中醫(yī)復方治療腹瀉型腸易激綜合征研究進展

康雪瑩，許裕偉，吳月霞，朱永蘋

（1.廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011）

1 疏肝健脾法

近代醫(yī)家將IBS-D歸屬于中醫(yī)“泄瀉”、“腹痛”等范疇。《醫(yī)方考》有言“瀉責之脾，痛責之肝，肝責之實，脾責之虛，脾虛肝實，則令痛瀉”，善用疏肝健脾法的醫(yī)家認為情志郁結，肝失疏泄，氣機不暢，痛而下迫，橫逆犯脾，脾失健運，迫而下注，發(fā)為痛瀉。張北華等[1]采用重用柔肝藥的痛瀉藥方治療IBS-D肝郁脾虛證大鼠模型，實驗結果發(fā)現(xiàn)，中藥組大鼠排稀便時間縮短，痛覺閾值明顯升高，行為學實驗顯示中藥組較模型組大鼠曠場穿格數(shù)、曠場站立數(shù)、糖水偏好率明顯增加，懸尾不動時間縮短，研究者認為痛瀉藥方柔肝緩急止痛的作用有助于改善造模后大鼠的疼痛癥狀與焦慮抑郁行為，但對大便性狀改善及血清D-木糖水平升高不明顯，可能與減少健脾藥用量有關。ELISA法檢測發(fā)現(xiàn)中藥組大鼠血清5-羥色胺（5-HT）水平較模型組顯著降低，而腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平無明顯差異，大鼠腸組織試劑染色計數(shù)發(fā)現(xiàn)中藥組較模型組回腸組織中嗜鉻細胞（EC）減少、結腸組織中肥大細胞（MC）顯著減少，而免疫學方面脾臟指數(shù)、血清IgA、T淋巴細胞CD3+CD4+亞群、CD3+CD8+亞群、CD4+/CD8+比值中藥組與模型組無明顯差異，研究者認為痛瀉藥方對大鼠免疫功能及BDNF作用不大，是通過降低血清5-HT水平以降低內臟敏感性，降低大鼠腸組織內MC、EC細胞表達從而起治療作用。趙魯卿等[2]自擬疏肝健脾方治療母嬰分離聯(lián)合束縛應激建模而成的D-IBS大鼠，發(fā)現(xiàn)疏肝健脾方可能通過降低大鼠結腸5-HT3AR、5-HT3BR及升高5-HT4R的表達來調控5-HT水平。孫羽中等[3]通過對比肝郁脾虛證大鼠模型痛瀉要方組與匹維溴銨組海馬、皮質、下丘腦5-羥色胺轉運體（SERT）含量發(fā)現(xiàn)，匹維溴銨可以緩解模型大鼠胃腸道運動異常但無法改善其焦慮抑郁狀態(tài)，而痛瀉藥方組大鼠海馬、皮質、下丘腦SERT含量均上升，研究者認為痛瀉要方疏肝解郁調節(jié)情志，促使中樞神經(jīng)系統(tǒng)SERT含量升高，再攝取效應部位過量的5-HT，從而改善IBS大鼠癥狀。陳敏等[4]用痛瀉要方治療經(jīng)結腸球囊擴張建立的IBS-D大鼠內臟高敏模型，通過基因芯片篩選差異基因表達，發(fā)現(xiàn)痛瀉要方可以雙向調節(jié)腦腸軸，即上調海馬組織BDNFmRNA的表達，同時下調結腸組織BDNFmRNA的表達，從而調控IBS-D大鼠內臟高敏感以改善腹瀉的癥狀及糞便的性質。鐘如帆等[5]采用“三因素”法(母嬰分離+醋酸刺激+束縛應激)建立IBS-D肝郁脾虛證大鼠模型，大鼠表現(xiàn)出非焦慮癥或抑郁癥的焦慮抑郁樣行為，并伴有腸道運動異常、內臟高敏感性等特征，予腸激安方治療后，大鼠焦慮抑郁樣行為明顯改善，其作用機制可能與調控大鼠結腸、海馬內BDNF的表達有關。賈玉[6]實驗發(fā)現(xiàn)疏肝理脾法治療肝郁脾虛型IBS-D大鼠的部分機制可能為調節(jié)結腸神經(jīng)生長因子（NGF）受體TrkA、P75表達，從而調控內臟疼痛閥值與改善腹瀉狀態(tài)，這一過程與中醫(yī)助肝疏泄、健運脾土的機制相似。

2 健脾化濕法

善用健脾化濕法的醫(yī)家認為腹瀉型腸易激綜合征重在“泄瀉”，其病機為脾虛濕盛、肝逆犯脾，責之根本為土虛木乘，治宜以健脾益氣、化濕止瀉為主，輔以疏肝理氣。王迎寒等以炙黃芪、益智仁為君，炒白術、茯苓、砂仁、烏藥為臣，佐以陳皮、炒白芍、防風、炙甘草制成臨床驗方健脾化濕顆粒，用健脾理氣、化濕止瀉治療IBS-D。他們通過大鼠實驗發(fā)現(xiàn)健脾化濕顆粒高劑量組（1 g/mL）可以明顯降低大鼠結腸5-HT水平、降低大鼠結腸黏膜下層5-HT3R（5-HT3受體）及5-HT3R mRNA的表達[7]。其另一研究用健脾化濕顆粒治療番瀉葉聯(lián)合束縛應激制備的大鼠模型，結果表明高劑量組（1 g/mL）大鼠前額葉皮質、海馬及下丘腦中5-HT含量較模型組顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），各腦區(qū)5-HT3R、5-HT4R（5-HT4受體）、5-HT3R mRNA及5-HT4R mRNA表達較陽性對照組（得舒特3 mg/mL）顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。這表明健脾化濕顆?？赡芡ㄟ^調控腦腸軸相關腦腸肽表達水平以調節(jié)內臟疼痛閥值、結腸運動，從而緩解IBS腹痛腹瀉癥狀。在此基礎上，他們的另一研究表明健脾化濕顆粒可以抑制促進5-HT生成的酪氨酸羥化酶生成、促進分解5-HT的單胺氧化酶生成、促進轉運5-HT的5-HT轉運體生成，從而降低大鼠腦內5-HT含量。杜娟等依據(jù)茯神湯化裁出敦煌固本方，以健脾益氣滲濕止瀉之法治療IBS-D，實驗表明敦煌固本方可以提高大鼠結腸組織水通道蛋白3（AQP3）mRNA及蛋白表達，降低5-HT水平，降低炎癥因子白介素-6（IL-6）、核心因子-κB（NF-κB）含量水平及蛋白表達，依此推斷敦煌固本方可能通過抑制炎癥因子及5-HT刺激腸道水和電解質分泌，同時促進腸道水液重吸收從而改善腹瀉癥狀，這為中醫(yī)治療IBS-D健脾化濕之法的機制提供了實驗思路和依據(jù)。

3 溫腎健脾法

中醫(yī)認為腎陽虛損，火不內生，土失溫煦，五臟中寒，迫而為泄，部分醫(yī)家以脾腎陽虛為IBS-D病因病機，治宜溫腎健脾，澀腸止瀉。蘇曉蘭等在四神丸中加入白術、郁金、黨參組成溫腎健脾方，用以治療IBS-D大鼠模型，發(fā)現(xiàn)與模型組及對照組（四神丸組）相比，中、高劑量溫腎健脾方組可以明顯降低CCK（膽囊收縮素）、MOT（胃動素）在結腸及回盲部的表達，同時促進CCK、MOT的降解，這表明溫腎健脾方可能是通過調節(jié)胃腸激素來治療IBS-D。其另一研究表明溫腎健脾方可能通過調節(jié)血清T細胞亞群水平使CD45+%、CD3+%下降、CD4+/CD8+上升來起治療作用。與之相證，武志娟的研究團隊發(fā)現(xiàn)[8-10]附子理中湯治療IBS-D大鼠可以有效降低血清炎性因子TNF-α、IL-8（白介素-8）水平，調節(jié)血清免疫球蛋白IgA、IgG至正常水平，減少結腸黏膜肥大細胞量以及NALP-3炎性體和CD4+的表達。

4 小 結

眾多實驗研究表明中醫(yī)復方治療IBS-D大鼠療效顯著，可以明顯改善大鼠焦慮抑郁狀態(tài)、疼痛耐受程度、腹瀉癥狀等。經(jīng)過辨證施治，疏肝健脾法醫(yī)家認為中醫(yī)復方可以降低內臟高敏感、降低疼痛閾值進而減輕腹痛等癥狀。健脾化濕法醫(yī)家認為中醫(yī)復方可以調節(jié)腦腸軸表達、降低炎癥因子表達、增加腸道水液重吸收從而有效緩解腹瀉等癥狀。溫腎健脾法醫(yī)家則認為中醫(yī)復方可以干預大鼠體液免疫、細胞免疫及免疫應答以治療IBS-D。

綜上所述，中醫(yī)辨證論治保證了中醫(yī)藥治療IBS-D的中醫(yī)特色與療效，動物實驗的方式為中醫(yī)藥治療IBS-D提供一定循證依據(jù)與理論支撐，但仍存在一些問題不容忽視。一則，動物實驗造模不能完全體現(xiàn)辨證后的差異，針對中醫(yī)治療的動物模型有待發(fā)展與完善。另外，中醫(yī)復方內藥理相互作用復雜不明，部分實驗只能說明中醫(yī)復方對實驗大鼠某些數(shù)據(jù)指標的干預性，不能較好闡明其作用機制。后續(xù)研究應在此問題基礎上尋求新的突破，為中醫(yī)復方治療IBS-D提供更有力的理論依據(jù)與實踐方向。