水化硅酸鈣類生物材料在口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究進(jìn)展

張 峰，顧新華

20世紀(jì)90年代，一種基于硅酸鹽水泥配方的新型無機(jī)三氧化礦物聚合體(mineral trioxide aggregate，MTA)研發(fā)并應(yīng)用于根管倒充，取得了較好的臨床療效[1]。MTA的主要成分是硅酸二鈣和硅酸三鈣，還有少量鋁酸三鈣、鋁酸四鈣和三氧化二鉍。硅酸二鈣和硅酸三鈣在水化過程中均會生成硅酸鈣水合物(calcium silicate hydrate，CSH)，因此，本綜述使用CSH來代表硅酸二鈣、硅酸三鈣類生物活性材料。

較多理化實驗和生物學(xué)性能研究均證實CSH具有較好的生物相容性和封閉性，在穿孔修復(fù)、活髓治療等口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有較大的應(yīng)用前景。但是CSH仍存在凝固時間過長、容易使牙體變色、費(fèi)用較高以及操作性能較差等缺陷。因此，本文通過綜述近5年來關(guān)于CSH生物材料及其在口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的相關(guān)文獻(xiàn)，以期望為CSH的進(jìn)一步研究和應(yīng)用提供理論方面的支持。

1 CSH生物材料相關(guān)性能研究

1.1 封閉性

CSH生物材料自固化反應(yīng)后材料表面生成羥基磷灰石沉淀，滲透到牙本質(zhì)小管內(nèi)與牙本質(zhì)形成化學(xué)結(jié)合，從而具備較好的根管封閉性能。Nabeel等[2]證實了CSH生物材料具有較好的封閉性能，在根尖區(qū)表現(xiàn)出高效且持久的封閉能力。 Pawar等[3]通過染料滲入法比較三種材料的根尖微滲漏情況，發(fā)現(xiàn)樹脂類封閉劑的微滲漏明顯大于其它兩類封閉劑，CSH封閉劑和甲基丙烯酸酯類封閉劑之間沒有差異。

1.2 生物相容性

Lee等[4]通過細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn)CSH具有較好的生物相容性能，同時也具備較強(qiáng)抗炎能力，與其它生物材料相比，CSH能夠顯著降低炎癥介質(zhì)的釋放水平。Souza等[5]體外細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn)，CSH生物材料能夠給牙周膜成纖維細(xì)胞粘附和生長提供有利的環(huán)境，可以顯著提高成纖維細(xì)胞的存活率。

1.3 鈣離子釋放

材料中鈣離子長期釋放有利于增強(qiáng)蓋髓術(shù)的臨床治療效果。Yang等[6]發(fā)現(xiàn)CSH生物材料溶解度較低，鈣離子連續(xù)釋放時間較長，能夠增強(qiáng)周圍環(huán)境的堿化作用，同時又能夠誘導(dǎo)磷灰石沉淀物的形成。

CSH生物材料浸泡在模擬體液中會出現(xiàn)鈣離子擴(kuò)散和形成磷灰石前驅(qū)體層，刺激牙髓干細(xì)胞和其它礦化細(xì)胞的遷移和礦物的沉積。已有實驗證實磷灰石對牙本質(zhì)-牙髓復(fù)合體修復(fù)具有較強(qiáng)的再生生物活性，牙本質(zhì)和牙髓相關(guān)基因表達(dá)受材料表面連續(xù)鈣離子釋放和磷灰石成核的影響[7]。

1.4 生物活性

CSH生物材料具有顯著的成骨活性。Costa等[8]評估了ProRoot MTA等CSH生物材料對人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(human mesenchymal stem cells， hMSCs)和臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical-vein endothelial cells，HUVES)粘附、增殖和遷移的能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CSH顯著增強(qiáng)了hMSCs和HUVES的粘附、增殖和遷移，提示CSH對骨缺損和血管的修復(fù)有再生作用。

CSH不僅具有成骨性，而且還具有成牙本質(zhì)性。有學(xué)者[9]發(fā)現(xiàn)CSH能夠誘導(dǎo)根尖乳頭干細(xì)胞的增殖和分化，高表達(dá)牙本質(zhì)基質(zhì)酸性磷蛋白1、牙本質(zhì)涎磷蛋白、骨鈣蛋白和基質(zhì)細(xì)胞外磷酸糖蛋白等成牙本質(zhì)相關(guān)基因，有利于牙根的生長和根尖周骨組織的修復(fù)。

CSH能夠上調(diào)牙髓干細(xì)胞牙源性標(biāo)記基因和成牙本質(zhì)相關(guān)基因如骨鈣蛋白、堿性磷酸酶和牙本質(zhì)涎蛋白等基因的表達(dá)，顯示促進(jìn)牙髓干細(xì)胞增殖和分化為成牙本質(zhì)樣細(xì)胞的能力[10]。

2 CSH生物材料在口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中研究進(jìn)展

2.1 根管充填

CSH生物材料作為根管倒充材料的第一個前瞻性臨床研究是由Chong等提出[11]。Abusrewil等[12]回顧了長達(dá)10年的臨床研究后發(fā)現(xiàn)，MTA填充材料的成功率為86.4%～95.6%(1～5年)，明顯高于汞合金，與IRM(intermediate restorative material)和Super EBA(super ethoxy benzoic acid)在統(tǒng)計學(xué)上無差異；MTA結(jié)合使用顯微鏡、放大鏡、超聲波等現(xiàn)代尖端外科技術(shù)進(jìn)行根尖手術(shù)后根管倒充填取得了較高的臨床成功率。

傳統(tǒng)的根管充填術(shù)將牙膠尖和新鮮混合的根管封閉劑充填到根管內(nèi)從而封閉根管。根管治療的最終目是修復(fù)損傷的根尖牙周膜從而使周圍骨組織完全再生。但是在填充過程中，根管封閉劑不可避免會被擠壓到根尖孔外而滯留在根尖區(qū)域，從而影響根尖區(qū)骨組織的修復(fù)。理想的根管封閉材料需具備較好的根管封閉性、抗菌活性、生物相容性和骨傳導(dǎo)性。CSH作為根管封閉劑的基本原理是這些材料在潮濕環(huán)境下能夠凝固并誘導(dǎo)骨形成。

鑒于CSH的理化性質(zhì)和生物學(xué)特性，Gandolfi等[13]開創(chuàng)性地將CSH作為根管封閉劑使用。Lv等[14]發(fā)現(xiàn)CSH類根管封閉材料iRoot FS具有較好的生物相容性，能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖而不引起細(xì)胞凋亡，是一種具有較大發(fā)展前景的根管封閉材料。

BioRoot RCS是一種新型硅酸三鈣基CSH生物材料，可用作根管封閉劑，這類材料比氧化鋅丁香酚封閉劑表現(xiàn)出更小的細(xì)胞毒性和更強(qiáng)的誘導(dǎo)血管生成、成骨生長因子分泌能力，能夠提供更合適的環(huán)境來誘導(dǎo)干細(xì)胞，有利于細(xì)胞向成牙或成骨方向分化[15]。

2.2 根尖誘導(dǎo)成形

根尖誘導(dǎo)成形術(shù)是指牙根未完全形成之前發(fā)生牙髓嚴(yán)重病變或根尖周炎癥的年輕恒牙，在控制感染的基礎(chǔ)上，用藥物及手術(shù)方法保存根尖部的牙髓或使根尖周沉積硬組織，促使牙根繼續(xù)發(fā)育和根尖形成的治療方法。

Pace等[16]在一項長達(dá)10年的臨床研究中發(fā)現(xiàn)17例壞死性牙髓炎的年輕恒牙，經(jīng)過MTA根尖誘導(dǎo)后成功率為94%(僅1例失敗)，由此證明MTA適用于根尖孔未閉合和根尖周病變年輕恒牙的牙根根尖誘導(dǎo)成形。

Linsuwanont等[17]在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，與氫氧化鈣相比，MTA介導(dǎo)的根尖誘導(dǎo)成形后的年輕恒牙牙根的抗折裂能力較強(qiáng)，不容易出現(xiàn)根折。

2.3 牙髓血運(yùn)重建

牙髓血運(yùn)重建是通過充分的根管消毒，使壞死牙髓組織成為無菌基質(zhì)，然后刺激根尖出血，在根管內(nèi)形成血凝塊后進(jìn)行良好的冠方封閉，以促進(jìn)根管內(nèi)新的牙髓樣組織的形成，促進(jìn)牙根繼續(xù)發(fā)育。

Chisini等[18]發(fā)現(xiàn)MTA介導(dǎo)的根尖誘導(dǎo)成形和牙髓血運(yùn)重建的臨床成功率相似，但是X線片卻顯示MTA根尖誘導(dǎo)成形后的根管牙本質(zhì)壁薄于牙髓血運(yùn)重建后的根管牙本質(zhì)壁。St等[19]調(diào)查口腔?？漆t(yī)生選擇根尖誘導(dǎo)成形術(shù)或牙髓血運(yùn)重建的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)89%的受訪者認(rèn)為牙髓血運(yùn)重建是根管治療首選的治療方法，但是考慮到患者的依從性、復(fù)診次數(shù)以及術(shù)后的牙體變色，半數(shù)受訪者選擇根尖誘導(dǎo)成形術(shù)。

Fang等[20]總結(jié)文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，根尖孔直徑為0.5～1.0 mm的年輕恒牙牙髓血運(yùn)重建治療臨床成功率最高，但是可能與其它潛在因素：包括患者年齡、牙髓壞死病因、術(shù)前根尖區(qū)情況、手術(shù)細(xì)節(jié)、隨訪期和樣本量有關(guān)。

Silujjai等[21]將牙髓壞死的年輕恒牙通過MTA介導(dǎo)根尖誘導(dǎo)成形或牙髓血運(yùn)重建3～4年后發(fā)現(xiàn)，MTA介導(dǎo)的根尖誘導(dǎo)成形術(shù)和牙髓血運(yùn)重建的成功率分別為80.77%和76.47%，功能保留率分別為82.76%和88.24%；牙髓血運(yùn)重建組牙根部寬度變化百分比為13.75%，根尖誘導(dǎo)成形術(shù)組為3.30%；牙髓血運(yùn)重建組牙根長度增加的平均百分比為9.51%，根尖誘導(dǎo)成形術(shù)組為8.55%。

但是也有學(xué)者認(rèn)為，如果牙髓血運(yùn)重建后失敗，通過富含血小板纖維蛋白基質(zhì)結(jié)合MTA作為根尖屏障材料使用，仍可以取得較好的臨床療效[22]。

2.4 蓋髓劑

蓋髓術(shù)是指將材料覆蓋在暴露的牙髓上方，保持牙髓的活力和功能，并誘導(dǎo)新的牙本質(zhì)橋或牙本質(zhì)樣組織形成以保護(hù)牙本質(zhì)牙髓復(fù)合體。

氫氧化鈣和以氫氧化鈣為基礎(chǔ)的蓋髓材料被用作直接或間接蓋髓已經(jīng)有五十多年的歷史[23]。蓋髓材料能夠釋放鈣離子從而增加局部環(huán)境pH值，抑制細(xì)菌的生長，從而誘導(dǎo)新的牙本質(zhì)形成。

CSH細(xì)胞毒性較小，許多體外研究證實CSH生物材料可以作為蓋髓劑使用。Giraud等[24]發(fā)現(xiàn)基于硅酸三鈣的蓋髓材料能夠調(diào)節(jié)牙髓的抗炎效果和再生能力。Brignardello-Petersen等[25]總27個研究結(jié)果后發(fā)現(xiàn)，MTA直接蓋髓后牙髓炎癥較少發(fā)生，且修復(fù)性牙本質(zhì)橋更容易形成。最近一種新型光固化含有硅酸鹽水泥的甲基丙烯酸樹脂基蓋髓材料研發(fā)并在臨床應(yīng)用，該復(fù)合材料能夠釋放鈣離子并在光固化幾秒鐘內(nèi)發(fā)生凝固，極大減少了臨床操作時間。

Petrou等[26]研究表明，CSH在深齲的間接蓋髓治療方面具有明顯的臨床優(yōu)勢。間接蓋髓治療6個月后，WMTA和醫(yī)用硅酸鹽水門汀均能誘導(dǎo)修復(fù)性牙本質(zhì)的形成，能夠抑制根管內(nèi)細(xì)菌生長繁殖，防止根尖周炎的再次發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)雖然在深齲間接蓋髓治療過程中CSH組比氫氧化鈣組剩余更多的軟化牙本質(zhì)，但是CSH組仍可以獲得較高的治療成功率(90.3%)。

2.5 根穿孔修復(fù)

根穿孔好發(fā)于髓腔的底部、根管的冠部、中部或根尖三分之一處，與根管的復(fù)雜解剖結(jié)構(gòu)和醫(yī)源性因素有關(guān)。汞合金、IRM、氫氧化鈣和玻璃離子水門汀等常見材料由于不具備成骨性、成牙骨質(zhì)性，不能嚴(yán)密封閉根穿孔處，不符合理想根穿孔修復(fù)材料的要求。

有學(xué)者等建立比格犬磨牙根分叉穿孔模型，比較了Biodentine和MTA兩種CSH生物材料根穿孔的修復(fù)性能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這兩種材料不會誘導(dǎo)穿孔周圍炎癥反應(yīng)的發(fā)生，能夠較好的修復(fù)磨牙根穿孔[27]。

Alsulaimani等[28]使用CSH修復(fù)比格犬前磨牙根分叉兩種穿孔形態(tài)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小穿孔(直徑0.6 mm)的MTA即刻修復(fù)和延遲修復(fù)(30 d)與陰性對照無顯著差異，大穿孔(直徑1.8 mm)延遲修復(fù)組牙周韌帶平均厚度顯著大于小穿孔延遲修復(fù)組，未行修復(fù)的陽性對照組組織愈合面積顯著大于大穿孔延遲修復(fù)組，以上結(jié)果提示MTA修復(fù)根分叉小穿孔的效果最佳，但是隨著穿孔范圍的增大，修復(fù)時間變得更為關(guān)鍵。

2.6 牙本質(zhì)過敏

有學(xué)者[29]創(chuàng)新性地提出通過使用CSH生物材料堵塞牙本質(zhì)小管從而降低牙本質(zhì)小管滲透性?；静襟E是在暴露的牙本質(zhì)表面涂布CSH生物材料，這些材料在潮濕的環(huán)境中能夠發(fā)生凝固反應(yīng)，從而沉積閉塞牙本質(zhì)小管。

Choung等[30]建立比格犬牙齒牙本質(zhì)部分缺失的模型，并在暴露的敏感牙本質(zhì)表面覆蓋CSH生物材料后發(fā)現(xiàn)其下方出現(xiàn)不規(guī)則特征的修復(fù)性牙本質(zhì)，同時牙本質(zhì)小管周圍牙本質(zhì)沉積而堵塞牙本質(zhì)小管，從而改善了牙本質(zhì)過敏癥狀。牙本質(zhì)小管內(nèi)生成的磷灰石是一種主要由磷灰石沉積物和磷酸鈣前驅(qū)體沉積物組成的“新型管內(nèi)牙本質(zhì)”，該沉積物比較穩(wěn)定，不溶解且不會被唾液或酸性軟飲料沖刷掉。

2.7 牙本質(zhì)再礦化

CSH能夠促進(jìn)軟化或齲壞脫礦牙本質(zhì)再礦化，顯著提高再礦化牙本質(zhì)的密度，具有較大的生物活性潛力[31]。Osorio等[32]通過體外實驗發(fā)現(xiàn)CSH生物材料能夠誘導(dǎo)生物活性晶體(碳酸鈣和鈣礬石)沉淀到感染牙本質(zhì)上，提高了雜化層結(jié)晶度，促進(jìn)了牙本質(zhì)再礦化。Pratiwi等[33]建立感染牙本質(zhì)部分去除和感染牙本質(zhì)全部去除兩組深齲模型，將MTA覆蓋在感染或正常牙本質(zhì)表面，4周后發(fā)現(xiàn)兩組牙本質(zhì)再礦化水平無顯著差異。以上結(jié)果提示了CSH生物材料的出現(xiàn)在一定程度上改變了臨床的操作方式，采用微創(chuàng)治療可以減少病人疼痛感，從而增強(qiáng)患者的依從性。

3 CSH生物材料未來發(fā)展

截至目前，CSH仍存在操作性差、牙齒變色、抗菌性不佳和固化時間較長等方面的缺點。許多學(xué)者通過改善CSH缺點而陸續(xù)開發(fā)出一些創(chuàng)新材料。

Marciano等[34]通過摻雜氟化鋁抑制了MTA牙齒變色的缺陷，氟化鋁可以防止氧化鉍的不穩(wěn)定性，從而防止牙齒變黑，這種現(xiàn)象在WMTA臨床使用過程中已經(jīng)得到證實。

摻雜生物活性離子的CSH生物材料作為新型材料在未來可能會被研發(fā)出來。Zhang等[35]將微量元素鋅或銅摻雜到硅酸二鈣材料體系內(nèi)，從而構(gòu)建出具有組分梯度變化的可注射自固化生物活性材料。該改性CSH在抑制細(xì)菌生長、促進(jìn)根尖周組織再生礦化方面具有明顯的優(yōu)勢。

大面積的頜骨組織缺損修復(fù)重建需要研發(fā)骨組織再生支架，這種支架有助于促進(jìn)快速骨形成和骨整合。Shao等[36]通過Micro-CT采集下頜骨缺損區(qū)數(shù)據(jù)并利用軟件重建出下頜骨缺損的三維模型，通過3D打印機(jī)實時打印CSH支架，并將支架植入下頜骨缺損區(qū)。該支架與骨缺損區(qū)適應(yīng)性較好，在支架內(nèi)部和周邊發(fā)現(xiàn)較多新骨形成。

4 結(jié) 論

水化性硅酸鈣類生物材料在未來口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)l(fā)揮越來越重要的作用，其應(yīng)用也被不斷的挖掘和開發(fā)。雖然，CSH生物材料的理化性能和生物學(xué)特性已經(jīng)被很多實驗所證實并為臨床醫(yī)生所熟知，一些臨床實驗也支持CSH生物材料在臨床上的應(yīng)用。但是，還是需要更多更精準(zhǔn)的隨機(jī)對照試驗或大型臨床試驗來證實。

CSH生物材料在取代傳統(tǒng)材料的同時簡化了臨床操作步驟。例如，CSH生物材料在臨床上的出現(xiàn)使得齲齒可以通過微創(chuàng)的方式僅去除部分齲壞牙本質(zhì)，保留部分感染牙本質(zhì)，減少了患者的病痛。

總之，對CSH生物材料的不斷改性，使得CSH在臨床治療中發(fā)揮更大更多的作用?？梢韵胂?，新的再生齒科將以水化性硅酸鈣類生物材料的不斷演變而不斷創(chuàng)新。