Adropin與心血管代謝疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

歐陽(yáng)飄，秦海倫，王玲玉，陳培南，張勇剛

（汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東汕頭 515041）

提要：Adropin是由能量穩(wěn)態(tài)相關(guān)基因（energy homeostasis associated gene，Enho）編碼的分泌性蛋白，在維持能量平衡、調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善內(nèi)皮功能、促進(jìn)新生血管生成和延緩動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成等方面起重要作用。研究表明，Adropin在包括心臟在內(nèi)的許多組織和器官中均有表達(dá)，參與心血管代謝疾病的病理生理過(guò)程。本文對(duì)Adropin與心血管代謝疾病關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為心血管代謝疾病的預(yù)防和診治提供參考。

Adropin是一種由76個(gè)氨基酸組成的分泌性蛋白，通過(guò)調(diào)節(jié)葡萄糖氧化、改善胰島素敏感性、介導(dǎo)脂質(zhì)代謝等作用，廣泛影響人體的新陳代謝和能量平衡，從而在代謝異常綜合征和心血管代謝疾病過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用［1］?，F(xiàn)就Adropin與心血管代謝疾病關(guān)系的研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)述。

1 Adropin簡(jiǎn)介

Adropin一詞源自拉丁詞根“aduro”（放火）和“pin?quis”（油脂），取“脂肪燃燒”之意，是由位于染色體9P13.3上的能量穩(wěn)態(tài)相關(guān)基因（energy homeostasis associated gene，Enho）編碼的分泌性蛋白［1］。它由76個(gè)氨基酸組成，在人類、大鼠、小鼠和其他物種中具有相同序列，其切割位點(diǎn)在33和34號(hào)殘基之間，分子量為4 999.9D［1-2］。已證實(shí)孤兒G蛋白偶聯(lián)受體GPR19是其特異性受體［3］。2008年Kumar等［1］在高脂誘導(dǎo)肥胖小鼠模型上發(fā)現(xiàn)，Adropin主要由大腦和肝臟分泌，并且可通過(guò)自分泌、旁分泌作用方式調(diào)節(jié)機(jī)體外周脂質(zhì)平衡。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)Adropin廣泛分布于腦、腎臟、心臟、肝臟、胰腺組織、人臍靜脈和冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞以及主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞等［4-6］。在糖尿病大鼠模型上，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)不同組織Adropin濃度，發(fā)現(xiàn)胰腺>肝臟>腎臟>心臟>大腦>小腦組織［4］。多項(xiàng)研究證明，Adropin在調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能和延緩動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成等方面發(fā)揮重要作用。

2 Adropin與氧化代謝

葡萄糖和脂肪酸是氧化代謝的兩種主要底物，循環(huán)中Adropin濃度與體內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)及代謝密切相關(guān)，可通過(guò)調(diào)節(jié)葡萄糖和脂肪酸氧化來(lái)調(diào)節(jié)代謝過(guò)程［8］。過(guò)表達(dá)Adropin或體內(nèi)予以Adropin治療可改善飲食誘導(dǎo)的肥胖、胰島素抵抗，增強(qiáng)葡萄糖耐量，促進(jìn)碳水化合物的燃燒利用［1，9］。

2.1 糖代謝

Gao等［10］研究發(fā)現(xiàn)，血漿Adropin濃度在禁食時(shí)降低，恢復(fù)進(jìn)食后升高。Adropin基因敲除鼠脂肪酸氧化占優(yōu)勢(shì)，而轉(zhuǎn)基因過(guò)表達(dá)Adropin可促進(jìn)葡萄糖氧化。Adropin可通過(guò)調(diào)節(jié)骨骼肌的能量代謝在代謝穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，肌組織中Adropin能夠激活丙酮酸脫氫酶（pyruvate dehydrogenase，PDH），此為葡萄糖氧化的限速酶，并且抑制肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1B（carnitine palmitoyltransferase-1B，CPT-1B），是一種脂肪酸氧化的關(guān)鍵酶［11］。Adropin作用的分子機(jī)制包括下調(diào)Sirtuin1蛋白濃度來(lái)增加過(guò)氧化物酶體增殖激活受體-γ共激活因子-1a的乙?；饔?，下調(diào)CPT-1B和丙酮酸脫氫酶激酶-4（pyruvate dehydrogenase kinase-4，PDK4）的表達(dá)，從而增加PDH活性，使丙酮酸氧化增加，進(jìn)而促進(jìn)糖代謝［10］。除肌肉外，肝臟在調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面也起著至關(guān)重要的作用，Adropin34-76可降低飲食誘發(fā)肥胖小鼠的空腹血糖濃度，此變化獨(dú)立于體質(zhì)量和攝食因素，表明Adropin可能通過(guò)調(diào)節(jié)肝臟內(nèi)源性葡萄糖生成影響血糖變化［12］。外源性Adropin參與肝臟葡萄糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的分子機(jī)制包括（1）Adropin增強(qiáng)肝臟參與胰島素介導(dǎo)的葡萄糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)活動(dòng)；（2）Adropin可減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、降低了肝臟c-Jun N末端激酶活性，從而使肝胰島素信號(hào)通路活性增強(qiáng)；（3）Adropin調(diào)節(jié)肝臟胰島素受體底物信號(hào)傳導(dǎo)，抑制環(huán)磷酸腺苷激活的蛋白激酶A活性，導(dǎo)致介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣外排的肌醇三磷酸受體和環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白磷酸化減少，而后者是肝臟調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子；（4）Adropin也可通過(guò)抑制環(huán)磷酸腺苷-蛋白激酶A信號(hào)通路直接抑制肝細(xì)胞中葡萄糖的產(chǎn)生［11］；（5）Adropin通過(guò)減少脂肪酸攝取、利用和糖異生抑制肝臟內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生［13］。

2.2 胰島素敏感性

多項(xiàng)研究表明，Adropin可改善胰島素敏感性［13-15］。Thapa等［13］在肥胖小鼠體內(nèi)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)葡萄糖耐量測(cè)試發(fā)現(xiàn)，Adropin治療可降低空腹血糖濃度，增加高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠的葡萄糖耐量。在高胰島素-正常血糖鉗夾條件下，Adropin治療可改善肝臟胰島素敏感性，并且全身葡萄糖攝取顯著降低，但未能提高整體胰島素敏感性。Adropin可改善飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠的葡萄糖穩(wěn)態(tài)，低脂高糖飲食的小鼠體內(nèi)Adropin濃度較低。Adropin基因敲除小鼠表現(xiàn)出糖耐量受損和高胰島素血癥，出現(xiàn)胰島素抵抗，Adropin能夠改善胰島素抵抗［14］。通過(guò)對(duì)臨床數(shù)據(jù)繪制受試者工作特征曲線（ROC）發(fā)現(xiàn)，鑒別2型糖尿病的最佳Adropin濃度臨界值為5.8 ng/mL（靈敏度81.9%，特異性46.7%）。2型糖尿病患者，尤其是那些超重或肥胖的患者，血清Adropin濃度降低，提示Adropin可能與2型糖尿病的發(fā)病有關(guān)［15］。

2.3 脂代謝

Jasaszwili等［16］在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，Adropin可刺激大鼠脂肪前體細(xì)胞增殖，抑制該類細(xì)胞向成熟脂肪細(xì)胞的分化、降低脂質(zhì)積累，從而影響脂肪組織形成。Adropin治療可迅速降低肝臟脂肪生成相關(guān)基因（Fas、Scd1和Lpl）的表達(dá)。Adropin由Enho編碼，肝臟Enho mRNA表達(dá)受LXRa調(diào)控，后者是一種參與膽固醇和三酰甘油代謝的核受體［1］。人類血漿Adropin濃度和低密度脂蛋白膽固醇負(fù)相關(guān)，長(zhǎng)期高膽固醇飼料喂養(yǎng)小鼠可抑制肝Enho表達(dá)。然而，轉(zhuǎn)基因過(guò)表達(dá)Adropin并不能預(yù)防高膽固醇飲食或低密度脂蛋白受體突變導(dǎo)致的高膽固醇血癥［17］。高脂血癥大鼠腹腔注射Adropin 10 d可降低血清三酰甘油、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇濃度，并增加高密度脂蛋白膽固醇濃度［12］，改善肥胖小鼠肝臟脂肪變性［18］。血清Adropin受空腹、飲食宏量營(yíng)養(yǎng)素和肥胖調(diào)節(jié)，在食物攝入和能量消耗正常的狀態(tài)下，Adropin基因敲除鼠顯示肥胖增加50%，并表現(xiàn)為空腹高胰島素血癥和高三酰甘油血癥。這些表明，Adropin不調(diào)節(jié)食物的攝入量，但它影響肥胖并參與血脂異常的調(diào)節(jié)［14］，有可能作為抗高脂血癥的潛在候選藥物。

3 Adropin與心血管疾病

3.1 Adropin對(duì)心臟代謝的影響

心臟胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受損和脂肪酸氧化速率增加是胰島素抵抗和糖尿病心肌病的特征［19］。在小鼠體內(nèi)及離體心臟實(shí)驗(yàn)中，Adropin可以刺激葡萄糖氧化，維持胰島素對(duì)脂肪酸氧化的抑制作用，增強(qiáng)小鼠胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，提高心臟效率。這些結(jié)果表明，Adropin可通過(guò)調(diào)節(jié)心臟能量代謝，改善與胰島素敏感性受損相關(guān)的心臟疾?。?］。線粒體提供心臟收縮所需能量的90%左右，正常情況下大部分能量來(lái)自脂肪酸氧化，其余來(lái)自葡萄糖、乳酸和酮等替代來(lái)源［20］。最近研究表明，Adropin可以誘導(dǎo)骨骼肌線粒體燃料底物利用率變化，導(dǎo)致葡萄糖利用增加［10］。PDH作為糖代謝中的限速酶之一，在心臟能量代謝中發(fā)揮重要作用。在體外培養(yǎng)的H9c2細(xì)胞上，Adropin可通過(guò)GPCR-MAPK信號(hào)通路降低PDK4表達(dá)，通過(guò)調(diào)控心肌細(xì)胞中PDH從而調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞中線粒體葡萄糖的利用［3］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Adropin可導(dǎo)致高脂飲食條件下心臟葡萄糖氧化增加，其作用機(jī)制與Adropin調(diào)節(jié)線粒體乙酰轉(zhuǎn)移酶GCN5L1表達(dá)，改變?nèi)剂洗x酶的乙?；癄顟B(tài)和活性以促進(jìn)葡萄糖利用有關(guān)［21］。這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明對(duì)Adropin信號(hào)通路的調(diào)控可能是一種恢復(fù)肥胖個(gè)體心臟葡萄糖利用的有效方法，以及治療糖尿病心肌病的潛在的途徑之一。

3.2 Adropin對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的影響

內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的重要因素［22］。體外細(xì)胞培養(yǎng)和小鼠后肢缺血模型證實(shí)，Adropin在人臍靜脈和冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中均有表達(dá)，Adropin促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和促新生血管形成，降低血管滲透性和腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)的凋亡，表明Adropin可能對(duì)維持心血管健康發(fā)揮著重要作用。Adropin通過(guò)VEGFR2-PI3K-Akt和VEGFR2-ERK1/2路徑激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS），從而促進(jìn)內(nèi)皮型一氧化氮合成與釋放，對(duì)血管內(nèi)皮起保護(hù)作用［5］。除了介導(dǎo)eNOS的激活外，Akt還可能參與一氧化氮非依賴型通路，包括GSK3、p21/p27、EDG-1和FoxO通路，這些通路可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞存活和功能［11］。Akt還直接參與骨髓來(lái)源的內(nèi)皮祖細(xì)胞的動(dòng)員，這些細(xì)胞在出生后的新生血管形成中至關(guān)重要［5］。Adropin蛋白在人外周血管系統(tǒng)中表達(dá)隨年齡增長(zhǎng)而逐漸下降，外源性Adropin增加人體骨骼肌供血?jiǎng)用}的p-eNOS/eNOS比值、增加一氧化氮生物利用度，改善內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙［23］。在體外大鼠大腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞血腦屏障模型上，發(fā)現(xiàn)缺氧或低葡萄糖環(huán)境下Enho表達(dá)和Adropin濃度均顯著降低，外源性Adropin以濃度依賴性方式減輕缺氧或低葡萄糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮屏障損傷，該作用通過(guò)抑制ROCK-MLC2信號(hào)通路從而降低血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性來(lái)實(shí)現(xiàn)。該研究還證明，Adropin可在缺血狀態(tài)下保護(hù)內(nèi)皮屏障功能［24］。Adropin濃度降低還與心臟X綜合征相關(guān)，Celik等［22］發(fā)現(xiàn)Adropin濃度低于2.73 ng/mL預(yù)測(cè)心臟X綜合征的敏感度為90.7%，特異度為70.9%，Adropin濃度降低可能是心臟X綜合征的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3.3 Adropin與高血壓

原發(fā)性高血壓（高血壓）患者血漿Adropin與內(nèi)皮素-1濃度呈負(fù)相關(guān)，提示Adropin濃度降低是高血壓的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［25］。已有研究表明，脂肪因子、瘦素等能量調(diào)節(jié)因子通過(guò)調(diào)節(jié)肥胖代謝、內(nèi)皮功能障礙或心血管中樞神經(jīng)系統(tǒng)等對(duì)血壓產(chǎn)生影響［26-27］。同樣，Adropin可通過(guò)調(diào)節(jié)中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)的平衡來(lái)影響血壓。Adropin調(diào)節(jié)血壓的作用可能與減少脂肪和胰島素抵抗，改善內(nèi)皮功能障礙，調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)有關(guān)［28］。但Adropin濃度降低不能作為高血壓急癥靶器官損害的診斷指標(biāo)［29］。Adropin有可能作為治療高血壓的理想藥物，但其功能和機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

3.4 Adropin與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是一種多因素導(dǎo)致的動(dòng)脈壁內(nèi)脂質(zhì)堆積的血管慢性炎癥性疾?。?0］。Adropin是一種能量穩(wěn)態(tài)相關(guān)蛋白，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中具有重要的調(diào)控作用。Adropin通過(guò)下調(diào)ERK1/2和Bax以及上調(diào)PI3KAkt-Bcl2來(lái)抑制人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，Adropin能夠減輕Apoe-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中單核或巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)及減輕病變發(fā)展［6］。高同型半胱氨酸血癥被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┗颊哐逋桶腚装彼釢舛扰c血清Adropin濃度呈負(fù)相關(guān)［31］。臨床研究表明，糖尿病患者的血清Adropin濃度與患者Gensini、Friesinger和SYNTAX評(píng)分（用于評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度）呈負(fù)相關(guān)，低Adropin濃度可能是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者超敏C反應(yīng)蛋白明顯升高，Adropin與超敏C反應(yīng)蛋白呈負(fù)相關(guān)，對(duì)于Adropin對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響及其機(jī)制，仍有待進(jìn)一步研究［32］。

3.5 Adropin與冠心病

研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，冠心病患者血清Adropin濃度明顯降低，提示Adropin濃度降低可能在冠心病發(fā)生、發(fā)展中起重要作用［2］，有可能是穩(wěn)定性冠心病和急性心肌梗死的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)［33-34］。也有報(bào)道，急性心肌梗死患者血清Adropin濃度與心肌肌鈣蛋白T或肌酸激酶同工酶無(wú)相關(guān)性，提示Adropin可能不是心肌壞死或損傷的標(biāo)志物［7，35］。

3.6 Adropin與心力衰竭

目前研究證實(shí)循環(huán)中Adropin濃度隨著冠心病加重而降低，Adropin濃度降低可作為冠心病早期的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一；與之相反，血漿Adropin濃度隨著心力衰竭的嚴(yán)重程度而明顯升高，與血漿B型鈉尿肽濃度呈正相關(guān)，與左心室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)［36］，出現(xiàn)這些變化的機(jī)制尚未完全闡明，由于心力衰竭患者常伴有內(nèi)皮功能紊亂，而Adropin對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用，Adropin作為內(nèi)皮細(xì)胞和心力衰竭之間的一種功能聯(lián)系，可能減慢心力衰竭的左心室功能障礙［5］，心力衰竭患者血漿Adropin濃度升高是否是代償所致，尚不清楚。有報(bào)道顯示，晚期心力衰竭患者常伴有心臟惡病質(zhì)，體質(zhì)消瘦，內(nèi)臟脂肪減少，血漿Adropin濃度升高，是否與代謝降低有關(guān)也未見(jiàn)報(bào)道［37］。這些發(fā)現(xiàn)提示Adropin可能參與了心力衰竭的發(fā)病機(jī)制，但其在心力衰竭中的確切作用仍需要進(jìn)一步探討。

Adropin作為新發(fā)現(xiàn)的能量平衡調(diào)節(jié)因子，在肥胖、糖尿病、高脂血癥等代謝性疾病中發(fā)揮重要作用，并在心血管代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展中扮演重要角色。血漿Adropin濃度可作為初步評(píng)估和防治心血管疾病的參考指標(biāo)之一，外源性Adropin在治療心血管代謝疾病中也具有廣泛的應(yīng)用前景。對(duì)于Adropin參與的相關(guān)代謝途徑及其具體作用機(jī)制尚未完全闡明，未來(lái)針對(duì)Adropin對(duì)代謝調(diào)控和心血管作用的途徑及病理生理機(jī)制將成為進(jìn)一步研究的重要方向。