肺癌合并冠心病行同期外科手術(shù)治療的現(xiàn)狀和展望

郭凡 孫大強(qiáng)

腫瘤和缺血性心臟病在世界范圍內(nèi)都是致死率很高的兩種疾病，其中肺癌發(fā)病率(11.6%)和死亡率(18.4%)居全球癌癥首位[1]。世界衛(wèi)生組織2016年公布的全球前10位死亡原因中缺血性心臟病居首位，且發(fā)病率逐年升高。這兩種疾病的發(fā)病年齡相近，有著共同致病因素，肺癌合并冠心病的檢出率越來越高。

一、冠心病合并肺部腫瘤治療策略的選擇

近年來肺癌的治療有多種方法，如放化療、靶向治療和免疫治療。但對(duì)于早期肺癌，尤其是肺癌中最常見的非小細(xì)胞肺癌，外科手術(shù)仍是提高病人5年生存率的最好治療方法。合并冠心病的病人行手術(shù)治療，圍術(shù)期容易發(fā)生心臟不良事件[2]。據(jù)2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)ESC指南報(bào)道，全球范圍內(nèi)非心臟手術(shù)的總并發(fā)癥發(fā)生率7%～11%，病死率0.8%～1.5%，高達(dá)42.0%是由于心臟并發(fā)癥引起的[3]。針對(duì)肺癌合并冠心病的治療策略，早期多為先行體外循環(huán)下心臟冠狀動(dòng)脈轉(zhuǎn)流術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)重建心肌血供，待病人恢復(fù)后二期再行肺癌根治術(shù)。近年來經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)和非體外循環(huán)的開展與應(yīng)用使其有了新的治療方法。

1.先行PCI后，再行肺癌根治術(shù)：重建心肌血供有兩種方法， PCI和CABG。微創(chuàng)治療尤其利于行二期肺癌根治術(shù)后病人圍手術(shù)期的咳嗽排痰，可降低術(shù)后肺部感染發(fā)生率。但植入支架會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮機(jī)械性損傷，加上金屬支架暴露于血液中，增加了局部血栓形成的機(jī)會(huì)從而易導(dǎo)致再狹窄的遠(yuǎn)期并發(fā)癥。在支架被內(nèi)皮化之前，要求連續(xù)使用抗血小板藥物阿司匹林加氯吡格雷聯(lián)合治療，這個(gè)過程大約需要4周至3個(gè)月的時(shí)間，而再狹窄率較低的新型藥物洗脫支架，則需要更久(1年)時(shí)間才能完成內(nèi)皮化過程[4]。因此，指南推薦支架植入術(shù)后3個(gè)月內(nèi)最好不要施行擇期手術(shù)[5]。這會(huì)推遲肺癌病人接受限期手術(shù)治療的時(shí)間，增加腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。有報(bào)道顯示，支架植入后2周行胸腔鏡下肺癌根治術(shù)術(shù)中及圍術(shù)期并未出現(xiàn)心臟不良事件，但是抗凝藥物的持續(xù)應(yīng)用致使凝血時(shí)間延長(zhǎng)，導(dǎo)致術(shù)中滲血，術(shù)后胸腔引流量以及拔管時(shí)間延長(zhǎng)[6]。即使術(shù)中以及圍術(shù)期的心臟不良事件發(fā)生率并未顯著提高，但也不得不考慮因抗凝治療術(shù)中的出血風(fēng)險(xiǎn)與術(shù)中止血難度的提高。同時(shí)，腫瘤導(dǎo)致的高凝狀態(tài)以及腫瘤化療藥物的使用同樣也會(huì)促使血栓形成[7]，從而影響支架的通暢率。這種治療手段對(duì)同時(shí)患有冠心病的腫瘤病人來說是矛盾的。

2.冠脈搭橋術(shù)后，再行肺癌根治術(shù)：相比PCI，CABG更適合嚴(yán)重冠心病。CABG術(shù)后恢復(fù)期同樣會(huì)致使推遲腫瘤治療的時(shí)間。CABG后行肺癌根治術(shù)，面臨著承受短時(shí)間內(nèi)行兩次開胸手術(shù)的創(chuàng)傷，鑒于合并兩種疾病的病人年齡偏高，全身情況不一定能接受兩次較大的手術(shù)，分階段手術(shù)也存在危險(xiǎn)性。同時(shí)，兩次手術(shù)也會(huì)造成兩次全麻從而增加麻醉風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致較高治療費(fèi)用，較長(zhǎng)住院時(shí)間。

3.同期行手術(shù)治療：20世紀(jì)80年代，報(bào)道了第一篇有關(guān)同期行冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)和肺部切除術(shù)的報(bào)道[8]。 早期非體外循環(huán)技術(shù)與外科技術(shù)尚未成熟應(yīng)用之時(shí)，同期手術(shù)存在風(fēng)險(xiǎn)。有報(bào)道顯示分階段與同期手術(shù)的遠(yuǎn)期生存率差別不大，但是同期手術(shù)的圍術(shù)期死亡率卻要高得多?？紤]到應(yīng)用于冠脈搭橋手術(shù)中的體外循環(huán)技術(shù)會(huì)影響到病人的免疫系統(tǒng)，從而可能增加腫瘤細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)，這使得這一術(shù)式在早期存在著很大的爭(zhēng)議。隨著非體外循環(huán)下心臟搭橋手術(shù)(off-pump CABG，OPCABG)的發(fā)展和外科技術(shù)水平的大幅度提高，越來越多的外科醫(yī)生嘗試行同期手術(shù)治療，并逐步將非體外循環(huán)技術(shù)應(yīng)用到同期手術(shù)過程中。近年來，同期手術(shù)的遠(yuǎn)期生存率越來越高，5年生存率從早期的34.9%提升到67%[9]?？梢?，對(duì)于合并冠心病和肺癌的病人，同期手術(shù)是一種可選擇的治療方法。

二、同期手術(shù)的方法選擇

1.體外循環(huán)與不停跳冠脈搭橋的選擇：體外循環(huán)技術(shù)是行心臟手術(shù)的傳統(tǒng)支持手段。體外循環(huán)有以下弊端：(1)激活炎性因子反應(yīng)系統(tǒng)從而破壞人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；(2)影響機(jī)體的免疫功能，抑制細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)，影響自然殺傷細(xì)胞的活性，對(duì)于癌癥病人，有可能加快腫瘤細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散；(3)微循環(huán)再灌注損傷可能會(huì)對(duì)術(shù)后各個(gè)系統(tǒng)的器官功能障礙發(fā)展產(chǎn)生一定的影響[10]；(4)通過導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，炎性介質(zhì)釋放等機(jī)制加重對(duì)肺部的損傷，導(dǎo)致肺水腫，從而使得術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)和肺功能恢復(fù)減慢。非體外循環(huán)下不停跳搭橋技術(shù)越來越成熟，相比體外循環(huán)可以減少這些影響。近年來的文章多側(cè)重于研究非體外循環(huán)下行同期手術(shù)[11-12]，但不是所有病人都適合非體外循環(huán)技術(shù)，還需根據(jù)每位病人自身情況來進(jìn)行選擇。

2.手術(shù)切口的選擇：OPCABG傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)入路是經(jīng)胸骨正中入路，肺部腫瘤切除術(shù)傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)入路是經(jīng)患側(cè)后外側(cè)切口進(jìn)胸。行同期手術(shù)的病人最開始多為行胸骨正中切口搭橋后轉(zhuǎn)側(cè)開胸切口再行肺癌根治術(shù)，此類切口可以行徹底的淋巴結(jié)清掃，清楚暴露肺門結(jié)構(gòu)，降低術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)，但是一次手術(shù)兩個(gè)切口，創(chuàng)傷較大，在兩部分手術(shù)之間要變換體位，術(shù)后并發(fā)癥多。單一行胸骨正中切口會(huì)對(duì)術(shù)后肺功能恢復(fù)有一定優(yōu)勢(shì)，可以減小創(chuàng)傷及術(shù)后疼痛感輕。目前看，經(jīng)胸骨正中切開對(duì)于肺部腫瘤根治術(shù)來說視野顯露確實(shí)存在一定的難度[13]，尤其是左下葉切除術(shù)，技術(shù)要求較高，而對(duì)于右肺和左肺上葉切除，通過這種切口完成手術(shù)則更容易實(shí)現(xiàn)。隨著外科技術(shù)和手術(shù)器械的不斷改進(jìn)，正中切口進(jìn)行各個(gè)肺葉的切除已逐步被接受。但是有人質(zhì)疑胸骨正中切口會(huì)不會(huì)影響肺部腫瘤，特別是縱隔淋巴結(jié)清掃的切除范圍[14]，進(jìn)而影響病人的遠(yuǎn)期生存。為了完成淋巴結(jié)的徹底清掃，馬旭晨等[15]建議搭橋完畢后心包關(guān)閉前，經(jīng)升主動(dòng)脈與上腔靜脈間隙，右肺動(dòng)脈下方打開心包后壁后，顯露支氣管隆突清掃第七組淋巴結(jié)。孫江濱等[16]采用胸骨正中切口聯(lián)合腋下小切口的入路，既提供了清晰的手術(shù)視野，又避免了側(cè)開胸切口的疼痛。隨著胸腔鏡手術(shù)(VATS)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，目前已有部分中心在完成正中切口CABG后變換體位完成VATS肺癌根治術(shù)[17]，這也是一種新的選擇。

3.手術(shù)順序：手術(shù)順序取決于病人的情況和是否啟用體外循環(huán)。在使用體外循環(huán)時(shí)，應(yīng)先完成肺癌根治術(shù)再行體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)，因?yàn)槿缛艄诿}搭橋先行，則處理肺部時(shí)不得不面對(duì)體外循環(huán)帶來的出血，免疫抑制以及可能出現(xiàn)的腫瘤擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)。若病人術(shù)前評(píng)估可耐受非體外循環(huán)下心臟搭橋，則建議先行搭橋后再行肺癌根治術(shù)，原因有兩點(diǎn)：(1)降低肺癌根治術(shù)中心臟不良事件的情況，保證心肌供血。(2)冠狀動(dòng)脈旁路移植是I類切口，肺部腫瘤切除術(shù)為Ⅱ類切口，在打開胸膜時(shí)破壞了縱隔的無菌環(huán)境。一旦發(fā)生胸腔感染后果很嚴(yán)重，先行搭橋術(shù)后再行根治術(shù)。術(shù)前未獲得組織學(xué)確診的病人，則建議先行肺葉病變組織的局部切除或穿刺送快速冰凍病理，再行冠脈搭橋術(shù)，待冰凍病理回報(bào)確診后，行肺癌根治術(shù)[15]。

4.淋巴結(jié)清掃：準(zhǔn)確而完全地清掃淋巴結(jié)是非小細(xì)胞肺癌病人長(zhǎng)期生存的重要參數(shù)。但關(guān)于早期肺癌淋巴結(jié)的清掃方式還有很大爭(zhēng)議，目前我國(guó)肺癌根治術(shù)無論分期，均以系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃為主，但清掃范圍大勢(shì)必會(huì)造成更大的手術(shù)創(chuàng)傷，尤其在某些視野暴露不佳的情況下，易引起術(shù)后并發(fā)癥。正中切口的同期手術(shù)就存在這樣的問題，特別是對(duì)于術(shù)中清掃隆突下淋巴結(jié)時(shí)。日本國(guó)立癌癥中心的一項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律的研究在分析了504例pN2上葉且腫瘤直徑<5 cm的病人后建議，在臨床工作中若為上縱隔淋巴結(jié)術(shù)中冰凍病理診斷陰性的非小細(xì)胞肺癌上葉病人，則可能不需要進(jìn)行隆突下淋巴結(jié)的清掃[18]。Ishiguro等[19]比較對(duì)于可切除的非小細(xì)胞肺癌病人行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃和選擇性淋巴結(jié)清掃的5年總體生存率為71.9%和76%。考慮到同期手術(shù)胸骨正中切口隆突下淋巴結(jié)暴露困難的情況下過度清掃會(huì)增加并發(fā)癥產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)，而接受此同期手術(shù)的病人幾乎都為臨床早期病人，術(shù)前行增強(qiáng)CT或PET-CT示縱隔淋巴結(jié)均無轉(zhuǎn)移征兆，行徹底清掃隆突下淋巴結(jié)帶來的收益與損失，需重新考慮。目前，大部分對(duì)于同期手術(shù)的研究都堅(jiān)持徹底清掃淋巴結(jié)的原則912，但是我們認(rèn)為在一定的情況下，徹底清掃隆突下淋巴結(jié)與遠(yuǎn)期預(yù)后的影響還需要進(jìn)一步研究。

三、行同期手術(shù)的適應(yīng)證

該術(shù)式創(chuàng)傷較大，要在術(shù)前全面評(píng)估病人的一般情況。結(jié)合本中心行同期手術(shù)的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)其適應(yīng)證為：(1)符合行心臟搭橋指征；(2)臨床早期周圍型肺癌(無N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)腫瘤未突破臟層胸膜；(3)身體情況良好，肺功能FEV1實(shí)測(cè)值/預(yù)計(jì)值>40%，心功能要求射血分?jǐn)?shù)>45%，無嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病。

四、肺葉切除術(shù)中注意事項(xiàng)

術(shù)中應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：(1)注意保護(hù)冠脈血管橋并盡量減少對(duì)心臟和肺組織的強(qiáng)力擠壓和牽拉；(2)肺門組織顯露的便利性：上葉>下葉，右肺>左肺；(3)切除上葉時(shí)單向式更方便，切除下葉時(shí)如果能夠先松解下肺韌帶、切斷下肺靜脈，有助于更好地經(jīng)葉間裂顯露肺動(dòng)脈下葉分支，可以更安全、便利地處理動(dòng)脈血管；(4)正中切口游離顯露左肺動(dòng)脈分支時(shí)受左側(cè)支氣管遮擋、顯露右肺支氣管分支時(shí)受右肺動(dòng)脈遮擋，要注意主干和分支的關(guān)系，避免誤傷；(5)內(nèi)鏡切割縫合器(ENDO-GIA)的使用讓手術(shù)更加便利、減少術(shù)中出血的風(fēng)險(xiǎn)；(6)正中切口可以經(jīng)肺門前方顯露隆突下淋巴結(jié)，尤其在上葉切除后，更為方便；(7)手術(shù)結(jié)束前充分止血可以避免或減少術(shù)后二次開胸止血的風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后早期抗凝不增加術(shù)后二次開胸止血的風(fēng)險(xiǎn)。

五、同期手術(shù)的安全性與遠(yuǎn)期生存情況

同期手術(shù)的5年生存率64%～67%[9，12]，而非小細(xì)胞肺癌術(shù)后5年生存率Ⅰ期為60%～80%，Ⅱ期為40%～60%，Ⅲ為6.7%%～20.8%[20]。目前多數(shù)報(bào)道中，同期手術(shù)的肺癌病人的臨床診斷基本為早期，所以與只單純行肺癌根治術(shù)而無CABG的病人相比5年生存率非常可觀。然而最近的一篇報(bào)道同期手術(shù)的5年生存率只有47.9%[12]，推測(cè)由于該人群中入組ⅢA期病人(26%)較多，所以導(dǎo)致生存率偏低?？傮w來說由于這些研究的樣本量偏小，觀察時(shí)間跨度較長(zhǎng)，在這期間都存在著外科技術(shù)的更新所導(dǎo)致的選擇偏倚。所以同期手術(shù)的遠(yuǎn)期生存還需要進(jìn)一步觀察。

接受同期手術(shù)病人死亡原因大部分是因肺癌轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，一小部分是因?yàn)槟X血管意外或化療相關(guān)并發(fā)癥而死亡，因?yàn)樾呐K不良事件死亡極少?？梢?，同期病人的遠(yuǎn)期生存主要由腫瘤本身決定。我們將此同期術(shù)式與同一時(shí)間段內(nèi)單純行肺癌根治術(shù)的病人相對(duì)比，同期手術(shù)組病人無術(shù)后90天死亡，兩組病人遠(yuǎn)期生存無明顯差異，相關(guān)內(nèi)容的文章將于近期發(fā)表。

值得注意的是，肺癌病人術(shù)后也許會(huì)接受針對(duì)肺部腫瘤的放化療等輔助治療，放化療與發(fā)生缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)[21]，考慮術(shù)后化療使用的某些抗腫瘤藥物會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)出現(xiàn)高凝狀態(tài)，從而可能對(duì)血管移植物造成一定的影響。同時(shí)化療藥物與用于冠心病的他汀類藥物存在相互影響，紫杉醇可能會(huì)干擾辛伐他汀代謝的關(guān)鍵通路[22]。放化療對(duì)于冠脈搭橋術(shù)后病人的影響還需進(jìn)一步研究。

六、展望

在嚴(yán)格掌握適應(yīng)證的前提條件下，由技術(shù)成熟的外科團(tuán)隊(duì)操作，目前針對(duì)冠心病合并肺部腫瘤病人，非體外循環(huán)下冠脈搭橋同期肺葉切除術(shù)可以作為一種較為安全的外科治療方式。受病例數(shù)量影響，這種術(shù)式對(duì)病人的遠(yuǎn)期生存的影響還并不確定。隨著胸腔鏡技術(shù)發(fā)展、機(jī)器人手術(shù)的應(yīng)用，可以預(yù)見不久的將來肺癌并存冠心病病人的外科治療方式還會(huì)有向更加微創(chuàng)的方向轉(zhuǎn)變。在迎接新技術(shù)的同時(shí)，仍有一些問題亟待解決，比如影響接受該術(shù)式病人遠(yuǎn)期生存的因素有哪些、對(duì)于精準(zhǔn)選擇手術(shù)適應(yīng)證、隆突下淋巴結(jié)清掃技術(shù)如何改進(jìn)等，這些問題還需要我們?nèi)ミM(jìn)一步探索。