小細胞肺癌治療現(xiàn)狀及展望

鄧宇 郝博 耿慶

最新全球癌癥數(shù)據(jù)顯示，2018年全球新發(fā)肺癌人數(shù)約209.4萬，肺癌死亡人數(shù)約176.1萬，均為所有癌癥中首位[1]。小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)約占肺癌的15%～20%[2]，其吸煙相關(guān)比例高達98%[3]。SCLC生長速度快，侵襲性強，約2/3 SCLC的病人在確診時已發(fā)生轉(zhuǎn)移。SCLC對放化療敏感，但復(fù)發(fā)率較高且容易形成抵抗，預(yù)后較差[4-5]。隨著對SCLC研究的不斷深入，我們對SCLC的認知不斷提高。

一、外科手術(shù)治療

外科手術(shù)在SCLC治療領(lǐng)域經(jīng)歷了“肯定-否定-再肯定”的過程。在SCLC治療的初期階段，手術(shù)一直被認為是首選方案。Fox等[5]在1973年發(fā)表的一項關(guān)于SCLC接受手術(shù)和根治性放療的隨機對照研究表明，與放療相比，手術(shù)并不能延長SCLC病人生存時間。1994年另一項隨機對照實驗結(jié)果亦表明，接受放療的SCLC病人中，手術(shù)與不手術(shù)病人其預(yù)后沒有顯著差異[6]。這兩項研究提示，無論單獨手術(shù)治療還是作為綜合治療的一部分，均不能延長病人的生存時間。然而，仔細分析這兩項研究，可以發(fā)現(xiàn)當時納入病例的TNM分期版本較早，入組含有較多分期較晚的SCLC病例，且手術(shù)方式多為開胸手術(shù)，行全肺切除或擴大切除術(shù)，這極有可能是手術(shù)效果不佳的原因。2004年的一項研究發(fā)現(xiàn)，局限期SCLC病人接受手術(shù)的5年總生存率為27%，未接受手術(shù)者為4%；此外，除N2期病人，入組的任何T、N0-1病人接受手術(shù)均有顯著延長的總生存時間(overall survive，OS)[7]。Schreiber等[8]發(fā)現(xiàn)局限期SCLC病人，手術(shù)組和未手術(shù)組中位OS分別為42個月和15個月，5年生存率分別是34.6%和9.9%。近年的研究結(jié)果表明，早期SCLC病人手術(shù)可獲益。臨床醫(yī)師開始重新審視外科手術(shù)在SCLC綜合治療中的地位。2010年，一項大樣本的回顧性研究表明，接受肺葉切除的Ⅰ期SCLC病人5年生存率為49.1%，而僅接受放療者為14.9%；肺葉手術(shù)術(shù)后輔助放療5年生存率為57.1%[8]。另一項來自美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫(national cancer data base，NCDB)的大樣本的回顧性研究顯示，對比單純放化療，聯(lián)合手術(shù)治療的Ⅰ期SCLC病人OS顯著增加[9]。多項研究結(jié)果表明，Ⅰ期SCLC病人手術(shù)中獲益[10-15]。Jin等[15]研究發(fā)現(xiàn)，ⅡA期SCLC病人手術(shù)治療后其生存時間顯著長于單純放療病人。

目前，對于分期超過T1-2N0M0局限期SCLC的治療模式，暫無明確結(jié)論。Yang等[16]認為，ⅡB期SCLC病人手術(shù)治療其OS顯著高于未手術(shù)組。Yin等[17]研究結(jié)果表明，Ⅱ期和選擇性ⅢA期手術(shù)后均可提高OS。也有研究認為，ⅡB和Ⅲ期SCLC手術(shù)切除后并不能顯著延長OS[14]。Zhu等[18]一項回顧性研究結(jié)果表明，N1期SCLC病人手術(shù)聯(lián)合放化療組和單純放化療組，其生存時間未見明顯差異。Jin等[15]認為，T3N0M0和T1-2N1M0期SCLC病人手術(shù)組和放療組OS未見明顯差異。中科院腫瘤醫(yī)院一項回顧性研究結(jié)果表明，Ⅱ和Ⅲ期SCLC接受手術(shù)聯(lián)合放化療和單純放化療組相比，其5年OS及PFS均未見明顯差異[19]。

二、化療

化療是治療SCLC的基本療法。自20世紀80年代以來，依托泊苷聯(lián)合順鉑(EP)或卡鉑(EC)一直是SCLC的標準一線化療方案。一項來自日本的Ⅲ期臨床試驗表明，與EP方案相比，伊立替康聯(lián)合順鉑(IP)治療廣泛期SCLC，中位OS(12.8個月 vs 9.4個月)及2年生存率(19.5% vs 5.2%)均有顯著改善[20]。然而，美國的兩項大型Ⅲ期臨床試驗顯示，IP與EP方案的緩解率或OS沒有顯著差異[21-22]。另一項廣泛期SCLC病人的Ⅲ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，與EC方案相比，IP方案的中位OS略有改善(8.5個月vs 7.1個月)[23]。

近年外科手術(shù)在SCLC綜合治療中的地位日益受到重視，人們開始評估手術(shù)聯(lián)合化療對SCLC治療效果。多項研究表明，對比單純手術(shù)或單純行放化療，手術(shù)后輔助化療能夠顯著提高SCLC的生存時間[10，14，18]，且鉑類比非鉑類好[24]，這一結(jié)果需要未來的隨機對照研究證實。

盡管SCLC對初始治療非常敏感，但是大多數(shù)病人在短期緩解后即出現(xiàn)復(fù)發(fā)及耐藥。拓撲替康是目前針對復(fù)發(fā)或難治性SCLC應(yīng)用最廣泛的化療方案，推薦用于一線治療緩解后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)或進展的SCLC病人[25-26]。

三、放療

目前認為，對于局限期的SCLC，放療可改善生存。Meta分析顯示，相比單純化療，化療聯(lián)合放療可顯著提高病人的生存時間[27]，且同步放化療比序貫放化療的生存時間更長[28]，因此，放療應(yīng)盡早進行。對于手術(shù)后的SCLC病人，現(xiàn)在證據(jù)表明，對于N2術(shù)后放療病人可獲益，而對于N0和N1術(shù)后放療未見明顯獲益[8，29]，需要隨機對照研究進一步證實。

SCLC病人易發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移。預(yù)防性腦放療(prophylactic cranial irradiation，PCI)可以降低SCLC病人腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率并且可以延長OS[30]。對于廣泛期SCLC，一項隨機對照研究結(jié)果顯示，PCI能降低腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率并提高1年生存率[31]。另一項來自日本的隨機Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，盡管PCI組顯著降低了廣泛期SCLC病人腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，但中位OS并沒有改善[32]。目前建議廣泛期SCLC應(yīng)慎重選擇PCI治療。

四、靶向治療

越來越多的靶向藥物應(yīng)用于SCLC的治療。貝伐珠單抗是一種血管生成抑制劑。一項多中心的隨機對照研究結(jié)果顯示，EP方案一線治療的廣泛期SCLC，再聯(lián)合貝伐珠單抗治療并不能改善SCLC病人的中位OS，但可以延長中位PFS[33]。安羅替尼(anlotinib)是一種新型多靶點酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)。安羅替尼與安慰劑相比，在三線及以上治療SCLC時顯著延長PFS(4.1個月 vs.0.7個月)，疾病進展風險降低了81%，兩者的總體治療相關(guān)不良事件發(fā)生率相似[34]。阿帕替尼(apatinib)是一種能夠特異結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子受體2(vascular endothelial growth factor 2，VEGFR2)的TKI，一項單臂臨床研究表明，經(jīng)歷二線或三線化療的廣泛期SCLC病人接受阿帕替尼治療后，中位PFS和OS分別是3個月和5.8個月[35]。另外一項單中心的回顧性研究也肯定了阿帕替尼治療廣泛期SCLC的效果[36]。今年5月，ASCO一項Ⅱ期研究結(jié)果顯示，安羅替尼聯(lián)合化療一線治療SCLC，ORR高達77.78%，DCR高達96.30%，PFS高達9.6個月。

另一類靶向藥物，多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]抑制劑，能夠抑制DNA單鏈損傷。Owonikoko等[37]一項隨機對照研究表明， 與對照組(接受順鉑、依托泊苷和安慰劑)相比，接受順鉑、依托泊苷聯(lián)合PAPR抑制劑(維利帕尼，veliparib)的試驗組廣泛期SCLC病人，其中位PFS(6.1個月vs.5.5個月)和中位OS(10.3個月vs.8.9個月)顯著高于對照組。

Rovalpituzumab tesirine(Rova-T)是一種靶向腫瘤干細胞相關(guān)的delta樣配體3(delta-like ligand 3，DLL3)的抗體偶聯(lián)藥物。有研究表明，Rova-T治療74例SCLC病人，其中25%獲得疾病緩解，72%達到疾病穩(wěn)定，在接受最佳劑量且DLL3陽性的病人中，有效率高達55%，疾病控制率高達91%[38-39]。但最新Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)顯示在納入的177例DLL3高表達的SCLC病人中，研究者評估的ORR為29%，中位OS為5.6個月，1年的生存率只有17.5%[40]。因此，Ⅲ期臨床試驗宣告停止。

另外，還有其他靶向藥物，如抗凋亡蛋白抑制劑、Aurora 激酶抑制劑、核因子 I/B(nuclear factor I/B，NFIB)以及組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶 EZH2等潛在治療靶點抑制劑處于研究之中[41-44]，但尚無成熟數(shù)據(jù)，期待未來可有重大突破。

五、免疫治療

1.一線治療：細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4(cytotoxic T lymphocyte associate antigen-4，CTLA-4)抗體伊匹單抗(ipilimumab)，較早聯(lián)合標準含鉑類化療藥物一線治療廣泛期SCLC，但并未在PFS和OS上獲益[45，-46]。阿特珠單抗(atezolizumab)是一種靶向PD-L1的免疫檢查點抑制劑。研究結(jié)果顯示，阿特珠單抗聯(lián)合EC方案對比安慰劑治療廣泛期SCLC病人，兩者的緩解率相似(60% vs 64%)，但前者可延長中位OS(12.3個月 vs.10.3個月)及中位PFS(5.2個月 vs.4.3個月)，且提高了1年總生存率(51.7% vs 38.2%)，而兩組的不良事件發(fā)生率相似[47]。因此，推薦阿特珠單抗聯(lián)合EC方案作為廣泛期SCLC的一線治療方案。最近也有研究顯示，度伐利尤單抗(durvalumab)聯(lián)合依托泊苷及鉑類治療廣泛期SCLC可延長中位OS(13.0個月 vs.10.3個月)并提高18個月生存率(34% vs.25%)[48]，NCCN指南亦將度伐利尤單抗聯(lián)合依托泊苷及順鉑/卡鉑添加為廣泛期SCLC首選的一線治療方案[7]。

細胞周期蛋白依賴性激酶4和6(cyclin dependent kinases 4 and 6，CDK4/6)抑制劑Trilaciclib也值得關(guān)注。Trilaciclib聯(lián)合依托泊苷及卡鉑治療初治的廣泛期SCLC，與對照組相比(安慰劑)，Trilaciclib具有較好骨髓保護的作用，且大于3級以上的不良反應(yīng)事件顯著減少(50% vs.83.8%)。然而，ORR(66.7% vs.56.8%，P=0.383)、中位PFS(6.2個月 vs.5.0個月，P=0.170)和中位OS(10.9個月 vs.10.6個月，P=0.6107)差異均不顯著[49]，Trilaciclib聯(lián)合一線治療可減少化療藥物副作用。

2.維持治療：盡管SCLC初治時對放化療敏感，但極易產(chǎn)生抵抗。因此，一線治療后的維持治療藥物的探索顯得尤為緊迫。最近一項單臂臨床試驗報告，45例廣泛期SCLC在EP方案治療后使用帕博利珠單抗(pembrolizumab)維持治療，其中位PFS為1.4個月，中位OS為9.6個月，1年的OS為37%，與歷史數(shù)據(jù)對比，SCLC病人并不能在帕博利珠單抗的維持治療中獲益[50]。

3.二線及以上治療：細胞程序性死亡配體1(programmed cell death -1，PD-1)抑制劑納武單抗(nivolumab)，成為第一個被美國FDA批準用于SCLC的免疫檢查點抑制劑。一項多中心Ⅰ/Ⅱ期研究結(jié)果表明，216例一線化療后復(fù)發(fā)SCLC病人，隨機分為4組，分別為納武單抗單藥治療組、1 mg/kg納武單抗聯(lián)合1 mg/kg伊匹單抗治療組、1 mg/kg納武單抗聯(lián)合3 mg/kg伊匹單抗治療組、3 mg/kg納武單抗聯(lián)合1 mg/kg伊匹單抗治療組，結(jié)果顯示，4組ORR分別為10%、33%、23%和19%；中位OS分別為198.5天、302.0天、361.0天和260.0天[51]。因此，NCCN指南推薦納武單抗聯(lián)合伊匹單抗用于一線治療6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的SCLC。

對83例接受了至少兩次治療的廣泛期SCLC病人應(yīng)用帕博利珠單抗治療，其中位PFS為7.7個月，2例病人獲得完全緩解，14例病人獲得部分緩解，61%的有效緩解時間超過18個月，中位有效緩解時間尚未獲得，毒性反應(yīng)較前相仿[52]?；诖搜芯浚現(xiàn)DA批準帕博利珠單抗可用于接受過二線及以上的、治療后出現(xiàn)疾病進展的晚期SCLC病人。

今年4月美國癌癥研究協(xié)會大會公布的Ⅱ期PASSION研究結(jié)果表明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼是二線治療廣泛期SCLC高效的治療方案，該方案納入鉑類化療后進展的病人OS為8.4個月，ORR為34.0%，DCR為68.1%?；熋舾薪MOS為9.6個月，ORR為37.5%，DCR為75.0%；化療抵抗組OS為8.0個月，ORR為32.3%，DCR為64.5%。

六、總結(jié)與展望

目前，化療依然是SCLC治療的基礎(chǔ)，并貫穿治療的始終。放療的應(yīng)用范圍較前更廣，更精準化。免疫治療和靶向治療在SCLC治療中開始扮演重要的角色。近些年研究表明，手術(shù)再次成為早期SCLC綜合治療的重要組成部分。隨著各項研究的進一步深入，SCLC的神秘面紗將逐步揭開，大規(guī)模的基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組學(xué)分析揭示著SCLC的遺傳變異特征，同時也鑒定出了大量的可成藥靶點。免疫治療的應(yīng)用更是讓SCLC迎來了里程碑式的進展，未來包括PD-1/PD-L1抑制劑等不同免疫檢查點抑制劑之間的聯(lián)合，以及免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療等均有待進一步探索。隨著人們對SCLC的認識逐漸加深，治療手段不斷進步，SCLC的臨床實踐也將會逐漸成熟，治療效果也終將明顯改善。