單核細胞在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病中的研究進展

徐 慧，劉 芳

（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院老年科，上海 200092）

提要：盡管社會飛速發(fā)展，基礎醫(yī)學、臨床醫(yī)學都有了極大的進步與提高，但心血管疾病作為世界范圍內(nèi)發(fā)病率及致死率最高的疾病的地位仍然沒有改變。進一步探究冠狀動脈粥樣硬化的危險因素及發(fā)病機制以發(fā)現(xiàn)更有效的治療仍然是目前研究的重點。單核細胞作為粥樣硬化過程的始動細胞，不僅參與其炎癥啟動，而且與斑塊破裂、心肌重構(gòu)等整個粥樣硬化過程密切相關(guān)。學習總結(jié)單核細胞目前的研究進展，以期發(fā)現(xiàn)新的思路。

冠狀動脈（冠脈）粥樣硬化性心臟病（冠心?。┦侵冈诠诿}粥樣硬化的基礎上引起的管腔狹窄或閉塞，從而導致心肌缺血、缺氧引起心臟病發(fā)作。目前冠心病的發(fā)病機制尚未完全明確，公認的危險因素包括年齡、性別、家族史、原發(fā)性高血壓（高血壓）、高血脂、糖尿病、吸煙等傳統(tǒng)危險因素。隨著科技的進步及研究的深入，研究發(fā)現(xiàn)越來越多的非傳統(tǒng)因素如炎性因素、同型半胱氨酸、尿酸等共同作用導致冠心病的發(fā)生。炎性因素中的單核細胞在冠心病的發(fā)生、發(fā)展中的作用舉足輕重，其參與冠心病的炎性始動、斑塊、血栓形成及破裂、心肌重構(gòu)的整個過程。

1 單核細胞

單核細胞占體內(nèi)白細胞總數(shù)的3%～8%，是啟動自身免疫應答的主要成分并與內(nèi)源性炎性過程密切相關(guān)，其表面存在多種可感知周圍環(huán)境變化的受體，當機體組織受損或感染時，單核細胞可迅速募集到損傷或感染處并分化為巨噬細胞或樹突狀細胞發(fā)揮作用。根據(jù)CD14、CD16的表達，可將單核細胞分為經(jīng)典型（CD14++CD16-）、中間型（CD14++CD16+）及非經(jīng)典型（CD14+CD16++）。許多基礎研究表明，經(jīng)典型單核細胞主要起吞噬作用及促炎癥因子的產(chǎn)生，非經(jīng)典型可促進炎癥發(fā)生并促進血管生成，中間型被認為是粥樣硬化的主要參與細胞。在小鼠模型中，主要依據(jù)Ly6C的表達情況分為Ly6C high、Ly6C middle、Ly6C low三種亞型。Ly6C high、Ly6C middle主要參與炎癥反應，Ly6C low主要負責清除炎癥反應后的壞死物質(zhì)［1］。單核細胞的衍生細胞——巨噬細胞，也可根據(jù)其細胞表面抗體的表達分為M1（CD86）和M2（CD206）兩種亞型，M1主要分泌與斑塊不穩(wěn)定性有關(guān)的炎性因子及蛋白酶，M2主要發(fā)揮免疫抗炎及組織修復作用［2］。

2 單核細胞及促進其增多的因素

2.1 脂質(zhì)膽固醇

脂質(zhì)膽固醇聚集被普遍認為是血管粥樣硬化的始動因素，對單核細胞的影響主要在于影響造血干細胞發(fā)揮作用。多個臨床前研究表明，與心血管疾病相關(guān)的骨髓細胞生成中，高膽固醇血癥是促進其生成的一個重要因素。一方面，膽固醇轉(zhuǎn)運體上ABCA1及ABCG1（三磷酸腺苷結(jié)合區(qū)-ABC）缺失，影響造血干細胞和祖細胞中膽固醇外流，促進單核細胞增多，發(fā)揮吞噬作用；另一方面，膽固醇在造血干細胞表面高表達與白細胞介素-3、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）有關(guān)的β亞單位，促進白細胞介素-3、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子產(chǎn)生，引起單核細胞增多，而對于其他有膽固醇轉(zhuǎn)運體受體的脂質(zhì)（高密度脂蛋白、載脂蛋白-A1等）則能夠抑制高膽固醇血癥引起的骨髓細胞增殖［3］。另外，在信號轉(zhuǎn)導通路層面上，絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路上MAP3K8可通過影響單核細胞的凋亡使循環(huán)中單核細胞數(shù)目保持穩(wěn)定，當其缺乏時會引起單核細胞增多并促使單核細胞高表達CC趨化因子受體-2（CC chemokine receptor 2，CCR-2），使得炎性細胞在血管狹窄處聚集促進粥樣硬化形成［4］。

2.2 壓力等精神因素

精神壓力是各種急性或慢性疾病的主要調(diào)停者。機體為了應對這些壓力，促進腎上腺素、兒茶酚胺等激素分泌，產(chǎn)生諸如血管收縮、血壓升高等繼發(fā)改變。髓系祖代細胞也是這些激素的作用靶點。在精神壓力或社會性因素的作用下，髓系細胞會減少分泌單核細胞保留因子——CXC趨化因子配體的分泌而促進粥樣硬化進程［5］。

睡眠是人生活的重要的一部分，目前普遍認為睡眠不足是心血管疾病的危險因素之一［6］。有動物實驗研究認為，充足的睡眠可調(diào)整骨髓造血作用，防止粥樣硬化進程。被進行睡眠剝奪的小鼠會生成更多的Ly6Chigh型的單核細胞，促進動脈粥樣硬化并會減少分泌下視丘分泌素。下視丘分泌素可影響單核細胞集落刺激因子受體調(diào)節(jié)造血作用，減少單核細胞生成，即通過神經(jīng)免疫軸將造血系統(tǒng)與粥樣硬化聯(lián)系起來［7］。

3 單核細胞與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化過程是膽固醇在動脈管壁上聚集以及炎性反應共同作用的過程，單核細胞是其重要的炎性標志物。單核細胞可從血液循環(huán)中募集到受損傷的血管內(nèi)皮下，并分化為巨噬細胞、樹突狀細胞，這些細胞的吞噬功能受脂質(zhì)吸收、TOLL樣受體抗體、造血細胞生長因子、細胞活素以及細胞趨化因子調(diào)節(jié)，并同時產(chǎn)生與動脈粥樣硬化斑塊啟動，形成及破裂有關(guān)的促炎癥因子、基質(zhì)金屬蛋白酶及氧化應激分子［8］。

3.1 單核細胞、巨噬細胞與動脈粥樣硬化

單核細胞作為炎性細胞，壽命短，通常分化為巨噬細胞發(fā)揮作用，故而在單核細胞的相關(guān)研究中，多與巨噬細胞捆綁研究。

有研究認為，動脈粥樣硬化過程可能是個訓練免疫過程［9］，刺激因子考慮為氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）及脂蛋白a。單核細胞在ox-LDL及脂蛋白a（LPa）的誘導下轉(zhuǎn)化為巨噬細胞［10］，在TOLL樣受體、TOLL樣受體抗體的介導下通過磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3-K）及MAPK信號轉(zhuǎn)導通路發(fā)揮吞噬功能，并產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白細胞介素-6等炎癥因子重復誘導該過程。經(jīng)誘導的單核細胞可產(chǎn)生更多的單核細胞趨化蛋白（monocyte chemo?tactic protein，MCP）從而促進單核細胞在血管內(nèi)皮的聚集。除了在促進細胞因子增殖方面，經(jīng)ox-LDL誘導的巨噬細胞表現(xiàn)出ox-LDL識別受體CD36和SR-A的高表達以及逆向轉(zhuǎn)運膽固醇受體ABCA1、ABCG1低表達狀態(tài)，從而使巨噬細胞具有更強的脂質(zhì)吸收能力。以上過程會加速動脈粥樣硬化的形成。巨噬細胞的亞型主要分為M1和M2兩種。有動物實驗研究表明，M1亞型的巨噬細胞會促進粥樣硬化進程［11］。目前，巨噬細胞極化的機制研究仍值得進一步探討研究。

3.2 單核細胞、血小板與動脈粥樣硬化

血小板是單核細胞與血管內(nèi)皮細胞連接的橋梁，能夠加速單核細胞在血管內(nèi)皮下聚集，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生進展［12］。近年來單核細胞-血小板聚集體（MPA）引起關(guān)注，血小板表面的P-選擇素與單核細胞表面的P-選擇素糖蛋白配體-1相結(jié)合形成單核細胞-血小板聚集體，有多項研究發(fā)現(xiàn)單核細胞-血小板聚集體濃度在冠心病、不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死等患者中有所升高［13-15］。

4 單核細胞與急性冠狀動脈綜合征

急性冠脈綜合征（acute coronary syndromes，ACS）是由于冠脈斑塊破裂或冠脈急性血栓形成引起的心臟病發(fā)作。斑塊破裂目前普遍認為與薄纖維帽（少量纖維細胞，大量巨噬細胞）和大脂質(zhì)核心有關(guān)［16］。凋亡的巨噬細胞會釋放與壞死脂質(zhì)核心密切相關(guān)的脂質(zhì)及組織因子，單核細胞產(chǎn)生的基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）（MMP-1，-2，-8，-9，）及其他多種溶解酶也促進了斑塊不穩(wěn)定性的發(fā)生［17-18］。斑塊破裂伴血栓形成導致供給心肌的冠脈血流受阻，引發(fā)一系列級聯(lián)反應，ACS患者的單核細胞及血小板活性標志物及單核細胞來源的微粒都明顯增加。有研究表明，急性心肌梗死患者的單核細胞計數(shù)要高于穩(wěn)定性冠心病患者［19］，是冠心病的獨立危險因素。單核細胞計數(shù)增加與動脈粥樣硬化的嚴重程度，冠脈血流心肌梗死溶栓試驗（TIMI）血流分級以及ACS患者的高病死率密切相關(guān)［20］。

5 單核細胞與心肌重構(gòu)

盡管目前ACS患者接受積極的侵入性治療及藥物治療，但仍有許多患者發(fā)展為心力衰竭，這個過程考慮與心肌恢復有關(guān)。在心肌修復過程中，氧化應激分子、吞噬細胞、成纖維細胞等聚集，促進血管形成并參與組織修復過程。有研究表明，外周血中單核細胞可能參與急性心肌梗死患者心肌再灌注后的左心室重構(gòu)的過程，考慮與單核細胞釋放多種如白細胞介素-1、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子等促進膠原纖維沉積的細胞因子有關(guān)。在小鼠模型中，單核細胞在MCP-1、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）的介導下可通過增強心肌收縮力促進心肌重構(gòu)過程［21］。

單核細胞作為機體固有免疫的重要組成部分，在冠心病的整個過程中的作用舉足輕重。與冠心病相關(guān)的影響單核細胞增多的因素以及與單核細胞協(xié)同發(fā)揮作用的因素目前仍處于探索階段。單核細胞亞型及巨噬細胞亞型與冠心病之間的關(guān)聯(lián)同樣值得研究，并有望成為新的治療靶點。期待更深入的臨床研究。