干眼癥的臨床治療進展

陸 海，馬一平

（天津市眼科醫(yī)院，天津 300120）

1 干眼癥的發(fā)病機制及分類

1.1 干眼癥的病因 干眼癥發(fā)病原因比較復雜, 主要包括：①眼部神經(jīng)調(diào)節(jié)的異常,使得結(jié)膜及角膜神經(jīng)不能促進和控制黏蛋白和淚液的分泌；②人體的炎癥反應，影響淚膜穩(wěn)定，導致淚液蒸發(fā)過快，使角結(jié)膜細胞受損；③雄性激素影響膽固醇合成破壞了淚膜脂質(zhì)的穩(wěn)定；④眼表黏蛋白異常表達，破壞了眼部穩(wěn)定環(huán)境。

西醫(yī)認為干眼癥的發(fā)病機制包括兩個層面：淚膜不穩(wěn)定是干眼癥發(fā)病的核心機制居于第一層面，而淚液滲透性升高和眼表炎癥反應包括眼表組織鱗狀上皮化生，細胞凋亡等是繼淚膜不穩(wěn)定之后發(fā)生的一系列繼發(fā)的或并發(fā)于干眼癥的病理生理改變居于第二層面［3］。中醫(yī)學認為，干眼癥歸屬“外障翳癥”、“神水枯瘁”、“燥證”，與人體內(nèi)五臟有著密切的聯(lián)系，治療以補肝益腎、滋陰明目為主，均衡人體臟腑功能來促進淚液的分泌,從而達到治療干眼癥的目的。

1.2 分類 目前，按照淚液主要成分或功能異常將干眼癥分為淚液缺乏型、脂質(zhì)異常型、黏蛋白異常型、淚液動力學異常型和混合型干眼癥。該分類方法更為規(guī)范，是國內(nèi)外專家共識公認的適合于科學研究的分類方法。

2 藥物治療

2．1 人工淚液治療 人工淚液類滴眼液替代治療是任何類型干眼癥的基礎治療藥物，可替代人體淚液的作用，使眼表得到潤滑，增加其潤濕度，稀釋其可溶性炎癥介質(zhì)的濃度，降低淚液滲透壓，以達到治療效果。目前可供選擇的人工淚液種類較多，也是臨床使用頻率較高的一線藥物，如聚乙烯醇、甲基纖維素類、玻璃酸鈉類、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸等。不同程度干眼癥患者，選擇相適應的人工淚液制劑，輕度干眼癥患者應選擇黏稠度較低的，而癥狀較重的患者應選用高黏稠度的人工淚液。目前臨床上不含防腐劑單劑量包裝的人工淚液制劑逐漸增多，既減少防腐劑對角膜上皮的損害，又防止污染，是目前比較理想的眼用制劑。新型人工淚液很大程度上提高了藥液黏稠性和增加其在眼表面的停留時間，使藥效和作用時間得到了增強和延長。聚乙烯醇滴眼液是一種較為新型的無防腐劑人工淚液的代表，主要成分聚乙烯醇是高分子聚合物，有較強的親水性及成膜性，使眼表持久的保持濕潤，并具有淚膜穩(wěn)定的作用［4］，可修復角膜上皮細胞，療效較為顯著［5］。王振瑞［6］將干眼癥患者180 例按隨機數(shù)字法分為三組，分別使用淚然滴眼液、倍然滴眼液和聚乙烯醇滴眼液，均連續(xù)治療14 d。其結(jié)果顯示，使用聚乙烯醇滴眼液組其淚膜破裂時間（BUT）、角膜熒光 素染色（FLS）、淚液分泌試驗（SIT）等指標均顯著優(yōu)于其他兩組，總有效率95．00%，說明聚乙烯醇滴眼液具有較強的改善干眼癥的效果。聚乙烯醇滴眼液還可逐漸消失患者角膜表面的不規(guī)則散光，有一定的恢復視功能的作用［7］。

玻璃酸鈉滴眼液也是眼科臨床常見的抗干眼癥藥物之一，主要成分是高分子多糖體生物材料，具有良好的生物相容性，能夠加速修復角膜上皮細胞，增加眼部濕潤［8］。王大博等三項臨床試驗中［9-11］，采用玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合貝復舒滴眼液治療干眼癥，縮短了患者干眼癥狀消失以及淚液分泌量恢復正常的時間，通過角膜上皮得到修復，促使角膜基質(zhì)層纖細胞分化增殖，患者的干眼癥癥狀得到改善，降低了角膜地形圖指數(shù)，取得了較為滿意的臨床效果。原位凝膠人工淚液制劑是一種新型脂質(zhì)體，該制劑模擬天然淚液并具有潤滑淚膜作用，具有良好的耐受性，相信今后會有較廣泛的發(fā)展空間。

2.2 免疫抑制劑 環(huán)孢素A(CsA)是20 世紀90 年代被用于治療干眼癥，是一種作用較強選擇性較高的免疫抑制劑。通過抑制淋巴細胞浸潤、減少炎癥反應、抑制組織瘢痕化、增加淚液分泌、延長淚膜破裂時間等達到治療干眼癥的目的［12］。美國食品藥品管理局批準上市，將0.5%CsA 滴眼液作為重度干眼癥長期治療藥物。臨床試驗表明，環(huán)孢素A 滴眼液聯(lián)合維生素A，能夠顯著增加干眼癥大鼠淚液分泌量, 使淚膜破裂時間延長，緩解角膜細胞的凋亡。申海靜等［13］進行的混合型干眼癥的療效觀察顯示，玻璃酸鈉聯(lián)合環(huán)孢素A 在治療3 個月后，患者的主觀感受、淚液分泌試驗、淚膜破裂時間等均有明顯的改善。

作為第二代免疫抑制劑的代表性藥物，他克莫司具有藥效強、使用劑量低和患者耐受性好等優(yōu)點，在眼科的治療仍處于探索階段，適用于環(huán)孢酶素A 治療效果較差的嚴重干眼癥，為干眼癥治療的新型藥物。研究［14］結(jié)果顯示，他克莫司滴眼液能有效緩解小鼠干燥綜合征引起的結(jié)膜上皮細胞增生、杯狀細胞減少等病變程度，且作用強于環(huán)孢素A 滴眼液。Moscovici 等［15］采用0.03%他克莫司滴眼液治療干燥綜合征患者有效，提示他克莫司通過滴眼液形式局部給藥，治療干燥綜合征這類自身免疫性重癥干眼癥有積極作用。

2.3 皮質(zhì)類固醇 干眼癥的核心因素是炎癥反應，其炎癥的程度與干眼癥的嚴重程度密切相關。而皮質(zhì)類固醇類藥物適用于伴有炎癥反應的中重度干眼癥患者。作用機制為抑制磷脂酶A2產(chǎn)生花生四烯酸，減少前列腺素和白三烯的產(chǎn)生，從而發(fā)揮較強的抗炎作用［16］。臨床治療應從小劑量低濃度用起，炎癥得到控制后逐漸停藥［17］。氟米龍是臨床使用率較高糖皮質(zhì)激素類藥物，可清除淋巴細胞、巨噬細胞等，有效中和炎癥介質(zhì)及改善非感染性炎癥癥狀，還可阻斷炎癥因子介導的炎性反應，從而增強抗炎功效。0.02%氟米龍滴眼液安全性高，不良反應發(fā)生率低［18］。張思偉等［19］采用玻璃酸鈉聯(lián)合0.1%氟米龍滴眼液治療糖尿病性干眼癥的臨床療效顯示，總有效率分別為91.43%，不良反應較少，安全性較高。氯替潑諾滴眼劑為新型的糖皮質(zhì)激素類藥物，能夠通過有效誘導肌體的磷脂酶A 抑制蛋白而充分發(fā)揮效用,具有較高的脂溶性，角膜通透性較好，毒性低，抗炎作用更強。張勐［20］研究顯示，氯替潑諾治療中重度干眼癥臨床效果顯著，可有效改善患者干眼癥癥狀，促進角膜損傷恢復，穩(wěn)定淚膜，且安全性較高。此類藥物適用于短期治療，若需長期應用，用藥期間應在醫(yī)師指導下嚴格用藥，定期進行眼壓測量。

把好加工關。按工藝流程規(guī)范操作，并做好以下幾點：不使用腐敗變質(zhì)、含有毒有害物質(zhì)的食品原料，不得回收餐廚廢棄物；嚴格實行“生熟分開”，避免食品受到各種致病菌的污染；需要熟制加工的食品要做到“燒熟煮透”，其中心溫度不得低于70℃，以保證殺滅食品中的有害微生物和有毒成分，對半成品和剩余食品進行二次烹調(diào)加工時，中心溫度亦不能低于70℃；制定詳細的清洗消毒制度及操作規(guī)程，嚴格實施清洗消毒程序；對高風險食品按規(guī)定程序進行留樣。

2.4 非甾體抗炎藥 非甾體抗炎藥克服了皮質(zhì)類固醇藥品不良反應多、藥品依賴性強的缺陷。它是通過抑制環(huán)氧合酶的活性，阻斷前列素的合成，使粒細胞與單核細胞的遷移與吞噬作用降低，達到控制眼表炎癥的目的，對干燥綜合征導致的絲狀角膜炎具有良好效果。對于環(huán)境因素主導的輕度干眼癥患者則不建議使用。普拉洛芬是丙酸類非甾體抗炎藥，可以緩解干眼癥癥狀，目前廣泛地應用在眼科臨床。劉芳［21］研究發(fā)現(xiàn)，普拉洛芬聯(lián)合玻璃酸鈉能迅速控制干眼癥癥狀，有效刺激淚液的分泌，取得了顯著的臨床效果。可能與普拉洛芬降低了炎性介質(zhì)的水平，防止眼部白細胞聚集有關，與黎美嬋［22］研究結(jié)果一致。

雙氯芬酸鈉屬于典型的非甾體抗炎藥，具有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎的功效，其吸收量小，提升視力，降低畏光情況，能減輕干眼癥臨床癥狀，用藥30 min，能完全浸潤眼組織［23］。陳楨敏［24］研究表明，雙氯芬酸滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉治療干眼癥可改善眼部癥狀效果顯著，總有效率96.67%，充分說明了雙氯芬酸鈉的安全性，長期使用無刺激，不會誘發(fā)感染［25］。

溴芬酸鈉滴眼液穿透性較好，能長期維持眼表的血藥濃度，改善干眼癥患者的炎癥反應。白文婷［26］的研究表明，溴芬酸鈉滴眼液在緩解干眼癥癥狀的同時，還可促使患者淚腺功能改善，阻止炎癥發(fā)展。

2.5 性激素 眼睛是性激素作用的靶器官之一。淚液的分泌、淚腺的發(fā)育、角膜的形態(tài)等功能均與性激素水平有著密切的關系。雄激素能夠結(jié)合抗炎因子乳鐵蛋白以及凋亡細胞的受體，從而起到改善眼部免疫、抗炎、保護眼表的效果［27］，如缺乏可導致蒸發(fā)過強型干眼癥的發(fā)生。調(diào)查顯示，年齡的增長與干眼癥發(fā)病率呈正性關聯(lián)。大約40%的70 歲及以上老年人群患干眼癥，且女性發(fā)病率高于男性。據(jù)報道［28］，某些患者局部應用雄激素明顯改善淚腺和瞼板腺功能?？诜釥柎拼寄軌蛎黠@緩解絕經(jīng)期和更年期婦女的眼部干燥癥狀。性激素替代被認為是治療干眼癥的有效方法，但副作用也是較為明顯，局部應用雄激素治療干眼癥目前仍需進一步研究。

2.6 omega-3 和輔酶Q10omega-3 是人體必要的多不飽和脂肪酸，在調(diào)節(jié)免疫反應和炎癥方面發(fā)揮重要作用。2005 年美國研究者首次在文章中提及干眼癥與omega-3 的關系。omega-3 是一種天然的抗炎物質(zhì)，使瞼板腺脂質(zhì)保持液態(tài)，能夠協(xié)助受損角膜神經(jīng)再生。如缺乏omega-3 脂肪酸可使脂質(zhì)分泌減少，淚液蒸發(fā)加快，從而導致干眼癥?？诜梢愿纳蒲郾硌装Y，緩解干眼癥癥狀，減輕瞼緣炎和瞼板腺炎癥，治療瞼板腺功能障礙。有研究發(fā)現(xiàn)，老鼠干眼癥模型中局部使用omega-3 衍生物消退素可以促進淚液分泌，加快角膜上皮生長，使炎癥因子表達降低。隨著對omega-3 不斷深入了解，大量隨機臨床試驗的開展，極大促進其在臨床中的使用。

輔酶Q10于1957 年被發(fā)現(xiàn)，是一種心肌營養(yǎng)劑和心肌代謝改善劑。Postorino 等［29］對40 例干眼癥患者采用透明質(zhì)酸鈉滴眼液輔以輔酶Q10的聯(lián)合治療，較單純使用透明質(zhì)酸鈉相比具有更好的療效。

2.7 自體血清 自體血清屬于一種生理性淚液補充液，具有與正常淚液相似的生化特性，富含較多的上皮生長因子、維生素A 等生物活性成分，有潤滑和營養(yǎng)眼表的雙重作用，可促進淚膜恢復，并且其含有的神經(jīng)生長因子，可修復受損的角膜神經(jīng)，改善眼表淚液分泌反射系統(tǒng)，緩解干眼癥患者臨床癥狀［30］。黃如榮［31］研究顯示，魚腥草滴眼液聯(lián)合自體血清治療干眼癥，其SIT、結(jié)膜印跡細胞學檢查、BUT 評分方面有明顯改善，具有安全性高、效果顯著的特點。宋立［30］在白內(nèi)障超聲乳化術(shù)后干眼癥加用自體血清治療，能改善癥狀和提高視覺質(zhì)量，使淚膜功能得到了恢復，收到了良好的臨床效果。姚濤等［32］研究表明，無防腐劑自體血清安全有效地緩解準分子激光角膜原位磨鑲術(shù)后的干眼癥癥狀，無明顯不良反應，相對于人工淚液更具有優(yōu)勢。

2.8 地夸磷索四鈉 地夸磷索四鈉是一種P2Y2 受體激動劑，是新型抗干眼癥藥物。2010 年第一支P2Y2 受體激動劑3%地夸磷索四鈉滴眼液在日本上市，其通過刺激眼表組織的P2Y2 受體，增加淚膜穩(wěn)定性，從而達到治療干眼癥的作用。Amano 等［33］采用3%地夸磷索四鈉滴眼液對伴有瞼板腺功能障礙的干眼癥患者進行3個月的追蹤治療，其結(jié)果可以明顯的改善瞼板腺的阻塞及瞼緣充血，使瞼板腺脂質(zhì)分泌增加，提高淚液脂質(zhì)層厚度，從而改善干眼癥的癥狀。

Toda 等［34］將0.3%玻璃酸鈉聯(lián)合3%地夸磷索四鈉用于準分子激光術(shù)后的干眼癥患者，可提高淚液量進而達到穩(wěn)定淚膜的作用，增強淚液功能的恢復。地夸磷索四鈉對各種類型干眼癥均有較好療效且有良好耐受性，未見眼部及全身嚴重不良反應，由此可見，地夸磷索四鈉在治療干眼癥方面擁有較為光明的前景。

2.10 中醫(yī)藥 運用中醫(yī)的辨證分型與客觀指標之間的關系，為干眼癥的診療提供了重要依據(jù)，臨床取得了滿意的效果。陳明利等［35］以麥冬、黃芪等組成的加味沙參麥冬湯聯(lián)合眼針治療干眼癥，總有效率高達97.56%，對于改善患者淚腺分泌功能，促進淚液分泌，得到了較為顯著的臨床治療效果。韓雪等［36］采用潤目飲茶包治療干眼癥,改善了干眼癥的各項指征，取得了滿意的效果。潤目飲茶包能夠提高結(jié)膜杯狀細胞數(shù)量，使黏蛋白的分泌增多，增強了淚膜的穩(wěn)定性，并且能降低眼部毛細血管阻力，改善了眼部微循環(huán)，保護了視網(wǎng)膜，根據(jù)干眼癥機理辨證施治，從而達到治療目的。郝美玲等［37］將60 例干眼癥患者做隨機臨床試驗，觀察組使用含有蒲公英花、淡竹葉等中藥組成的清熱解毒利濕方熏蒸，治療2 周后，觀察組眼表疾病指數(shù)評分和淚膜破裂時間均較對照組明顯地改善。王鑫［38］采用倍然滴眼液加用滋陰補腎方治療干眼癥，結(jié)果總有效率為90.9%。眼睛作為視覺器官，其經(jīng)絡與人體各組織器官有著密切的聯(lián)系，中醫(yī)藥不僅能夠緩解和改善干眼癥狀及臨床指標，還能辨證治療，調(diào)整人體的臟腑機能，起到外病內(nèi)治和標本兼治的功效。中西醫(yī)結(jié)合治療干眼癥，是局部與整體的辯證施治，發(fā)揮了中西醫(yī)各自的特色和優(yōu)勢，也得到了眼科臨床的認可，可進行深入研究，發(fā)揮其更好療效。

3 非藥物治療

3.1 角膜接觸鏡 角膜接觸鏡在國外已有十幾年的發(fā)展，可以完全覆蓋在角膜上，保護角膜上皮避免其損傷，硅水凝膠材質(zhì)，能阻止淚液的蒸發(fā)，保護角膜的完整性，為眼表角膜上皮提供營養(yǎng)成分和穩(wěn)定的微環(huán)境［39］，起到緩解干眼癥的臨床癥狀。伴有角膜上皮干燥斑明顯以及角膜上皮糜爛且淚液分泌正常的蒸發(fā)過強型干眼癥患者，尤為適用于佩戴硅水凝膠角膜接觸鏡，可吸水并鎖水, 在淚膜表面起到類似脂質(zhì)層的作用，能長時間保持眼表濕潤，改善干眼癥和角膜上皮健康狀況，有效地緩解干眼癥的臨床癥狀。角膜接觸鏡的臨床應用范圍不斷擴大,白內(nèi)障術(shù)后使用既可以促進切口愈合，又緩解了干眼的癥狀［40］。鏡片的材質(zhì)及安全有效性是今后角膜接觸鏡研究的重點方向。

3.2 濕房鏡 濕房鏡可以增加眼周濕度，改善干眼癥的臨床癥狀，長期來看更經(jīng)濟舒適，更適合蒸發(fā)過強型干眼癥的治療。有研究［41］發(fā)現(xiàn)，蒸發(fā)過強型干眼癥患者通過配戴濕房鏡增加眼周濕度，可以顯著增加非侵入式淚膜破裂時間，淚河高度和淚膜脂質(zhì)層厚度，加強淚膜穩(wěn)定性。

3.3 熱脈動系統(tǒng)治療 熱脈動系統(tǒng)是治療瞼板腺功能障礙有效的方法之一，瞼板腺功能障礙又是蒸發(fā)過強型干眼癥的主要原因。其是由眼瞼加熱器和眼杯兩個重要部件組成的，以脈沖式壓力作用于眼瞼上進行治療。梁慶豐等［42］對48 例患者進行為期4 周的瞼板腺熱脈沖系統(tǒng)治療及隨訪12 周，結(jié)果顯示主觀癥狀明顯改善，瞼板腺開口的數(shù)量、不完全瞬目比率等指標數(shù)值均好轉(zhuǎn)，淚膜破裂時間明顯縮短，說明瞼板腺熱脈動系統(tǒng)是一種有效且安全的瞼板腺功能障礙治療方法。

3.4 針刺治療 針刺是非藥物療法，通過刺激眼周神經(jīng)，可抑制細胞凋亡、修復淚腺細胞，促進淚液分泌，緩解干眼癥的臨床癥狀，療效顯著,多輔以其他方法聯(lián)合治療。沈瑜等［43］用針刺睛明、攢竹等穴位聯(lián)合杞菊地黃丸合生脈散離子導入治療，總有效率為87.1%，具有明顯臨床療效，證實針刺配合離子導入是治療干眼癥的方法行之有效。中醫(yī)外治針刺療法具有安全性高、無藥物的毒副作用等優(yōu)勢將被廣泛的用于干眼癥的治療。

3.5 淚點栓塞 是以減少淚液的排出，增加結(jié)膜囊內(nèi)液體為目的，同時淚液中的酶類會有助于修復受損的眼表。Brissette 等［44］研究發(fā)現(xiàn)，淚小點栓塞術(shù)后6 個月，淚膜破裂時間及Schirmer I 實驗明顯高于術(shù)前。研究顯示淚點栓塞術(shù)后能明顯地改善準分子激光手術(shù)（LASIK）術(shù)后干眼癥，提高視覺質(zhì)量。淚點栓塞是一種治療重度干眼癥的安全、有效、便捷的治療方法，近年來也逐漸推廣于臨床。

3.6 手術(shù)治療 手術(shù)治療多用于藥物治療效果不佳的中重度干眼癥患者，主要包括自體腺管移植、瞼緣縫合術(shù)、羊膜移植、頜下腺及唇腺移植術(shù)等。頜下腺及唇腺移植術(shù)用唾液來代替淚液，可緩解其他方法治療效果不佳的重度干眼癥的臨床癥狀［45］。

干眼癥是由多種因素引起的眼部疾病，病因既涉及局部又牽連全身。隨著對干眼癥不斷深入地研究，其定義分類，病因機理逐漸得到了國內(nèi)外眼科專家的共識，規(guī)范地推動了眼科臨床的發(fā)展。近年來新型治療藥物和技術(shù)手段不斷涌現(xiàn)，但單一的藥物或治療方法往往達不到滿意的臨床效果，多種治療手段以及藥物間的聯(lián)合應用是今后治療干眼癥的主要方向，精準突出病因的個體化治療逐漸被廣大醫(yī)生及干眼癥患者所認可。