèi)微血管廣泛纖維素性血栓形成，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，與基膜分離，管腔閉塞，電鏡下可見(jiàn)血管內(nèi)皮與基膜之間有纖維蛋白細(xì)絲、紅細(xì)胞及血小板碎片[14]。皂莢皂苷能改變紅細(xì)胞表面的通透性，有很強(qiáng)的溶血作用。紅細(xì)胞被破壞以后，血紅蛋白或肌紅蛋白被大量釋放入血流，可通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜隨濾液到達(dá)腎小管，數(shù)量超過(guò)腎小管再吸收的極限時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)血紅蛋白或肌紅蛋白尿。此外，血紅蛋白或者其他紅細(xì)胞的破壞產(chǎn)物，可以堵塞腎小管腔。這種情況下，還常常伴有腎動(dòng)脈痙攣性收縮，腎臟缺血、尿量減少，更促進(jìn)了腎小管壞死[15]。

2.3 白果氰苷

這是皂角刺的毒性成分。中毒的臨床表現(xiàn)有腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、高熱[16]。白果可直接損害腎小管，引起的病理改變有：壞死的小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)刷狀緣脫落，胞漿均質(zhì)化，溶酶體腫脹破裂，細(xì)胞退變、自溶、壞死、脫落，以致管腔內(nèi)充滿脫落的細(xì)胞或細(xì)胞殘?bào)w[17]。白果氰苷可以改變細(xì)胞骨架成分，影響細(xì)胞骨架和細(xì)胞膜之間的相互作用，干擾能量代謝，破壞鈣和磷脂的動(dòng)態(tài)平衡。白果氰苷還會(huì)導(dǎo)致溶酶體過(guò)載后破裂，溶酶體中的酶和毒物釋放到細(xì)胞質(zhì)中，引起細(xì)胞的損傷[18]。

2.4 番瀉苷A

這是大黃和番瀉葉的毒性成分。番瀉苷A本身無(wú)瀉下作用，在腸道內(nèi)經(jīng)過(guò)楔型梭菌、青春雙歧桿菌、丁酸桿菌的作用后，轉(zhuǎn)化為番瀉苷元，其后進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成大黃酸蒽酮[19]。這個(gè)是番瀉苷A 瀉下作用的活性成分。病理檢查可見(jiàn)：腎小球血管充血，腎小管擴(kuò)張，腎小管上皮渾濁腫脹[20]。番瀉苷A可以破壞微管和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架，進(jìn)而破壞腎小管上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性。此外，番瀉苷A還可以引發(fā)劇烈腹瀉，減少有效循環(huán)血量，導(dǎo)致為腎臟供血的血管痙攣，出球動(dòng)脈壓上升，入球動(dòng)脈壓降低，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)壓和腎小球?yàn)V過(guò)率的下降[21]。

2.5 梔子苷

梔子苷既是梔子的有效成分也是毒性成分。中毒的臨床表現(xiàn)有：血尿、蛋白尿、腎性糖尿、氨基酸尿、鈉水潴留和腎小管性酸中毒等[22]。300 mg/kg的梔子苷給大鼠灌胃3天后可見(jiàn)腎臟指數(shù)增大，腎小管上皮細(xì)胞腫脹、變性和空泡化。尿液中的腎臟損傷因子和中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白含量均顯著升高，提示該劑量的梔子苷可以導(dǎo)致腎小管間質(zhì)纖維化，損傷近端小管和腎小球功能[23]。

3 毒性蛋白

毒性蛋白主要存在于藥用植物的種子中，如蒼耳子、巴豆、相思子、蓖麻子等均含有腎毒性蛋白成分，通過(guò)損傷腎小管上皮細(xì)胞、破壞腎小球電荷屏障、引發(fā)血栓、循環(huán)衰竭等途徑發(fā)生腎毒性。

3.1 蒼耳子毒蛋白

中毒的臨床表現(xiàn)有血尿、蛋白尿、少尿、頭暈、乏力、嘔吐、腰痛等[24]。12.5 g/kg蒼耳子毒蛋白灌胃48 h后，大鼠的腎病理檢查可見(jiàn)腎小管上皮渾濁腫脹、腎小管普遍擴(kuò)張，髓質(zhì)腎小管內(nèi)出現(xiàn)紅細(xì)胞，并混有蛋白管型[25]。蒼耳子毒蛋白可以直接損傷腎小管上皮細(xì)胞。壞死和脫落的上皮細(xì)胞阻塞腎小管，導(dǎo)致阻塞部分近端小管腔內(nèi)壓升高，繼而使腎小囊內(nèi)壓力升高，當(dāng)后者壓力與膠體滲透壓之和等于腎小球毛細(xì)血管壓時(shí)，腎小球的濾過(guò)停止[26]，導(dǎo)致腎損傷不斷加劇。

3.2 巴豆毒蛋白

中毒的臨床表現(xiàn)有腹部絞痛、 頻繁瀉下米湯樣大便、脫水、血壓下降、心動(dòng)過(guò)速、少尿、血尿，危重者因急性腎功能衰竭、呼吸循環(huán)衰竭而死[27]。8.5 mg/kg的巴豆毒蛋白連續(xù)給藥12天后，雄性大鼠腎臟重量及器官系數(shù)均顯著降低，血肌酐和尿素氮水平顯著升高，腎臟中IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ等腎臟炎癥因子和β-2微球蛋白水平呈上升趨勢(shì)。說(shuō)明巴豆毒蛋白可以通過(guò)引發(fā)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷腎臟組織。此外，巴豆毒蛋白也可以通過(guò)劇烈吐瀉導(dǎo)致嚴(yán)重脫水、循環(huán)衰竭，造成腎血流灌注不足，進(jìn)而損害腎臟[28]。

3.3 相思子毒蛋白

中毒的臨床表現(xiàn)有惡心嘔吐、腹痛腹瀉、呼吸困難、黃疸、貧血、血紅蛋白尿等等[29]。病理檢查可見(jiàn)腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞丟失及毛細(xì)血管囊腫，腎小球膜和腎小囊腫脹、破裂，腎漿膜點(diǎn)狀出血、紅細(xì)胞凝集、腎靜脈內(nèi)血栓形成、腎小管上皮細(xì)胞廣泛性壞死，胃腸道、腸系膜與大網(wǎng)膜充血[30]。相思子所含的毒蛋白有凝血作用，可以與人體紅細(xì)胞表面的受體相結(jié)合，引起人的紅細(xì)胞凝集、血栓形成，進(jìn)而導(dǎo)致血液循環(huán)衰竭和呼吸抑制。[31]。

3.4 蓖麻子毒蛋白

又稱蓖麻毒素，是一種糖蛋白，是蓖麻子的毒性成分。中毒的臨床表現(xiàn)有蛋白尿、血尿、少尿、水腫、高血壓[32]。病理檢查可見(jiàn)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞及系膜細(xì)胞有明顯增生改變，系膜區(qū)可見(jiàn)單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，腎小球有纖維蛋白樣壞死存在[33]。蓖麻毒素不僅有可以直接破壞腎小球?yàn)V膜上的電荷屏障，還能損傷足細(xì)胞，導(dǎo)致足突萎縮、消失，進(jìn)而發(fā)展成腎小球纖維化；也可以間接得通過(guò)劇烈腹瀉脫水使腎臟血液供應(yīng)量減少，降低腎小球?yàn)V過(guò)率，進(jìn)而導(dǎo)致少尿、水腫等臨床癥狀[34]。

4 生物堿

生物堿主要分布于植物界，絕大多數(shù)存在與高等植物的雙子葉植物中，如棕櫚科檳榔、馬錢科植物馬錢子、唇形科益母草等，通過(guò)氧化應(yīng)激、阻塞腎小管、誘導(dǎo)DNA 斷裂、腎血管平滑肌痙攣等途徑發(fā)揮腎臟毒性。

4.1 蝙蝠葛堿

這種雙芐基異喹啉類生物堿既是北豆根的藥效成分也是毒理成分。臨床中毒癥狀有少尿、血尿、腹瀉、蛋白尿、氨基酸尿等[35]。100 μg/mL蝙蝠葛堿體外處理腎細(xì)胞24小時(shí)后，病理檢查發(fā)現(xiàn)腎近曲小管細(xì)胞數(shù)量明顯減少、少量細(xì)胞脫壁死亡，近曲小管細(xì)胞部分皺縮、變圓脫落[36]。腎細(xì)胞上清液中的功能性指標(biāo)乳酸脫氫酶LDH含量增加。蝙蝠葛堿可以機(jī)械性阻塞腎小管，導(dǎo)致其功能喪失，進(jìn)而出現(xiàn)變性壞死[37]。

4.2 檳榔堿

這種哌啶類生物堿是檳榔的藥效成分也是毒性成分。中毒的臨床表現(xiàn)：肌酐、尿素氮和尿酸升高、血尿、少尿、蛋白尿。 檳榔堿(1.0 mg/mL)口服給藥28天后，病理檢查發(fā)現(xiàn)小鼠腎臟的部分區(qū)域可見(jiàn)退變萎縮的腎小球，局部腎小球旁可見(jiàn)有出血，周邊腎小管結(jié)構(gòu)破壞。腎皮質(zhì)內(nèi)局部出血，腎小管結(jié)構(gòu)破壞，可見(jiàn)散在的脫落的腎小管上皮。腎髓質(zhì)內(nèi)集合管間可見(jiàn)出血，出血區(qū)可見(jiàn)有少量炎癥細(xì)胞[38]。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，檳榔堿在100 μg/mL的劑量下，可提高小鼠腎細(xì)胞的分裂速率。劑量達(dá)到250 μg/mL時(shí)，檳榔堿就可誘導(dǎo)腎細(xì)胞 DNA 斷裂。具體機(jī)制是檳榔堿在腎臟中抑制P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)和多藥耐藥相關(guān)蛋白2(MRP2)等外排轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，導(dǎo)致自身和其他腎毒性藥物的蓄積，從而對(duì)腎臟產(chǎn)生持久損傷[39]。

4.3 番木鱉堿

又稱士的寧，是馬錢子的毒性成分。中毒癥狀有：少尿甚至無(wú)尿、水腫、腰痛、多汗、瞳孔擴(kuò)大、呼吸過(guò)速、血壓升高，全身肌肉僵硬、腱反射亢進(jìn)等等[40]。病理檢查可見(jiàn)刷狀緣脫落、胞漿均質(zhì)化、溶酶體腫脹破裂、腎小管上皮細(xì)胞腫脹、脫落和管腔破壞，上皮細(xì)胞變形固縮，畸形核出現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，線粒體腫脹和空泡化[41]。大鼠一次灌胃16 mg/kg番木鱉堿，可直接引起腎小管上皮細(xì)胞損傷。番木鱉堿在腎臟中濃度最高。發(fā)病機(jī)制與誘發(fā)腎血管平滑肌痙攣有關(guān)。血管痙攣后，腎小球血流量減少，腎小球?yàn)V過(guò)率下降，激活了腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAAS)，促使腎旁細(xì)胞釋放大量腎素，引起腎小管痙攣、缺血壞死[42]。

4.4 益母草堿

這是益母草的藥效成分，也是毒性成分。中毒癥狀有血尿、蛋白尿、肌酐、尿素氮升高等[43]。病理改變是間質(zhì)內(nèi)纖維增生，腎小管上皮細(xì)胞渾濁，病變?yōu)榫衷钚訹44]。 單次灌胃5.707 g/kg的益母草堿可導(dǎo)致小鼠尿素氮、肌酐、Kim-1、β2-微球蛋白、正肝型脂肪酸結(jié)合蛋白、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白等指標(biāo)的升高。益母草堿4.510 g/kg連續(xù)21天灌胃可明顯導(dǎo)致大鼠血清丙二醛、黃嘌呤氧化酶、3-硝基酪氨酸水平升高，超氧化物歧化酶 、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶 、過(guò)氧化氫酶 水平降低，血清一氧化氮水平降低，內(nèi)皮素-1、血栓素B2水平升高，這提示益母草堿的腎損傷功能與氧化應(yīng)激損傷、內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)[45]。

5 萜類

指的是具有(C5H8)n通式以及其含氧和不同飽和程度的衍生物，存在于龍膽科植物龍膽、衛(wèi)矛科植物雷公藤、豆科植物葫蘆巴等植物類中藥中，通過(guò)炎癥反應(yīng)、激活外源性通路的死亡受體等途徑發(fā)揮腎毒性。

5.1 雷公藤甲素

中毒的臨床表現(xiàn)有：少尿、浮腫、血尿、血壓下降、高鉀血癥。病理表現(xiàn)：腎小管上皮細(xì)胞變薄、變性、壞死、溶解、萎縮，腎小管管腔內(nèi)可見(jiàn)其充滿滲出物或細(xì)胞碎片，腎間質(zhì)可見(jiàn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，腎小球體積縮小，細(xì)胞成分減少，囊腔內(nèi)蛋白物質(zhì)漏出[46]。300 μg/kg的雷公藤甲素灌胃大鼠14天后，介導(dǎo)外源性通路的死亡受體 Fas及其配體FasL均呈現(xiàn)上調(diào)趨勢(shì)，而介導(dǎo)內(nèi)源性通路的線粒體內(nèi)的細(xì)胞色素C也釋放入胞漿內(nèi)，引起電子傳遞的改變，線粒體跨膜電位的喪失。提示雷公藤甲素可以通過(guò)多個(gè)通路誘發(fā)細(xì)胞凋亡[47]。

6 木脂素類

木脂素是一類由兩分子苯丙素衍生物(即C6-C3單體)聚合而成的天然化合物，存在于木蘭科植物厚樸、毛茛科植物白頭翁和威靈仙的木部和樹(shù)脂中，通過(guò)誘發(fā)免疫反應(yīng)等途徑發(fā)揮腎毒性。

6.1 白頭翁素

這是威靈仙和白頭翁的毒性成分，中毒的臨床表現(xiàn)有惡心、嘔吐、腹痛腹瀉、血尿、蛋白尿、管型尿、尿素氮和肌酐升高[48]。0.26g/ml的白頭翁素灌胃26周后，大鼠局部腎小囊腔縮小，部分腎小管上皮細(xì)胞變性壞死，間質(zhì)彌漫性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，大量血管擴(kuò)張充血，腎小囊壁周圍間質(zhì)增生，皮質(zhì)部局部腎小體周邊間質(zhì)增生[49]。白頭翁素可以直接損傷腎組織，使受損的腎結(jié)構(gòu)暴露，成為自身抗原，通過(guò)細(xì)胞免疫或體液免疫介導(dǎo)，引起免疫性腎損傷[50]。

7 黃酮類

是由兩個(gè)具有酚羥基的苯環(huán)(A-與B-環(huán))通過(guò)中央三碳原子相互連結(jié)而成的一系列天然化合物，存在于瑞香科植物芫花、蕓香科植物橘、豆科植物野葛和烏拉爾甘草等植物類中藥中，通過(guò)損傷腎臟血管內(nèi)皮、誘發(fā)血栓等途徑發(fā)揮腎毒性。

7.1 芫花素

這是是芫花的毒性成分。中毒臨床表現(xiàn)有：嘔吐、腹痛、腹瀉、頭暈、血尿、蛋白尿、溶血性貧血、血小板減少等癥狀。芫花素可以引起溶血性尿毒綜合征和急性彌散性血管內(nèi)凝血。病理檢查可見(jiàn)腎小球毛細(xì)血管壁增厚、內(nèi)皮細(xì)胞腫脹及毛細(xì)血管微血栓形成，導(dǎo)致毛細(xì)血管腔堵塞。熒光檢查可見(jiàn)腎小球毛細(xì)血管壁有纖維蛋白原、Ⅷ因子和血小板抗原等沉積[51]。芫花素?fù)p傷腎血管內(nèi)皮，導(dǎo)致基底膜暴露，纖維蛋白在局部沉積，一方面使紅細(xì)胞和血小板在流經(jīng)腎小球毛細(xì)血管時(shí)，受到纖維蛋白網(wǎng)機(jī)械性損傷，引起微血管病性溶血性貧血，另一方面，血小板被激活而發(fā)生粘附聚集，導(dǎo)致局部血管內(nèi)血栓形成，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，嚴(yán)重者可發(fā)生腎皮質(zhì)壞死，甚至可能發(fā)展為急性腎衰竭[52]。

8 蒽醌類

蒽醌是一種醌類化學(xué)物，存在于高等植物和低等植物地衣類和菌類的代謝產(chǎn)物中，通過(guò)誘發(fā)腎臟細(xì)胞凋亡、破壞腎小管上皮細(xì)胞等途徑發(fā)揮腎毒性。

8.1 大黃素

是大黃的毒性成分，中毒的臨床表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、少尿、水腫等。病理表現(xiàn)有：腎臟增大、腎皮質(zhì)缺血、蒼白、渾濁腫脹、腎髓質(zhì)可見(jiàn)明顯充血[53]。700 mg/kg大黃素作用于大鼠腎細(xì)胞HK-2、HepG2 26周后，可致細(xì)胞周期阻滯和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。大黃素對(duì)腎細(xì)胞的損傷機(jī)制可能是通過(guò)MAPK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)磷酸化，腎臟脂質(zhì)成分的改變，致使腎小管上皮細(xì)胞線粒體外膜受損，細(xì)胞色素C從線粒體中釋放出來(lái)，引發(fā)細(xì)胞凋亡、腎小管重吸收障礙，從而導(dǎo)致腎衰竭[54]。

9 植物類中藥中毒的預(yù)防與治療

9.1 控制劑量與療程

注意用法用量，避免劑量過(guò)大或療程過(guò)長(zhǎng)。峻藥緩用，中病即止，密切觀察毒性反應(yīng)。從小劑量開(kāi)始，逐漸增加劑量。木通藥典的劑量是3～6 g，而國(guó)內(nèi)腎衰竭事件報(bào)道中的劑量都是30～120 g，而一般臨床上含有毒性藥物的方子都不會(huì)超過(guò)1周，而本文中很多研究的用藥時(shí)間超過(guò)了4周。

9.2 規(guī)范炮制和煎煮得當(dāng)

內(nèi)服的毒性藥物減少使用生品。大戟、芫花等盡量使用醋制品，馬錢子用砂燙制品。蒼耳子、蓖麻子、相思子、牽牛子等“子”類藥品，可使用炒制過(guò)后的品種，因?yàn)槌粗频倪^(guò)程中，高溫使毒性蛋白不可逆的變性,使毒性揮發(fā)油揮發(fā)。避免使用生半夏、生川烏、生天南星、生檳榔等生品，盡可能選擇炮制后的品種。先煎的藥物，需要保證有足夠的煎煮時(shí)間。附子、川烏等都需要煎煮兩個(gè)小時(shí)以上，讓雙酯型的烏頭堿水解成毒性較小的產(chǎn)物。

9.3 配伍解毒藥物

可以根據(jù)具體情況，配伍甘草、大棗、生姜、綠豆、黑豆、蘆根、金銀花[55]等具有解毒功效的中藥。例如，甘草酸可以減輕馬兜鈴酸的細(xì)胞毒性作用，改善馬兜鈴酸對(duì)腎小管上皮細(xì)胞增殖的抑制作用[56]。選方用藥時(shí)應(yīng)注意避開(kāi)十八反、十九畏等配伍禁忌。

9.4 植物類中藥中毒的臨床治療

選擇催吐、口服硫酸鎂導(dǎo)瀉或洗胃以促進(jìn)有毒物質(zhì)排泄，同時(shí)得注意維持酸堿及電解質(zhì)平衡。對(duì)于利尿劑的使用，需要綜合評(píng)估腎血流灌注情況、有效循環(huán)血量、毒物蓄積和經(jīng)尿排泄能力等因素。高血壓患者應(yīng)該早期使用ACEI或ARB。劇烈腹痛、腰痛的患者，可以靜脈點(diǎn)滴間苯三酚或酮咯酸氨丁三醇。間苯三酚直接作用于消化道、泌尿道痙攣的平滑肌，而氨丁三醇是非甾體抗炎藥，作用于環(huán)氧化酶2，抑制前列腺素的合成。對(duì)于貧血的患者，可以給予促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，下稱EPO)。EPO是一種抗凋亡因子，能抑制血管內(nèi)皮因子的凋亡，維持線粒體膜穩(wěn)定，通過(guò)上調(diào)bcl2、bcl2X(L)和下調(diào)caspase23來(lái)抑制腎小管上皮細(xì)胞凋亡。EPO能減少許多致炎因子的釋放，減輕炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)從而發(fā)揮重要的抗炎作用[58]。對(duì)于持續(xù)少尿甚至無(wú)尿、肌酐過(guò)高的患者可以考慮接受血液濾過(guò)治療。很多腎損傷是免疫介導(dǎo)的，所以調(diào)節(jié)免疫功能尤為重要。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是臨床上治療馬兜鈴酸、白頭翁素等有毒成分所致腎損傷的常用手段。糖皮質(zhì)激素具有很好的抑制細(xì)胞因子作用，抑制免疫反應(yīng)，延緩腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)展。

10 結(jié)語(yǔ)

本文論述了有機(jī)酸、毒性蛋白、苷、木脂素、蒽醌等毒性成分的植物來(lái)源、臨床表現(xiàn)、病理表現(xiàn)、毒性機(jī)制，為植物類中藥的臨床安全應(yīng)用提供參考。植物類中藥成分的損傷可以分為腎前性，腎性，腎后性三方面研究。腎前性腎損傷主要有：番木鱉堿通過(guò)導(dǎo)致腎血管收縮，蓖麻子毒蛋白、巴豆子毒蛋白通過(guò)峻瀉作用降低有效循環(huán)血量導(dǎo)致腎臟血液灌注不足。腎性腎損傷：芫花素、相思子毒蛋白等引發(fā)腎內(nèi)血管血栓，大黃素、檳榔堿和雷公藤甲素誘發(fā)腎細(xì)胞凋亡，白頭翁素誘發(fā)腎組織免疫反應(yīng)，巴豆子毒蛋白和益母草堿通過(guò)氧化應(yīng)激損傷等途徑直接對(duì)腎臟造成實(shí)質(zhì)性損傷。腎后性腎損傷：蝙蝠葛堿和蒼耳子毒蛋白通過(guò)機(jī)械系阻塞腎小管，升高腎小管管內(nèi)液壓，引起腎小球?yàn)V過(guò)率下降，最終引起腎臟損傷。

雖然有這么多關(guān)于植物類中藥腎臟毒性的報(bào)道，但是腎損傷并非不可避免。在臨床實(shí)踐中，我們應(yīng)盡量避免內(nèi)服青木香、天仙藤、馬兜鈴、尋骨風(fēng)、朱砂蓮等中藥；對(duì)于防己、木通等中藥，應(yīng)該選擇防己科植物漢防己、木通科植物木通等合適的品種；對(duì)蒼耳子、蓖麻子應(yīng)選擇炒制品種，巴豆應(yīng)選擇巴豆霜。對(duì)附子、川烏等有毒中藥可以配伍炙甘草、大棗、干姜以解毒。對(duì)于大黃、梔子、益母草等臨床常用藥，應(yīng)把握好劑量、療程，重視合理配伍，文中所提及的毒副作用都可以得到有效規(guī)避。