荊花胃康膠丸抗幽門螺桿菌的藥理及臨床應(yīng)用進(jìn)展

趙瑞順

（天津市河西區(qū)梅江街社區(qū)服務(wù)中心，天津 300221）

幽門螺桿菌（Hp）是一種螺旋形的微厭氧菌，是常見的感染性疾病原之一，也是目前發(fā)現(xiàn)的唯一能夠在人體胃中存活的微生物。目前世界上有一半以上的人口感染幽門螺桿菌，且發(fā)展中國(guó)家的感染率明顯高于發(fā)達(dá)國(guó)家。有研究證實(shí)，幽門螺桿菌感染與多種胃腸疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，如誘發(fā)慢性胃炎［1］、引起消化性潰瘍復(fù)發(fā)［2］以及增加胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［3］等。目前世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)已將Hp 定義為Ⅰ類致癌物［4］，京都共識(shí)已建議對(duì)所有幽門螺桿菌感染者進(jìn)行根除治療，其目的在于降低胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此根除Hp 對(duì)胃腸相關(guān)性疾病及胃癌的防治至關(guān)重要，已成為領(lǐng)域內(nèi)疾病治療及研究的熱點(diǎn)。目前針對(duì)幽門螺桿菌感染的治療方案主要以抗生素三聯(lián)、四聯(lián)療法為主，但隨著幽門螺桿菌對(duì)抗生素耐藥的日益加劇，使得幽門螺桿菌根除的失敗幾率逐年上升［5］，傳統(tǒng)的三聯(lián)或四聯(lián)療法已難以滿足臨床需求。此外，隨著人口老齡化的增長(zhǎng)，Hp 陽(yáng)性老年患者也在逐年增多，由于抗生素治療的不良反應(yīng)，針對(duì)特殊人群的治療方案也成為抗Hp 治療方面的難點(diǎn)。中藥由于其多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，使其在治療慢性、難治性疾病方面有較好的療效及特點(diǎn)。近年來(lái)中醫(yī)藥在抑制Hp 方面的作用及特點(diǎn)越來(lái)越受到關(guān)注，并被認(rèn)為是解決現(xiàn)有治療難點(diǎn)的新路徑之一。

荊花胃康膠丸由土荊芥（黎科黎屬植物，學(xué)名Chenopodium ambrosioidesL）及水團(tuán)花（茜草科水楊梅屬植物，學(xué)名Adina Pilulifera（lam）Franch）組成，是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，以民間驗(yàn)方為基礎(chǔ)，采用現(xiàn)代制藥工藝，從土荊芥及水團(tuán)花中提取揮發(fā)油制成的膠丸。方中土荊芥具有散寒理氣、止痛除脹的功效；水團(tuán)花能清化濕熱、活血化瘀，且其性微寒，亦可緩解土荊芥的辛溫之烈，兩藥配合發(fā)揮理氣散寒、止痛清熱、化癖生肌之功效。該藥臨床可用于寒熱錯(cuò)雜癥、氣滯血瘀所致的胃脘脹悶、疼痛、喛氣、返酸、嘈雜、口苦；以及十二指腸潰瘍見上述證候者。近年來(lái)，荊花胃康膠丸在抗Hp 相關(guān)的消化性潰瘍、胃炎等領(lǐng)域有較好的應(yīng)用，獲得了多個(gè)指南/共識(shí)的推薦［6-8］，本文就其在抗Hp 感染的藥理作用及在Hp 感染相關(guān)消化道疾病的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 抗幽門螺桿菌的藥理作用

1.1 抑制幽門螺桿菌作用 目前臨床上用于抗Hp 的藥物主要有阿莫西林、四環(huán)素、呋喃唑酮、克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑等，其中克拉霉素、左氧氟沙星及甲硝唑已出現(xiàn)較高的耐藥率［9］，而黃芩、黃連、大黃、黃柏等38 種中藥對(duì)Hp 有不同程度的抑菌作用［10］。王晨泉等［11］搜集了荊花胃康方中169 個(gè)化合物在化學(xué)空間分布，運(yùn)用計(jì)算藥理學(xué)方法及虛擬篩選與分子對(duì)接方法對(duì)荊花胃康治療消化性潰瘍藥效作用情況進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，發(fā)現(xiàn)荊花胃康方中含有多個(gè)類藥性質(zhì)的化合物，且其可通過(guò)抑制幽門螺桿菌及抑制胃酸分泌等方面發(fā)揮藥效作用。體外實(shí)驗(yàn)研究也驗(yàn)證了荊花胃康膠丸在體外的抑菌效果，謝振家等［12］測(cè)定荊花胃康膠丸對(duì)6 株從慢性胃炎患者分離出的臨床Hp 菌株的最低抑菌濃度（MIC）均在0.024～0.048 mg/ml 濃度范圍內(nèi)，具有較強(qiáng)的抑菌效果。在改善耐藥方面，黃星濤等［13］采用E-試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法證明土荊芥和荊花胃康膠丸能降低甲硝唑或克拉霉素對(duì)Hp 標(biāo)準(zhǔn)菌株及部分Hp 臨床分離菌株的MIC 值，發(fā)揮了較好的協(xié)同作用。針對(duì)甲硝唑耐藥，張恩恩等［14］發(fā)現(xiàn)土荊芥對(duì)甲硝唑耐藥菌26995-18R 的MIC 值為256 μg/ml，土荊芥對(duì)Hp 生物膜形成具有抑制作用，且存在較好的劑量依賴關(guān)系，證明土荊芥的抗Hp 作用及與抗生素的協(xié)同改善耐藥的機(jī)制可能與其抑制生物膜的形成相關(guān)。

體內(nèi)抗Hp 實(shí)驗(yàn)研究方面，葉暉等［15］采用經(jīng)口感染Hp 聯(lián)合短期免疫抑制刺激的方法建立Hp 感染小鼠模型，利用快速尿素酶試驗(yàn)及Warthin-Starry 染色法測(cè)定荊花胃康單獨(dú)給藥、三聯(lián)給藥及荊花胃康聯(lián)合三聯(lián)組給藥治療4 周后各組小鼠Hp 根除率的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用荊花胃康Hp 根除率為40%，有一定的抗Hp 效果；荊花胃康聯(lián)合三聯(lián)給藥治療后根除率明顯提升至80%，且高于單純?nèi)?lián)給藥組，說(shuō)明荊花胃康對(duì)三聯(lián)治療具有一定的協(xié)同作用。史宗明等［16］研究發(fā)現(xiàn)，土荊芥可改善幽門螺桿菌感染小鼠腸道中益生菌群及有害菌群的影響，增加菌群多樣性，從改善腸道微生態(tài)方面發(fā)揮抗Hp 的作用。

1.2 對(duì)幽門螺桿菌引起的胃黏膜損傷的保護(hù)作用研究 目前認(rèn)為，幽門螺桿菌造成胃黏膜損傷的主要原因源于其所含的脂多糖［17］。脂多糖可刺激胃黏膜組織，誘發(fā)胃黏膜炎癥反應(yīng)。有研究表明［18］，幽門螺桿菌能誘導(dǎo)胃黏膜上皮細(xì)胞分泌大量炎癥因子，并可通過(guò)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)蛋白酶誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，造成胃黏膜損傷。

葉暉等［19］測(cè)定了荊花胃康組、三聯(lián)組、聯(lián)合給藥組進(jìn)行藥物干預(yù)4 周后，胃黏膜病理變化及胃黏膜核因子κB（NF-κB）p65 表達(dá)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)藥物治療后模型小鼠胃黏膜上皮完整，未出現(xiàn)水腫、潰瘍糜爛等損傷，胃體及胃竇部腺體完整，未發(fā)現(xiàn)上皮內(nèi)瘤變或萎縮情況。在改善炎癥方面，三聯(lián)組及荊花胃康組NF-κB p65 m RNA 相對(duì)表達(dá)量較模型組明顯增加，且荊花胃康組改善情況優(yōu)于三聯(lián)組（P＜0.001）。Shi 等［20］發(fā)現(xiàn)，荊花胃康膠丸治療四周后可降低Hp 感染大鼠模型胃組織增生，非典型增生和炎性細(xì)胞侵潤(rùn)率等組織變異情況，且能顯著降低血漿中腫瘤壞死因子α（TNFα）和白細(xì)胞介素1β（IL-1β）的含量。上述實(shí)驗(yàn)證明，荊花胃康膠丸可通過(guò)抑制NF-κB 介導(dǎo)的炎性通路發(fā)揮抗炎作用，從而起到對(duì)抗Hp 誘導(dǎo)的胃黏膜組織損傷的作用。

2 抗幽門螺桿菌臨床應(yīng)用

第五次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告中［9］，對(duì)臨床Hp 的根除指征做出明確的分類，認(rèn)為Hp 感染的患者在患有消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤、慢性胃炎患者伴消化不良癥狀時(shí)需進(jìn)行根除治療；萎縮性胃炎、胃癌家族史、計(jì)劃長(zhǎng)期服用阿司匹林等非甾體抗炎藥的患者則推薦實(shí)施根除治療。

2.1 對(duì)幽門螺桿菌感染相關(guān)消化性潰瘍的治療 有研究對(duì)臨床就診的消化性潰瘍患者幽門螺桿菌感染陽(yáng)性情況進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)就診的十二指腸潰瘍患者的幽門螺桿菌陽(yáng)性率為66.7%，胃潰瘍的幽門螺桿菌陽(yáng)性率為51.4%，提示幽門螺桿菌感染是引起消化性潰瘍的主要原因［21］。

目前研究認(rèn)為，荊花胃康膠丸聯(lián)合四聯(lián)給藥，能大幅提高消化性潰瘍伴Hp 感染患者Hp 的根除率。王筱俊等［22］開展的一項(xiàng)涉及76 例幽門螺旋桿菌陽(yáng)性消化性潰瘍患者的研究中，對(duì)比了常規(guī)的四聯(lián)療法與加服荊花胃康膠丸輔助治療的臨床療效。結(jié)果顯示，加服荊花胃康膠丸輔助治療組總有效率為92.1%，且幽門螺桿菌轉(zhuǎn)陰率為86.8%，均較常規(guī)的四聯(lián)療法有明顯的提升。谷靜等［23］比較了荊花胃康膠丸聯(lián)合四聯(lián)療法，在不同治療方案下治療消化性潰瘍伴Hp 感染的臨床效果的差異。將123 例消化性潰瘍伴Hp 感染患者隨機(jī)分成三組，對(duì)照組A 采用標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法方案，治療14 d；試驗(yàn)組B 在進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法治療14 d 后繼續(xù)服用荊花胃康膠丸18 d；試驗(yàn)組C 預(yù)先服用荊花胃康膠丸18 d 后再進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法14 d。結(jié)果顯示，輔助荊花胃康治療的患者的總有效率及Hp 根除率明顯高于標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法組，且先使用荊花胃康膠丸后行四聯(lián)療法更有助于改善患者的臨床癥狀。

與其他常用于輔助三聯(lián)或四聯(lián)療法用于Hp 治療的胃黏膜保護(hù)制劑比較，荊花胃康膠丸也體現(xiàn)了較好的治療效果。趙冠雷［24］評(píng)價(jià)了荊花胃康膠丸與替普瑞酮輔助四聯(lián)療法治療幽門螺桿菌相關(guān)性胃潰瘍方面的療效差異，入組的109 例患者中，接受荊花胃康輔助治療的患者藥物治療后Hp 根除率為98.18%，明顯高于替普瑞酮輔助治療的患者，且使用荊花胃康膠丸治療的患者在改善患者炎癥方面明顯優(yōu)于替普瑞酮，主要體現(xiàn)在降低患者血清中白細(xì)胞介素6（IL-6）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子（TNF-α）等炎癥因子水平方面。劉東亞等［25］比較了荊花胃康膠丸與鉍劑在聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法治療胃十二指腸潰瘍患者中抗Hp 的臨床效果差異。確診的124 例Hp 陽(yáng)性的胃十二指腸潰瘍患者在經(jīng)過(guò)14 d 治療后，荊花胃康膠丸與鉍劑治療的兩組患者總有效率分別為93.4%和88.9%，二者的臨床療效相當(dāng)；但荊花胃康膠丸組根除率為95.1%，且68.3%的患者是在7 d 內(nèi)癥狀便得到改善的，因此在Hp 根除率、癥狀改善快慢方面明顯優(yōu)于鉍劑組。且治療期間荊花胃康組不良反應(yīng)發(fā)生率也低于鉍劑組。

2.2 對(duì)幽門螺桿菌感染相關(guān)慢性胃炎的治療 在慢性胃炎患者中，幽門螺桿菌的檢出率高于正常人50%以上，尤其慢性活動(dòng)性胃炎患者血清及胃液中Hp 抗體顯著增加，患者的胃炎嚴(yán)重程度及其胃上皮損傷程度，往往與患者黏膜中Hp 數(shù)量呈正相關(guān)［26］。胃炎患者經(jīng)Hp 根除治療后，臨床癥狀及胃鏡下組織學(xué)變化均可得到改善，且胃黏膜萎縮有減輕或逆轉(zhuǎn)的趨勢(shì)，因此Hp 根除在對(duì)慢性胃炎患者中具有較高的獲益。

荊花胃康膠丸聯(lián)合四聯(lián)或三聯(lián)療法在慢性胃炎的治療中也有廣泛的應(yīng)用。李永宇等［27］研究了荊花胃康膠丸聯(lián)合四聯(lián)療法對(duì)幽門螺桿菌感染的慢性胃炎患者幽門螺桿菌根除率、消化道癥狀緩解率及不良反應(yīng)發(fā)生情況的效果，結(jié)果顯示，荊花胃康膠丸聯(lián)合四聯(lián)療法治療的患者幽門螺桿菌根除率、按意向治療分析（ITT）根除率以及按方案分析（PP）根除率分別為82.52%、77.67%和82.52%，均顯著高于傳統(tǒng)四聯(lián)治療組。且加用荊花胃康膠丸后，患者腹痛、腹脹及反酸/噯氣等癥狀的緩解率也有明顯的提升。王婷婷等［28］開展的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照的臨床研究中，評(píng)價(jià)荊花胃康膠丸聯(lián)合三聯(lián)與傳統(tǒng)四聯(lián)對(duì)Hp 陽(yáng)性的慢性萎縮性胃炎患者Hp 根除及癥狀改善情況，也證實(shí)了荊花胃康膠丸聯(lián)合三聯(lián)治療在腹脹、腹痛等癥狀方面改善效果優(yōu)于傳統(tǒng)四聯(lián)療法，可改善患者生活質(zhì)量，增加患者的依從性。羅登攀等［29］探討了不同時(shí)間應(yīng)用荊花胃康膠丸治療幽門螺桿菌感染慢性胃炎患者的Hp 根除率及消化道癥狀緩解情況，結(jié)果顯示，加用荊花胃康膠丸后，能更好地緩解患者的消化道癥狀，且不同時(shí)間使用荊花胃康膠丸對(duì)Hp 根除率無(wú)明顯的影響。考慮到療效和患者服藥的依從性及便捷性，在標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法的同時(shí)服用荊花胃康膠丸更為便捷，值得推薦。有研究顯示，幽門螺桿菌感染率隨年齡增長(zhǎng)而增長(zhǎng)，在我國(guó)70 歲以上幽門螺桿菌的感染率高達(dá)78.9%，而慢性胃炎伴Hp 感染更是老年人的多發(fā)疾?。?0］。由于對(duì)藥物的耐受性較差，且不良反應(yīng)發(fā)生率高，因此在治療時(shí)需要評(píng)估獲益及風(fēng)險(xiǎn)后進(jìn)行個(gè)體化處理。姜欣等［31］在一項(xiàng)112 例Hp 陽(yáng)性老年慢性胃炎患者的臨床研究中比較了荊花胃康聯(lián)合四聯(lián)療法較單獨(dú)四聯(lián)療法在臨床療效、中醫(yī)癥狀積分、炎性因子水平、Hp 根除率及不良反應(yīng)發(fā)生率方面的差異。結(jié)果聯(lián)合給藥組臨床總有效率為87.50%，顯著高于對(duì)照組；單純四聯(lián)對(duì)照組的根除率僅為58.93%，而聯(lián)合荊花胃康給藥組Hp 根除率可達(dá)83.93%，且治療后患者臨床癥狀積分及血中超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、IL-6、TNF-α 炎癥因子水平均較治療前有顯著的降低。謝妲［32］評(píng)價(jià)了荊花胃康膠丸與摩羅丹共同使用，對(duì)80 例慢性萎縮性胃炎伴Hp 感染的老年患者Hp 根除率及胃黏膜病變的改善情況。結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)四聯(lián)療法比較，中藥聯(lián)用組患者治療后Hp 根除率增加，胃黏膜萎縮、腸化生、上皮內(nèi)瘤變等病理組織學(xué)積分也明顯低于傳統(tǒng)四聯(lián)組，說(shuō)明輔助荊花胃康膠丸聯(lián)合摩羅丹較常規(guī)治療更能改善患者的病程發(fā)展，具有較好的臨床療效。

此外，作為特殊人群，老年人是各種心腦血管疾病的高發(fā)人群，也是服用阿司匹林等抗血小板藥物的集中人群，長(zhǎng)期服用會(huì)引起患者出現(xiàn)消化道潰瘍甚至出血［33］。目前，針對(duì)Hp 感染治療的多個(gè)共識(shí)中明確指出，長(zhǎng)期服用非甾類抗炎（NSAIDs）類藥物（包括低劑量阿司匹林）的Hp 感染患者需根除Hp 感染，以預(yù)防消化道出血［34］。解淑蕊等［35］采用荊花胃康膠丸聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌治療Hp 感染，觀察對(duì)服用抗血小板藥物老年患者消化道出血的影響。研究入組了320 例長(zhǎng)期服用阿司匹林（100 mg/d）且Hp 陽(yáng)性的老年患者（60～80 歲）隨機(jī)分為兩組，兩組病人分別采用荊花胃康膠丸加用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合四聯(lián)療法（聯(lián)合組）及四聯(lián)療法（單一組）治療兩周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組根除Hp 治療對(duì)服用抗血小板藥物的Hp 感染的老年患者的效果優(yōu)于單一四聯(lián)療法，主要體現(xiàn)在提高根除率及降低血清白介素-8（IL-8）、白介素-10（IL-10）及CRP水平方面。不良反應(yīng)發(fā)生率聯(lián)合給藥組也明顯降低；隨訪1 年發(fā)現(xiàn)，Hp 轉(zhuǎn)陰的患者消化道出血發(fā)生率僅為4.03%，顯著低于Hp 陽(yáng)性組，再次證明了根除Hp 感染可以有效降低服用抗血小板藥物老年人消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 對(duì)幽門螺桿菌感染的補(bǔ)救治療 隨著臨床Hp 根除失敗率逐年上升，針對(duì)Hp 感染的補(bǔ)救治療，也成為研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。目前認(rèn)為，導(dǎo)致Hp 根治治療失敗的主要因素有兩個(gè)方面：首先在菌株方面主要包括對(duì)抗生素耐藥、球樣交、分布密度、毒力因子狀態(tài)、生物膜的形成等；而從宿主方面分析，則主要是患者依從性差、高泌酸狀態(tài)、質(zhì)子泵抑制劑（PPI）代謝過(guò)快及其他疾病影響等。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者均在探索采用不同的治療方案進(jìn)行研究，試圖找到最理想的根治方案。

夏瑞麗［36］觀察了采用荊花胃康膠丸聯(lián)合含莫西沙星的三聯(lián)療法行補(bǔ)救治療的效果，56例Hp 陽(yáng)性患者（至少行幽門螺旋桿菌根除治療1次以上）隨機(jī)分成兩組，A 組予標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法，治療14 d；B 組在給予含莫西沙星的三聯(lián)療法加口服荊花胃康膠丸，治療14 d。結(jié)果顯示，荊花胃康膠丸聯(lián)合包括莫西沙星的三聯(lián)療法組Hp 根除率為93.8%，顯著高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)組。姚國(guó)鵬等［37］同樣選取了經(jīng)首次三聯(lián)療法根除Hp 失敗的187 例慢性胃炎或消化性潰瘍患者進(jìn)行四聯(lián)療法治療，與加服荊花胃康膠丸治療兩者臨床療效差異的比較，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合荊花胃康膠丸治療后，患者Hp 根除率、ITT 及PP 根除率較傳統(tǒng)四聯(lián)療法有明顯提升，且消化道癥狀獲得了更好的改善，消化道癥狀指數(shù)明顯下降，患者依從性也有明顯的提升。成虹等［38］開展的一項(xiàng)包含6 個(gè)中心，357 例患者的隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)研究中，比較荊花胃康膠丸聯(lián)合含呋喃唑酮的三聯(lián)及四聯(lián)療法在補(bǔ)救治療幽門螺桿菌感染中的臨床療效。結(jié)果顯示，荊花胃康膠丸聯(lián)合含呋喃唑酮鉍劑四聯(lián)療法治療Hp 感染療效明顯高于其聯(lián)合三聯(lián)療法以及含鉍劑四聯(lián)療法療效，且在治療方案中延長(zhǎng)荊花胃康膠丸給藥時(shí)間，可以顯著改善患者噯氣、納差等消化不良癥狀。

綜上所述，荊花胃康膠丸具有較好的體內(nèi)外抗Hp 的作用，且對(duì)Hp 造成的胃黏膜損傷有一定的修護(hù)和保護(hù)作用，其機(jī)制可能與抑制NF-κB 介導(dǎo)的炎性通路相關(guān)；同時(shí)該藥在改善耐藥方面也有一定的效果，其機(jī)制可能與抑制生物膜的形成相關(guān)。臨床荊花胃康聯(lián)合三聯(lián)/四聯(lián)在消化性潰瘍、慢性胃炎以及補(bǔ)救治療中，具有提高根除率、改善胃黏膜病變的作用和優(yōu)勢(shì)；尤其在補(bǔ)救治療中，針對(duì)治療失敗的患者，再次治療能增加Hp 的根除率，且在改善患者治療后噯氣、納差等消化道不良癥狀方面較傳統(tǒng)三聯(lián)/四聯(lián)療法有較高的提升，從而提高了患者的依從性和生活質(zhì)量。同時(shí)荊花胃康膠丸在一些特殊人群，如老年慢性胃炎伴Hp 陽(yáng)性患者、需要長(zhǎng)期服用阿司匹林制劑的老年患者中也有較好的應(yīng)用，臨床可參考使用。