• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    m6A修飾對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能及疾病的影響

    2020-12-18 10:52:14史佳賓王大勇夏晴高旭
    遺傳 2020年12期
    關(guān)鍵詞:甲基化神經(jīng)元調(diào)控

    史佳賓,王大勇,夏晴,高旭

    m6A修飾對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能及疾病的影響

    史佳賓1,2,3,王大勇1,2,3,夏晴1,2,3,高旭1,2,3

    1. 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室,哈爾濱 150081 2. 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)北方轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究合作中心,哈爾濱 150081 3. 黑龍江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院,哈爾濱 150081

    6-甲基腺嘌呤(6-methyladenosine, m6A)是一種重要的RNA修飾,參與細(xì)胞內(nèi)mRNA的整個(gè)代謝活動(dòng),調(diào)控基因的表達(dá),調(diào)節(jié)多種生物過程,在大腦組織中豐度較高。穩(wěn)定的m6A修飾有助于胚胎大腦發(fā)育、記憶力的形成,在維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能中起到重要作用。當(dāng)m6A修飾水平及相關(guān)蛋白表達(dá)水平發(fā)生改變時(shí),將會(huì)引起神經(jīng)系統(tǒng)功能異常,包括腦組織發(fā)育遲緩、軸突再生能力障礙、記憶力改變以及干細(xì)胞更新和分化紊亂等。近年來的研究還發(fā)現(xiàn),m6A修飾及其相關(guān)蛋白在阿爾茨海默癥、帕金森癥、脆性X染色體綜合征、抑郁癥和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等眾多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展進(jìn)程中扮演關(guān)鍵角色。本文主要綜述了近年來在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中m6A修飾調(diào)控機(jī)制研究的相關(guān)進(jìn)展,重點(diǎn)介紹了m6A修飾介導(dǎo)的基因表達(dá)調(diào)控對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)生物學(xué)功能以及多種相關(guān)疾病的影響,以期為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供新的研究靶點(diǎn)和治療方向。

    6-甲基腺嘌呤(m6A);中樞神經(jīng)系統(tǒng);干細(xì)胞;突觸;記憶

    近年來,隨著對(duì)RNA m6A甲基化功能的不斷研究,發(fā)現(xiàn)m6A修飾水平的動(dòng)態(tài)改變能夠直接影響RNA代謝、蛋白質(zhì)功能。目前已在多個(gè)與腫瘤相關(guān)的癌基因中發(fā)現(xiàn)m6A修飾的身影,提示m6A修飾有可能是控制腫瘤發(fā)生、抗腫瘤免疫的重要調(diào)控修飾[1]。此外m6A修飾還具有調(diào)控生物機(jī)體晝夜節(jié)律、DNA損傷修復(fù)、脂肪生成、神經(jīng)發(fā)生和大腦發(fā)育等分子功能。m6A修飾即mRNA上的腺嘌呤第6位在甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物(methyltransferase complex, MTC)的作用下發(fā)生甲基化反應(yīng)形成的一種甲基化修飾,它是一個(gè)受到甲基化轉(zhuǎn)移酶和去甲基化轉(zhuǎn)移酶共同調(diào)控的可逆過程。利用高通量測(cè)序等方法對(duì)m6A修飾進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn),m6A修飾通常富集在終止密碼子和非編碼區(qū)附近,RNA在甲基化轉(zhuǎn)移酶的催化作用下發(fā)生甲基化,在去甲基化轉(zhuǎn)移酶催化作用下去除甲基化,m6A甲基化位點(diǎn)可被識(shí)別蛋白識(shí)別,參與并調(diào)控轉(zhuǎn)錄后修飾過程[2]。目前在真核生物中已發(fā)現(xiàn)100多種不同類型的RNA修飾,包括6-甲基腺嘌呤(6-methyladenosine, m6A)、1-甲基腺嘌呤(1-methyladenosine, m1A)、5-甲基胞嘧啶(5-methy-lcytidine, m5C)、5-羥甲基胞嘧啶(5-hydroxylmethy-lcytidine, hm5C)、肌苷修飾(inosine, I)、假尿苷修飾(pseudouridine, ψ)等,其中m6A修飾豐度最高,m6A修飾和m5C修飾均能夠調(diào)控RNA代謝過程等重要的生物學(xué)功能,目前研究者發(fā)現(xiàn)了m6A修飾在機(jī)體生物學(xué)功能中的多種調(diào)控機(jī)制,但是對(duì)于mRNA中m5C修飾的具體作用方式并不完全清楚[3]。在大腦中存在著豐富的m6A修飾,該修飾通過調(diào)控mRNA代謝使神經(jīng)系統(tǒng)正常行使其功能。當(dāng)參與m6A修飾的關(guān)鍵酶表達(dá)異常時(shí),m6A修飾水平會(huì)發(fā)生改變,從而影響mRNA代謝紊亂,轉(zhuǎn)錄和翻譯障礙等分子功能,繼而導(dǎo)致機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能障礙。本文對(duì)m6A修飾的基本概念、m6A修飾調(diào)控RNA代謝的分子機(jī)制以及m6A修飾在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及疾病中的生物學(xué)作用等方面進(jìn)行了相關(guān)的闡述,以期能夠更深入了解m6A修飾的作用方式,探尋m6A修飾與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)展的關(guān)聯(lián)。

    1 影響m6A修飾的相關(guān)酶和識(shí)別蛋白

    m6A是一種重要的表觀遺傳學(xué)修飾,需要寫入基因(Writers),擦除基因(Erasers),讀取基因(Readers)編碼的多種調(diào)控蛋白共同參與[4]。甲基化轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物參與m6A修飾的產(chǎn)生,去甲基化轉(zhuǎn)移酶(和)等能夠去除m6A,二者在細(xì)胞內(nèi)共同維持mRNA的甲基化和非甲基化之間的動(dòng)態(tài)平衡。Readers編碼的蛋白是一類RNA結(jié)合蛋白,這種蛋白能夠識(shí)別發(fā)生m6A修飾的位點(diǎn)并與m6A結(jié)合,與甲基化轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物和去甲基化轉(zhuǎn)移酶共同參與調(diào)控mRNA的代謝活動(dòng)。m6A修飾的多樣性和可逆性使m6A修飾在參與機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的調(diào)控中具有更復(fù)雜的生理機(jī)制(表1)。

    表1 m6A修飾的相關(guān)酶在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的功能與作用

    1.1 Writers

    m6A修飾的甲基化轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物,主要由、、和組成[5,6],還包括、、、()、等組分。其中是甲基化轉(zhuǎn)移酶的核心組分,起催化作用,負(fù)責(zé)募集RNA,二者形成異源二聚體,共同促進(jìn)m6A修飾的產(chǎn)生。負(fù)責(zé)穩(wěn)定復(fù)合物的作用,、負(fù)責(zé)協(xié)助與結(jié)合,使它們可以準(zhǔn)確定位到靶位點(diǎn),與其他蛋白共同參與m6A修飾的產(chǎn)生。此外,還有新的與甲基化相關(guān)的酶類陸續(xù)被發(fā)現(xiàn),例如可通過與甲基化轉(zhuǎn)移酶激活劑結(jié)合形成異源二聚體的方式,參與18S rRNA的m6A修飾,ZCCHC4也是一種m6A修飾酶,它可參與28S rRNA上A4220位的m6A修飾[7]。作為甲基化轉(zhuǎn)移酶不僅可以催化U6 snRNA發(fā)生甲基化,還能夠結(jié)合蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶II() 3'UTR中的發(fā)卡結(jié)構(gòu)(hp1),調(diào)節(jié)mRNA的穩(wěn)定性和剪接,進(jìn)而調(diào)控S-腺苷甲硫氨酸(SAM)的穩(wěn)態(tài)[8,9]。這些研究結(jié)果提示可能還存在其他可以調(diào)控m6A生成及變化的作用因子,在未來的研究中有待發(fā)現(xiàn)。

    1.2 Erasers

    m6A修飾的去甲基化轉(zhuǎn)移酶,可催化已發(fā)生m6A修飾的堿基進(jìn)行去甲基化,目前只鑒定出ALKB家族的肥胖相關(guān)蛋白()和ALKB同源蛋白5()屬于該類轉(zhuǎn)移酶[16~18]。2007年,研究者發(fā)現(xiàn)是一種與肥胖相關(guān)的基因[19,20]。2011年美國(guó)芝加哥大學(xué)的何川教授首次證實(shí)能夠催化m6A發(fā)生去甲基化,證明m6A修飾是動(dòng)態(tài)可逆的過程[17]。隨著不斷對(duì)介導(dǎo)的m6A修飾機(jī)制的深入研究,發(fā)現(xiàn)能將m6A依次氧化成不穩(wěn)定的中間產(chǎn)物6-羥甲基腺苷(hm6A)和6-甲酰腺苷(f6A),然后轉(zhuǎn)變成正常的腺苷酸(A),并且由于定位不同,發(fā)生去甲基化的對(duì)象也不同,在細(xì)胞核內(nèi)介導(dǎo)發(fā)生m6A去甲基化反應(yīng),細(xì)胞質(zhì)內(nèi)介導(dǎo)發(fā)生6,2′-O二甲基腺苷(m6Am)去甲基化反應(yīng)[21,22]。此外研究者在2013年發(fā)現(xiàn)了第二種去甲基化轉(zhuǎn)移酶:蛋白,該蛋白主要利用氧化性催化RNA上m6A發(fā)生去甲基化反應(yīng),和這兩種蛋白水平的變化都會(huì)對(duì)m6A修飾水平產(chǎn)生顯著的影響[16]。

    1.3 Readers

    m6A結(jié)合蛋白,包括YTH結(jié)構(gòu)域蛋白()、異質(zhì)核糖核酸蛋白(、、)以及胰島素樣生長(zhǎng)因子2結(jié)合蛋白(、、)等。這類蛋白能夠識(shí)別mRNA上發(fā)生甲基化的堿基位點(diǎn),通過直接或間接的方式與其結(jié)合,從而影響RNA的代謝[23]。其中,RNA結(jié)合蛋白能夠在細(xì)胞質(zhì)中與翻譯起始因子協(xié)調(diào)促進(jìn)RNA翻譯過程。RNA結(jié)合蛋白可與發(fā)生m6A甲基化的mRNA結(jié)合,與相互作用,使靶mRNA去腺苷酸化,調(diào)控mRNA的降解。RNA結(jié)合蛋白與共同協(xié)調(diào)作用促進(jìn)轉(zhuǎn)錄翻譯過程,影響介導(dǎo)的mRNA降解過程。RNA結(jié)合蛋白識(shí)別并結(jié)合m6A位點(diǎn)可增強(qiáng)mRNA穩(wěn)定性并促進(jìn)翻譯過程[24]。RNA結(jié)合蛋白識(shí)別細(xì)胞核內(nèi)pri-miRNA上的m6A修飾調(diào)控外顯子的選擇性剪接[25]。隨著對(duì)RNA識(shí)別位點(diǎn)的精確定位以及高通量測(cè)序等技術(shù)的應(yīng)用,研究者不斷發(fā)現(xiàn)了各種m6A結(jié)合蛋白,這使m6A的調(diào)控功能具有了更多的復(fù)雜性和多樣性。

    2 m6A修飾在RNA代謝中的作用

    m6A修飾參與mRNA代謝的整個(gè)過程,與RNA結(jié)合蛋白通過直接或間接的結(jié)合方式,在RNA成熟體加工、RNA可變剪接、RNA出核轉(zhuǎn)運(yùn)、RNA翻譯和RNA穩(wěn)定等過程中發(fā)揮不可替代的作用。

    2.1 m6A修飾參與miRNA成熟體的加工過程

    microRNA (miRNA)是一類長(zhǎng)度為18~25nt的內(nèi)源性單鏈非編碼RNA,通過堿基互補(bǔ)配對(duì)的方式阻止mRNA的翻譯或使mRNA降解,miRNA是調(diào)控轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)的重要分子。miRNA成熟的第一步是RNA結(jié)合蛋白識(shí)別初級(jí)轉(zhuǎn)錄本(pri-miRNA),招募與III型核糖核酸酶Drosha并形成復(fù)合體,然后裂解雙鏈RNA,產(chǎn)生具有莖環(huán)結(jié)構(gòu)的precursor miRNAs (pre-miRNA)。研究者于2015年首次證實(shí)了m6A修飾水平改變能夠影響miRNA的成熟過程,這是由于m6A甲基化轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)pri-miRNA發(fā)生甲基化反應(yīng),然后被特異性識(shí)別并與該位點(diǎn)結(jié)合,從而剪切雙鏈RNA產(chǎn)生pre-miRNA。且當(dāng)降低表達(dá)時(shí),與pri-miRNA的結(jié)合能力下降,導(dǎo)致pre-miRNA表達(dá)量降低,而pri-miRNA含量增加,證明介導(dǎo)的m6A修飾參與了miRNA的加工過程[26]。此外,RNA結(jié)合蛋白能夠識(shí)別并結(jié)合細(xì)胞核內(nèi)pri-miRNA上的m6A修飾,與協(xié)同作用,調(diào)控外顯子的選擇性剪接,促進(jìn)pri-miRNA的加工,因此作為m6A的閱讀蛋白在一定程度上影響著pri-miRNA的加工成熟過程[25]。

    2.2 m6A修飾參與RNA的可變剪接

    RNA的剪接過程是RNA代謝過程中的重要一環(huán),其中包括精確的切除內(nèi)含子和正確的連接外顯子,從而確保產(chǎn)生具有生物學(xué)功能的成熟mRNA。隨著研究者們的不斷研究,發(fā)現(xiàn)剪接的外顯子和內(nèi)含子上均存在顯著的m6A修飾,因此提示我們由m6A結(jié)合蛋白介導(dǎo)的m6A修飾參與并調(diào)控mRNA的選擇性剪接過程。例如,m6A修飾的RNA因短雙螺旋結(jié)構(gòu)被破壞發(fā)生去折疊,暴露隱藏的蛋白質(zhì)結(jié)合位點(diǎn),可被異質(zhì)核糖核蛋白和識(shí)別并結(jié)合,從而促進(jìn)其外顯子的連接。RNA結(jié)合蛋白可直接與m6A位點(diǎn)結(jié)合,募集剪接因子,阻斷,從而促進(jìn)外顯子的連接,參與m6A修飾有關(guān)的RNA剪接過程的調(diào)控[27]。

    2.3 m6A修飾參與mRNA的出核轉(zhuǎn)運(yùn)過程

    研究者發(fā)現(xiàn)加工成熟的mRNA在TAP-P15復(fù)合體和銜接蛋白的協(xié)同作用下從細(xì)胞核中轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)中,然后在細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行翻譯表達(dá)或者降解,而m6A修飾水平的變化可以影響mRNA的出核轉(zhuǎn)運(yùn)過程。例如去甲基化轉(zhuǎn)移酶通過調(diào)控ASF/SF2的磷酸化水平,影響mRNA的出核過程,當(dāng)缺失時(shí),ASF/SF2的磷酸化水平降低,增強(qiáng)了與TAP-P15復(fù)合體的相互作用,促進(jìn)mRNA出核[16]。甲基化轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)降低可使mRNA的出核轉(zhuǎn)運(yùn)過程受到抑制,RNA結(jié)合蛋白表達(dá)降低將導(dǎo)致mRNA向細(xì)胞質(zhì)運(yùn)輸?shù)哪芰υ鰪?qiáng)[16,28]。此外,是介導(dǎo)的出核轉(zhuǎn)運(yùn)途徑中的關(guān)鍵因子,與相互作用,促進(jìn)發(fā)生m6A修飾的mRNA出核。mRNA的出核轉(zhuǎn)運(yùn)過程是連接mRNA轉(zhuǎn)錄和翻譯的關(guān)鍵過程,而m6A相關(guān)蛋白介導(dǎo)的m6A修飾能夠影響該途徑中的關(guān)鍵因子,因此m6A修飾對(duì)該過程的調(diào)控可能是影響基因表達(dá)的重要原因。

    2.4 m6A修飾促進(jìn)mRNA翻譯

    真核生物中mRNA的翻譯包括起始、翻譯和終止3個(gè)階段,其中起始階段最為關(guān)鍵。翻譯起始機(jī)制有兩種,分別為經(jīng)典的帽依賴性掃描機(jī)制和非帽依賴性翻譯機(jī)制[29]。在成熟的mRNA外顯子上還存在著豐富的m6A修飾,它通過調(diào)控不同的翻譯起始機(jī)制來影響轉(zhuǎn)錄本的翻譯過程。例如,m6A修飾的結(jié)合蛋白可將發(fā)生甲基化的mRNA與核糖體偶聯(lián),招募翻譯起始因子3 (eIF3)增強(qiáng)翻譯的限速步驟,以此促進(jìn)mRNA的翻譯過程[30]。甲基化轉(zhuǎn)移酶以不依賴甲基化轉(zhuǎn)移酶活性的方式也參與了mRNA的翻譯過程,在人類肺癌細(xì)胞中通過與翻譯起始相關(guān)因子相關(guān)作用,增強(qiáng)了表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、等重要癌基因的mRNA翻譯,促進(jìn)了癌細(xì)胞的生長(zhǎng),雖然在此研究中并未發(fā)現(xiàn)m6A修飾的直接作用,但它可能以其他某種方式參與了該過程,具體還有待人們進(jìn)行深入研究[31]。此外在成年哺乳動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)中,甲基化轉(zhuǎn)移酶和RNA結(jié)合蛋白的缺失能夠抑制因損傷引起的蛋白翻譯過程,從而降低外周神經(jīng)系統(tǒng)的軸突再生功能[11]。

    2.5 m6A影響mRNA的穩(wěn)定性

    mRNA降解是mRNA代謝過程中的最后一步,RNA結(jié)合蛋白是第一個(gè)證明了m6A修飾參與mRNA降解的蛋白。該蛋白具有雙結(jié)構(gòu)域,羧基末端YTH結(jié)構(gòu)域可選擇性的與發(fā)生甲基化的mRNA結(jié)合,而其氨基末端的功能結(jié)構(gòu)域?qū)⒔Y(jié)合了的mRNA傳遞到細(xì)胞質(zhì)中,通過招募-去腺苷酸復(fù)合物從而使mRNA發(fā)生降解[32,33]。研究發(fā)現(xiàn),降低斑馬魚胚胎中的表達(dá),可以減弱發(fā)生m6A修飾的mRNA的降解能力,導(dǎo)致合子基因組的激活受阻,細(xì)胞周期暫停,影響正常發(fā)育[23]。

    3 m6A修飾在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及疾病中的生物學(xué)作用

    中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)是機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)中的重要組成部分,包括腦和脊髓,作用是接收傳入機(jī)體的信息,并進(jìn)行整合、存儲(chǔ)、加工,中樞神經(jīng)系統(tǒng)是機(jī)體學(xué)習(xí)和記憶的重要基礎(chǔ)。近年來,眾多研究表明m6A修飾在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中豐富存在,由RNA結(jié)合蛋白介導(dǎo)的m6A修飾調(diào)控各種神經(jīng)傳導(dǎo)通路的激活,對(duì)神經(jīng)元的發(fā)育、分化和再生均發(fā)揮著不可替代的作用,m6A修飾的改變對(duì)機(jī)體腦組織的發(fā)育、學(xué)習(xí)記憶能力、干細(xì)胞的更新和分化、突觸再生等生物學(xué)功能有重要影響(圖1)。

    圖1 m6A修飾在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

    3.1 m6A修飾影響腦的發(fā)育及其功能

    m6A修飾參與機(jī)體的多種生命活動(dòng),與生物學(xué)功能密切相關(guān)。已有研究發(fā)現(xiàn),在大腦的成熟過程中,可檢測(cè)到m6A甲基化水平的上調(diào),表明大腦中RNA的m6A修飾與腦組織的發(fā)育和功能具有重要的聯(lián)系[11]。研究發(fā)現(xiàn)在不同腦區(qū)以及不同類型的神經(jīng)細(xì)胞中,m6A修飾水平均不相同,常見甲基化mRNAs的m6A修飾水平顯著高于特異性甲基化mRNAs的m6A修飾水平,小鼠小腦的m6A修飾水平高于大腦皮層,神經(jīng)元中RNA的m6A修飾水平高于膠質(zhì)細(xì)胞,這些結(jié)果均證明m6A修飾具有區(qū)域特異性和異質(zhì)性,不同靶mRNA、不同的甲基化位點(diǎn)以及不同的甲基化水平都會(huì)對(duì)腦組織的生物學(xué)功能產(chǎn)生影響[34]。研究表明,缺失可促使大腦皮層中的神經(jīng)干細(xì)胞發(fā)生不對(duì)稱分裂,使神經(jīng)前體細(xì)胞數(shù)量減少,最終分化成熟的神經(jīng)元數(shù)量明顯低于正常發(fā)育的腦組織中的成熟神經(jīng)元數(shù)量,導(dǎo)致大腦皮層發(fā)育緩慢且伴隨功能異常[35]。

    介導(dǎo)的m6A修飾在哺乳動(dòng)物小腦的發(fā)育和功能中也發(fā)揮著不可替代的作用,將小鼠大腦中的基因條件性敲除后,m6A修飾水平失調(diào),導(dǎo)致小腦中促凋亡相關(guān)基因、、的mRNA半衰期延長(zhǎng),剪接過程出現(xiàn)異常,蛋白表達(dá)障礙,最終引起小腦發(fā)育不全[10]。綜上所述,m6A修飾經(jīng)多種調(diào)控機(jī)制影響著腦組織的生長(zhǎng)發(fā)育和生物功能。m6A甲基化轉(zhuǎn)移酶、去甲基化轉(zhuǎn)移酶以及RNA結(jié)合蛋白的表達(dá)異常,都將導(dǎo)致大腦神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育遲緩,神經(jīng)元再生障礙,最終導(dǎo)致腦組織發(fā)育異常。

    3.2 m6A修飾可增強(qiáng)記憶能力

    學(xué)習(xí)和記憶是大腦的重要功能之一,記憶力的形成需要由基因表達(dá)和蛋白質(zhì)合成共同協(xié)作完成。已有研究發(fā)現(xiàn),m6A修飾水平的改變與記憶的形成相關(guān)。例如,研究者利用Cre/LoxP系統(tǒng)在小鼠大腦的皮層和海馬區(qū)中特異性敲除甲基化轉(zhuǎn)移酶,發(fā)現(xiàn)可通過調(diào)控m6A修飾影響蛋白的翻譯過程,導(dǎo)致蛋白分泌不足,記憶鞏固能力降低。給予一定訓(xùn)練后記憶能力可恢復(fù),而過表達(dá)發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期記憶能力顯著增強(qiáng),證明m6A修飾直接影響長(zhǎng)期記憶力形成,并且個(gè)體的記憶差異經(jīng)反復(fù)學(xué)習(xí)可得到補(bǔ)償。綜上所述,m6A修飾通過影響蛋白質(zhì)的合成直接參與調(diào)控長(zhǎng)期記憶力的形成[36]。

    記憶力的形成還受到m6A結(jié)合蛋白的影響[14]。在成年小鼠海馬中,m6A修飾與結(jié)合蛋白結(jié)合,促進(jìn)成年小鼠海馬神經(jīng)元刺激下的靶mRNA的翻譯,增強(qiáng)海馬依賴的學(xué)習(xí)與記憶能力。敲除基因可導(dǎo)致突觸傳遞受損,小鼠學(xué)習(xí)記憶功能產(chǎn)生缺陷,使再表達(dá)后,則可以修復(fù)突觸功能的缺陷。

    具有抑制記憶力形成的作用,在大腦中高度富集。在小鼠海馬神經(jīng)元中的細(xì)胞核、樹突等位置均可檢測(cè)到的表達(dá)。是一種與突觸定位相關(guān)的基因,能夠抑制的表達(dá)。在外界條件刺激下,降低海馬背側(cè)的表達(dá)可提高基因mRNA的轉(zhuǎn)錄,提高的蛋白水平,顯著增強(qiáng)小鼠的記憶力,表明能夠抑制記憶力形成,進(jìn)一步證實(shí)了m6A修飾與記憶力形成的相關(guān)性,提示m6A可能是參與記憶力形成的新型調(diào)控因子[13]。

    3.3 m6A調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞的自我更新和分化

    對(duì)小鼠和人類胚胎干細(xì)胞中m6A修飾進(jìn)行定位,發(fā)現(xiàn)m6A修飾在進(jìn)化過程中呈現(xiàn)高度保守性和穩(wěn)定性[37]。m6A在眾多mRNA和長(zhǎng)鏈非編碼RNA確定的基序上富集,通過標(biāo)記不穩(wěn)定的轉(zhuǎn)錄本而發(fā)揮其功能。例如甲基化轉(zhuǎn)移酶基因的敲除或失活將導(dǎo)致m6A修飾水平降低,分化時(shí)影響基因的表達(dá),使ESC從自我更新向分化的過程中受損。

    研究發(fā)現(xiàn),在小鼠胚胎的神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cell, NSCs)中,利用Cre/loxp系統(tǒng)特異性敲除甲基化轉(zhuǎn)移酶,并觀察細(xì)胞表型,可發(fā)現(xiàn)NSCs增殖能力降低,細(xì)胞分化提前,證明m6A可能具有增強(qiáng)NSCs自我更新的能力[38]。組蛋白修飾是NSCs基因表達(dá)和活性變化的重要基礎(chǔ)。該研究還發(fā)現(xiàn)缺失能夠增強(qiáng)組蛋白和的mRNA穩(wěn)定性,導(dǎo)致表達(dá)水平升高,NSCs中特異性組蛋白修飾水平增加。綜上所述,m6A修飾能通過改變組蛋白mRNA的穩(wěn)定性來調(diào)控組蛋白修飾,促進(jìn)NSCs增殖,使其正常分化,以保障NSCs細(xì)胞庫的儲(chǔ)備。這種新型的基因調(diào)控機(jī)制在細(xì)胞生命活動(dòng)中發(fā)揮著重要作用,將有助于研究神經(jīng)系統(tǒng)疾病的干細(xì)胞治療和基因靶向治療。

    通過影響m6A修飾調(diào)控mESC的自我更新過程[12]。在小鼠胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cell, ESCs)敲除基因后,mRNA中整體m6A水平顯著下降,、和從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)中,mESC的自我更新受阻且提前進(jìn)行分化。證明通過將--復(fù)合物準(zhǔn)確定位到核內(nèi),來促進(jìn)m6A甲基化反應(yīng),繼而調(diào)控mESC的自我更新。

    作為m6A去甲基化轉(zhuǎn)移酶,能夠動(dòng)態(tài)調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和分化[39]。最新研究發(fā)現(xiàn),的缺失可導(dǎo)致STAT3通路中關(guān)鍵調(diào)控因子的表達(dá)增加和的表達(dá)減少,繼而引起STAT3通路的過度激活,最終導(dǎo)致成體神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和神經(jīng)元分化異常,影響神經(jīng)發(fā)生過程。此外,的缺失還能抑制因子表達(dá),控制神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的加工過程,從而引起下丘腦–垂體–腎上腺軸(thehypothalamic–pituitary–adrenal axis, HPA)通路異常激活,最終導(dǎo)致小鼠神經(jīng)元分化異常,應(yīng)激水平升高現(xiàn)象,影響機(jī)體的認(rèn)知功能[40]。

    3.4 m6A調(diào)控軸突再生

    突觸能夠?qū)?shù)十億個(gè)神經(jīng)元連接到功能性神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)回路中,通過改變傳遞效率來影響神經(jīng)元活動(dòng),是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和腦功能的基本特征[41]。在哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)受損時(shí),m6A修飾參與調(diào)控蛋白合成和軸突再生。例如坐骨神經(jīng)受損,小鼠背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion, DRG)中許多m6A修飾的再生相關(guān)基因的mRNA水平提高,促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。若敲低DRGs中的或RNA結(jié)合蛋白,將抑制再生相關(guān)基因的蛋白翻譯過程,并降低體內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)的軸突再生功能。此外,在成熟中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,介導(dǎo)的m6A修飾能夠調(diào)控抑癌基因的表達(dá),影響視網(wǎng)膜神經(jīng)元軸再生能力[11]。另有研究揭示了神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在信息傳導(dǎo)和調(diào)控突觸產(chǎn)生過程中的重要作用,發(fā)現(xiàn)了由突觸前末梢、突觸后末梢和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成的三突觸[42]。在三突觸中可檢測(cè)到豐富的突觸定位轉(zhuǎn)錄組,它具有促進(jìn)突觸局部蛋白合成的重要功能,突觸局部蛋白在維持神經(jīng)元的持續(xù)性活動(dòng)中發(fā)揮了重要作用,研究認(rèn)為局部翻譯失調(diào)是神經(jīng)發(fā)育與神經(jīng)精神疾病的重要病理機(jī)制[43,44]。在突觸定位轉(zhuǎn)錄組中存在著m6A修飾,m6A選擇性修飾三突觸所有細(xì)胞內(nèi)的不同轉(zhuǎn)錄本,甲基化轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的m6A修飾能夠改變mRNA的轉(zhuǎn)化率,調(diào)節(jié)突觸RNA的翻譯過程。此外通過敲除RNA結(jié)合蛋白和,抑制突觸定位轉(zhuǎn)錄組成員的mRNA翻譯過程,將會(huì)引發(fā)神經(jīng)元形態(tài)異常、突觸傳遞減弱的現(xiàn)象[15]。綜上所述,m6A可通過調(diào)控mRNA來控制翻譯過程,繼而影響突觸功能,引起神經(jīng)系統(tǒng)異常。

    3.5 m6A在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展中的作用

    大腦中m6A修飾水平的改變會(huì)對(duì)大腦的發(fā)育及正常神經(jīng)細(xì)胞的功能產(chǎn)生影響,在中樞系統(tǒng)相關(guān)疾病中,m6A修飾改變引起的神經(jīng)系統(tǒng)重要功能異常是許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生的潛在原因。

    阿爾茨海默疾癥(Alzheimer's disease, AD)作為最典型的神經(jīng)退行性疾病之一,是最常見的癡呆類型。AD的經(jīng)典病理學(xué)特征為老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié),患者表現(xiàn)出明顯的認(rèn)知功能障礙及記憶力損傷[45~47]。作為m6A去甲基化轉(zhuǎn)移酶在神經(jīng)疾病中是一種新興因子,早有研究發(fā)現(xiàn)基因中的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)參與多種神經(jīng)疾病的發(fā)生和發(fā)展,近年研究陸續(xù)證明了參與大腦發(fā)育和神經(jīng)發(fā)生等多個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的生物學(xué)過程[48]。蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)是AD的典型病理特征之一。研究者構(gòu)建了具有神經(jīng)特異性敲除的3xTg-AD小鼠,并在3xTg-AD小鼠腦組織中檢測(cè)到的mRNA水平及蛋白水平顯著升高,將3 xTg-AD小鼠神經(jīng)元中敲除導(dǎo)致的總水平和磷酸化水平上調(diào),降低了mTOR信號(hào)的激活。以上結(jié)果表明能通過增加mTOR上游抑制劑的mRNA水平來激活mTOR信號(hào)通路,促進(jìn)蛋白磷酸化,進(jìn)而推動(dòng)AD疾病的發(fā)展[49]。最新研究提出了另一種相反觀點(diǎn),對(duì)比APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠和對(duì)照組C57BL/6小鼠RNA上m6A甲基化水平,發(fā)現(xiàn)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠的皮質(zhì)和海馬中m6A甲基化更高,而且在AD小鼠中,m6A甲基化轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)升高,而m6A去甲基化轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)降低,并分析突觸、神經(jīng)元發(fā)育和生長(zhǎng)有關(guān)的途徑,提出m6A可能對(duì)AD的疾病發(fā)展起推動(dòng)作用[50]。雖然還不能確定m6A修飾對(duì)AD的影響,但是目前的研究結(jié)果有助于我們探尋AD病理機(jī)制和選擇治療靶點(diǎn)。

    帕金森癥(Parkinson's disease, PD)也是一種常見的神經(jīng)退行性疾病,發(fā)病病因尚不明確,主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)平衡障礙,主要病理改變?yōu)橹心X黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡和路易小體形成,從而引起紋狀體多巴胺含量減少、多巴胺與乙酰膽堿遞質(zhì)失衡。有研究發(fā)現(xiàn),在神經(jīng)毒素6-羥基多巴胺(6-OHDA)誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞和PD大鼠腦紋狀體中檢測(cè)到m6A修飾水平降低,在多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)過表達(dá)甲基化轉(zhuǎn)移酶或利用m6A抑制劑降低m6A修飾水平,能夠誘導(dǎo)受體的表達(dá),促進(jìn)氧化應(yīng)激和Ca2+內(nèi)流,導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元凋亡,結(jié)果表明介導(dǎo)的m6A修飾通過調(diào)控的表達(dá)影響多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)育,因此提示我們?cè)赑D的疾病進(jìn)程可能發(fā)揮重要作用[51]。

    脆性X染色體綜合征(fragile X syndrome, FXS)是由于脆性X智力低下蛋白()功能異常引起的一種X連鎖不完全外顯性遺傳的單基因病。是一種由基因編碼的RNA結(jié)合蛋白,在大腦神經(jīng)元中高度表達(dá),可調(diào)節(jié)突觸相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄翻譯。研究發(fā)現(xiàn),能夠與其mRNA上的m6A位點(diǎn)結(jié)合,維持mRNA的穩(wěn)定性。而且還以非RNA的方式與相互作用,表明可能與共同調(diào)節(jié)m6A修飾介導(dǎo)的mRNA穩(wěn)定性[52]。和m6A修飾的關(guān)系為尋找FXS的治病機(jī)制和治療靶點(diǎn)提供了新的思路。

    抑郁癥(major depressive disorder, MDD)是一種多因素精神類疾病,病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚,臨床表現(xiàn)為情緒低落、缺乏興趣、食欲不佳和睡眠質(zhì)量差等。已有研究結(jié)果表明基因與MDD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),且對(duì)漢族人群的m6A修飾基因與MDD的相關(guān)性進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,顯示m6A修飾很有可能影響MDD的發(fā)病機(jī)制[53]。最新研究發(fā)現(xiàn),在星形膠質(zhì)細(xì)胞中過表達(dá)環(huán)狀RNA STAG1 (circular RNA STAG1, circSTAG1)可抑制向細(xì)胞核中轉(zhuǎn)運(yùn),降低基因mRNA的m6A修飾水平,導(dǎo)致降解,從而顯著減輕星形細(xì)胞功能障礙和抑郁行為[54]。介導(dǎo)的m6A修飾與circSTAG1之間的聯(lián)系很有可能成為治療MDD的新靶點(diǎn)。

    膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma multiforme, GBM)是一種星形細(xì)胞腫瘤中惡性程度最高的膠質(zhì)瘤,具有很強(qiáng)侵襲性和致死性。mRNA水平的調(diào)節(jié)影響腫瘤的多個(gè)方面,包括生長(zhǎng)、膠質(zhì)瘤干細(xì)胞自我更新和腫瘤發(fā)生。近年來有部分研究表明,在膠質(zhì)瘤干細(xì)胞(glioma stem cells, GSC)中敲除、降低了m6A修飾水平,能夠增強(qiáng)GSC的增殖能力,促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。叉頭框蛋白質(zhì)M1 (forkhead box protein M1,)是一種在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、自我更新和腫瘤發(fā)生中起關(guān)鍵作用的轉(zhuǎn)錄因子。研究發(fā)現(xiàn),缺失可以使的mRNA發(fā)生過度甲基化,導(dǎo)致的mRNA水平和蛋白水平顯著降低,抑制了GSC的增殖能力和致瘤性,表明在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中起積極調(diào)節(jié)的作用。因此猜測(cè)m6A修飾可能成為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的靶點(diǎn),但也有研究證明m6A修飾在GSC中水平升高,在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中起致癌作用,因此m6A修飾對(duì)GSC的影響還存在爭(zhēng)議。

    4 結(jié)語與展望

    m6A作為RNA修飾中豐度最高的修飾,在調(diào)控基因表達(dá)、細(xì)胞命運(yùn)和維護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能中發(fā)揮重要的作用。m6A修飾水平由甲基化轉(zhuǎn)移酶和去甲基化轉(zhuǎn)移酶共同調(diào)節(jié),在RNA結(jié)合蛋白的作用下影響著RNA的代謝過程。m6A修飾在腦組織中的豐度比其他組織中高,說明m6A修飾在大腦的正常功能以及神經(jīng)發(fā)育的不同階段均起著至關(guān)重要的作用,在維護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)正常的功能中也扮演重要角色。首先m6A修飾水平失衡及其關(guān)鍵酶表達(dá)水平的異常將導(dǎo)致大腦皮層和小腦發(fā)育缺陷。其次在胚胎神經(jīng)發(fā)生、干細(xì)胞更新和分化的過程也需要m6A修飾的精確調(diào)控。m6A修飾還影響著機(jī)體記憶力的形成、長(zhǎng)期記憶力的鞏固以及學(xué)習(xí)能力,當(dāng)、等關(guān)鍵調(diào)控蛋白表達(dá)異常時(shí),將引起記憶功能的改變。m6A修飾在神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的軸再生過程中也是不可或缺的重要一環(huán),m6A修飾能夠促進(jìn)損傷后局部蛋白翻譯,提高軸再生相關(guān)的蛋白質(zhì)水平,影響突觸功能??偟膩碚f,m6A修飾對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響是毋庸置疑的,但是其中的調(diào)控作用機(jī)制還需要進(jìn)一步探索。

    m6A修飾不僅與記憶功能、神經(jīng)再生、神經(jīng)元的突觸功能直接相關(guān),還能影響神經(jīng)元凋亡、細(xì)胞增殖和分化,這些都是阿爾茨海默癥、帕金森等神經(jīng)疾病中至關(guān)重要的表現(xiàn)及功能變化。由此猜測(cè),m6A在神經(jīng)疾病進(jìn)程中必將扮演著重要角色,很有可能成為研究神經(jīng)疾病治療機(jī)制的突破點(diǎn)。所以揭示m6A及其關(guān)鍵酶在神經(jīng)疾病中的作用至關(guān)重要。

    隨著科學(xué)技術(shù)的高速發(fā)展,除了現(xiàn)有用于檢測(cè)m6A的技術(shù)如ChIP-seq、PAR-CLIP、MeRIP-seq外,還逐漸涌現(xiàn)出一些研究單個(gè)m6A的技術(shù)[55]。目前已有研究成功構(gòu)建了基于dCas13b的特定讀碼器,主要用來研究特定的內(nèi)源性單鏈RNA的調(diào)控功能[56]。此外為了研究單個(gè)m6A修飾的作用,研究者開發(fā)出了m6A修飾編輯器[57]。該編輯器是利用CRISPR- Cas9分別與m6A甲基轉(zhuǎn)移酶融合物、去甲基化轉(zhuǎn)移酶(或)結(jié)合,從而對(duì)RNA的特定位點(diǎn)進(jìn)行m6A的安裝和去除,在不改變主序列的前提下改變RNA二級(jí)結(jié)構(gòu)。最新研究中,研究者還構(gòu)建出了更為高效精準(zhǔn)的編輯器:TRM編輯器,該編輯器以CRISPR-Cas13為基礎(chǔ),利用融合蛋白和向?qū)NA,構(gòu)建出dCas13-M3nls和dCas13-M3M14nes兩種TRM編輯器,在大腸桿菌中實(shí)現(xiàn)高效率、低脫靶的RNA編輯[58]。并且在HEK293T細(xì)胞中利用TRM編輯器發(fā)現(xiàn)在基因mRNA的A1216位點(diǎn)發(fā)生m6A修飾,能夠降低mRNA的水平,有助于研究m6A修飾水平對(duì)mRNA豐度的調(diào)控作用以及 mRNA轉(zhuǎn)錄本中特定位點(diǎn)的m6A修飾對(duì)RNA剪接的調(diào)控過程。m6A的修飾可以在組學(xué)測(cè)序及m6A芯片的幫助之下進(jìn)行表達(dá)譜層面的分析,預(yù)測(cè)及驗(yàn)證m6A修飾改變?cè)诩膊』蛏锕δ苤械淖饔?。此外隨著技術(shù)的進(jìn)步,各種精準(zhǔn)編輯RNA特定位點(diǎn)的m6A編輯修飾工具將陸續(xù)被研發(fā)出來,最終實(shí)現(xiàn)單一RNA特定位點(diǎn)m6A修飾改變,并研究其對(duì)基因功能及生物功能的影響。m6A修飾的功能研究將更加的精準(zhǔn),其在大腦中的功能也將陸續(xù)被揭示出來。

    關(guān)于m6A修飾的功能研究還有一些問題有待解決,例如在特定mRNA亞型上的不同位點(diǎn)發(fā)生的m6A修飾,它的調(diào)控功能是否有差異;RNA結(jié)合蛋白與不同位點(diǎn)的m6A結(jié)合是否會(huì)影響RNA命運(yùn);甲基化轉(zhuǎn)移酶、去甲基化轉(zhuǎn)移酶和閱讀蛋白之間是否存在某種作用方式;它們相互之間是否存在協(xié)調(diào)或拮抗的作用,在機(jī)體正常生理情況下和異常情況下,作用方式是否發(fā)生改變。這些問題等待著人們?nèi)ミM(jìn)行解析。也許這些工作的揭示會(huì)幫助研究者對(duì)復(fù)雜的大腦功能與疾病的機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步的探索。

    [1] Wang TG, Ye M. Advances on the roles of m6A in tumo-rigenesis., 2018, 40(12): 1055–1065.王天工, 葉孟. m6A甲基化與腫瘤研究進(jìn)展. 遺傳, 2018, 40(12): 1055–1065.

    [2] Fu Y, Dominissini D, Rechavi G, He C. Gene expression regulation mediated through reversible m6A RNA methylation., 2014, 15(5): 293–306.

    [3] Yang Y, Chen YS, Sun BF, Yang YG. RNA methylation: regulations and mechanisms., 2018, 40(11): 964–976.楊瑩, 陳宇晟, 孫寶發(fā), 楊運(yùn)桂. RNA甲基化修飾調(diào)控和規(guī)律. 遺傳, 2018, 40(11): 964–976.

    [4] Zhang X, Jia GF. RNA epigenetic modification: N6- methyladenosine., 2016, 38(4): 275– 288. 張笑, 賈桂芳. RNA表觀遺傳修飾: N6-甲基腺嘌呤. 遺傳, 2016, 38(4): 275–288.

    [5] Wang X, Feng J, Xue Y, Guan ZY, Zhang DL, Liu Z, Gong Z, Wang Q, Huang JB, Tang C, Zou TT, Yin P. Structural basis of N(6)-adenosine methylation by the METTL3- METTL14 complex., 2016, 534(7608): 575–578.

    [6] Ping XL, Sun BF, Wang L, Xiao W, Yang X, Wang WJ, Adhikari S, Shi Y, Lv Y, Chen YS, Zhao X, Li A, Yang Y, Dahal U, Lou XM, Liu X, Huang J, Yuan WP, Zhu XF, Cheng T, Zhao YL, Wang XQ, Rendtlew Danielsen JM, Liu F, Yang YG. Mammalian WTAP is a regulatory subunit of the RNA N6-methyladenosine methyltransferase., 2014, 24(2): 177–189.

    [7] van Tran N, Ernst FGM, Hawley BR, Zorbas C, Ulryck N, Hackert P, Bohnsack KE, Bohnsack MT, Jaffrey SR, Graille M, Lafontaine DLJ. The human 18S rRNA m6A methyltransferase METTL5 is stabilized by TRMT112., 2019, 47(15): 7719–7733.

    [8] Pendleton KE, Chen BB, Liu KQ, Hunter OV, Xie Y, Tu BP, Conrad NK. The U6 snRNA m6A methyltransferase METTL16 regulates SAM synthetase intron retention., 2017, 169(5): 824–835.e14.

    [9] Mendel M, Chen KM, Homolka D, Gos P, Pandey RR, McCarthy AA, Pillai RS. Methylation of structured RNA by the m6A writer METTL16 is essential for mouse embryonic development., 2018, 71(6): 986– 1000.e11.

    [10] Wang CX, Cui GS, Liu XY, Xu K, Wang M, Zhang XX, Jiang LY, Li A, Yang Y, Lai WY, Sun BF, Jiang GB, Wang HL, Tong WM, Li W, Wang XJ, Yang YG, Zhou Q. METTL3-mediated m6A modification is required for cerebellar development., 2018, 16(6): e2004880.

    [11] Weng YL, Wang X, An R, Cassin J, Vissers C, Liu YY, Liu YJ, Xu TL, Wang XY, Wong SZH, Joseph J, Dore LC, Dong Q, Zheng W, Jin P, Wu H, Shen B, Zhuang XX, He C, Liu K, Song HJ, Ming GL. Epitranscriptomic m6A regulation of axon regeneration in the adult mammalian nervous system., 2018, 97(2): 313–325.e6.

    [12] Wen J, Lv RT, Ma HH, Shen HJ, He CX, Wang JH, Jiao FF, Liu H, Yang PY, Tan L, Lan F, Shi YG, He C, Shi Y, Diao JB. Zc3h13 regulates nuclear RNA m6A methylation and mouse embryonic stem cell self-renewal., 2018, 69(6): 1028–1038.e6.

    [13] Walters BJ, Mercaldo V, Gillon CJ, Yip M, Neve RL, Boyce FM, Frankland PW, Josselyn SA. The role of the RNA demethylase FTO (fat mass and obesity-associated) and mRNA methylation in hippocampal memory formation., 2017, 42(7): 1502–1510.

    [14] Shi HL, Zhang XL, Weng YL, Lu ZY, Liu YJ, Lu ZK, Li JN, Hao PL, Zhang Y, Zhang F, Wu Y, Delgado JY, Su YJ, Patel MJ, Cao XH, Shen B, Huang XX, Ming GL, Zhuang XX, Song HJ, He C, Zhou T. m6A facilitates hippocampus- dependent learning and memory through YTHDF1., 2018, 563(7730): 249–253.

    [15] Merkurjev D, Hong WT, Iida K, Oomoto I, Goldie BJ, Yamaguti H, Ohara T, Kawaguchi SY, Hirano T, Martin KC, Pellegrini M, Wang DO. Synaptic N6-methyladenosine (m6A) epitranscriptome reveals functional partitioning of localized transcripts., 2018, 21(7): 1004– 1014.

    [16] Zheng GQ, Dahl JA, Niu YM, Fedorcsak P, Huang CM, Li CJ, V?gb? CB, Shi Y, Wang WL, Song SH, Lu ZK, Bosmans RPG, Dai Q, Hao YJ, Yang X, Zhao WM, Tong WM, Wang XJ, Bogdan F, Furu K, Fu Y, Jia GF, Zhao X, Liu J, Krokan HE, Klungland A, Yang YG, He C. ALKBH5 is a mammalian RNA demethylase that impacts RNA metabolism and mouse fertility., 2013, 49(1): 18–29.

    [17] Jia GF, Fu Y, Zhao X, Dai Q, Zheng GQ, Yang Y, Yi CQ, Lindahl T, Pan T, Yang YG, He C. N6-methyladenosine in nuclear RNA is a major substrate of the obesity-associated FTO., 2011, 7(12): 885–887.

    [18] Li LP, Zang LQ, Zhang FR, Chen JC, Shen H, Shu LQ, Liang F, Feng CY, Chen D, Tao HK, Xu TL, Li ZY, Kang Y, Wu H, Tang LC, Zhang PM, Jin P, Shu Q, Li XK. Fat mass and obesity-associated (FTO) protein regulates adult neurogenesis., 2017, 26(13): 2398–2411.

    [19] Frayling TM, Timpson NJ, Weedon MN, Zeggini E, Freathy RM, Lindgren CM, Perry JRB, Elliott KS, Lango H, Rayner NW, Shields B, Harries LW, Barrett JC, Ellard S, Groves CJ, Knight B, Patch AM, Ness AR, Ebrahim S, Lawlor DA, Ring SM, Ben-Shlomo Y, Jarvelin MR, Sovio U, Bennett AJ, Melzer D, Ferrucci L, Loos RJF, Barroso I, Wareham NJ, Karpe F, Owen KR, Cardon LR, Walker M, Hitman GA, Palmer CNA, Doney ASF, Morris AD, Smith GD, Hattersley AT, McCarthy MI. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity., 2007, 316(5826): 889–894.

    [20] Scuteri A, Sanna S, Chen WM, Uda M, Albai G, Strait J, Najjar S, Nagaraja R, OrrúM, Usala G, Dei M, Lai S, Maschio A, Busonero F, Mulas A, Ehret GB, Fink AA, Weder AB, Cooper RS, Galan P, Chakravarti A, Schle-ssinger D, Cao A, Lakatta E, Abecasis GR. Genome-wide association scan shows genetic variants in the FTO gene are associated with obesity-related traits., 2007, 3(7): e115.

    [21] Fu Y, Jia GF, Pang XQ, Wang RN, Wang X, Li CJ, Smemo S, Dai Q, Bailey KA, Nobrega MA, Han KL, Cui Q, He C. FTO-mediated formation of N6-hydroxymethyladenosine and N6-formyladenosine in mammalian RNA., 2013, 4: 1798.

    [22] Wei JB, Liu FG, LuK Z, Fei QL, Ai YX, He PC, Shi HL, Cui XL, Su R, Klungland A, Jia GF, Chen JJ, He C. Differential m6A, m6Am, and m1A demethylation mediated by FTO in the cell nucleus and cytoplasm., 2018, 71(6): 973–985.e5.

    [23] Wang X, Lu ZK, Gomez A, Hon GC, Yue YN, Han DL, Fu Y, Parisien M, Dai Q, Jia GF, Ren B, Pan T, He C. N6-methyladenosine-dependent regulation of messenger RNA stability., 2014, 505(7481): 117–120.

    [24] Huang HL, Weng HY, Sun WJ, Qin X, Shi HL, Wu HZ, Zhao BS, Mesquita A, Liu C, Yuan CL, Hu YC, Huttelmaier S, Skibbe JR, Su R, Deng XL, Dong L, Sun M, Li CY, Nachtergaele S, Wang YG, Hu C, Ferchen K, Greis KD, Jiang X, Wei MJ, Qu LH, Guan JL, He C, Yang JH, Chen JJ. Recognition of RNA N6-methyladenosine by IGF2BP proteins enhances mRNA stability and translation., 2018, 20(3): 285–295.

    [25] Alarcon CR, Goodarzi H, Lee H, Liu XH, Tavazoie S, Tavazoie SF. HNRNPA2B1 is a mediator of m6A-dependent nuclear RNA processing events., 2015, 162(6): 1299– 1308.

    [26] Alarcón CR, Lee H, Goodarzi H, Halberg N, Tavazoie SF. N6-methyladenosine marks primary microRNAs for processing., 2015, 519(7544): 482–485.

    [27] Kasowitz SD, Ma J, Anderson SJ, Leu NA, Xu Y, Gregory BD, Schultz RM, Wang PJ. Nuclear m6A reader YTHDC1 regulates alternative polyadenylation and splicing during mouse oocyte development., 2018, 14(5): e1007412.

    [28] Covelo-Molares H, Bartosovic M, Vanacova S. RNA methylation in nuclear pre-mRNA processing., 2018, 9(6): e1489.

    [29] Zheng CX, Ma XF, Zhang YH, Li HJ, Zhang GF. Research progress in the mechanism of translation initiation of eukar-yotic mRNAs., 2018, 40(8): 607–619. 鄭超星, 馬小鳳, 張永華, 李洪杰, 張根發(fā). 真核生物mRNA翻譯起始機(jī)制研究進(jìn)展. 遺傳, 2018, 40(8): 607–619.

    [30] Wang X, Zhao BS, Roundtree IA, Lu ZK, Han DL, Ma HH, Weng XC, Chen K, Shi HL, He C. N(6)-methyladenosine modulates messenger RNA translation efficiency., 2015, 161(6): 1388–1399.

    [31] Lin SB, Choe J, Du P, Triboulet R, Gregory RI. The m6A methyltransferase METTL3 promotes translation in human cancer cells., 2016, 62(3): 335–345.

    [32] Du H, Zhao Y, He JQ, Zhang Y, Xi HR, Liu MF, Ma JB, Wu LG. YTHDF2 destabilizes m6A-containing RNA through direct recruitment of the CCR4-NOT deadenylase complex., 2016, 7: 12626.

    [33] Zhao BS, Wang X, Beadell AV, Lu ZK, Shi HL, Kuuspalu A, Ho RK, He C. m6A-dependent maternal mRNA clearance facilitates zebrafish maternal-to-zygotic transition., 2017, 542(7642): 475–478.

    [34] Chang MQ, Lv HY, Zhang WL, Ma CH, He X, Zhao SL, Zhang ZW, Zeng YX, Song SH, Niu YM, Tong WM. Region-specific RNA m6A methylation represents a new layer of control in the gene regulatory network in the mouse brain., 2017, 7(9): 170166.

    [35] Li MM, Zhao X, Wang W, Shi HL, Pan QF, Lu ZK, Perez SP, Suganthan R, He C, Bj?or?s M, Klungland A. Ythdf2- mediated m6A mRNA clearance modulates neural develop-ment in mice., 2018, 19(1): 69.

    [36] Zhang ZY, Wang M, Xie DF, Huang ZH, Zhang LS, Yang Y, Ma DX, Li WG, Zhou Q, Yang YG, Wang XJ. METTL3- mediated N6-methyladenosine mRNA modification enhances long-term memory consolidation., 2018, 28(11): 1050–1061.

    [37] Batista PJ, Molinie B, Wang JK, Qu K, Zhang JJ, Li LJ, Bouley DM, Lujan E, Haddad B, Daneshvar K, Carter AC, Flynn RA, Zhou C, Lim KS, Dedon P, Wernig M, Mullen AC, Xing Y, Giallourakis CC, Chang HY. m6A RNA modification controls cell fate transition in mammalian embryonic stem cells., 2014, 15(6): 707– 719.

    [38] Wang Y, Li Y, Yue MH, Wang J, Kumar S, Wechsler-Reya RJ, Zhang ZL, Ogawa Y, Kellis M, Duester G, Zhao JC. N6-methyladenosine RNA modification regulates embryonic neural stem cell self-renewal through histone modifications., 2018, 21(2): 195–206.

    [39] Cao YH, Zhuang YL, Chen JC, Xu WZ, Shou YK, Huang XL, Shu Q, Li XK. Dynamic effects of Fto in regulating the proliferation and differentiation of adult neural stem cells of mice., 2020, 29(5): 727–735.

    [40] Spychala A, Rüther U. FTO affects hippocampal function by regulation of BDNF processing., 2019, 14(2): e0211937.

    [41] Citri A, Malenka RC. Synaptic plasticity: multiple forms, functions, and mechanisms., 2008, 33(1): 18–41.

    [42] Perea G, Navarrete M, Araque A. Tripartite synapses: astrocytes process and control synaptic information., 2009, 32(8): 421–431.

    [43] Bassell GJ, Warren ST. Fragile X syndrome: loss of local mRNA regulation alters synaptic development and function., 2008, 60(2): 201–214.

    [44] Kelleher RJ, Govindarajan A, Tonegawa S. Translational regulatory mechanisms in persistent forms of synaptic plasticity., 2004, 44(1): 59–73.

    [45] Gouras GK, Tampellini D, Takahashi RH, Capetillo-Zarate E. Intraneuronal beta-amyloid accumulation and synapse pathology in Alzheimer's disease., 2010, 119(5): 523–541.

    [46] Brier MR, Gordon B, Friedrichsen K, McCarthy J, Stern A, Christensen J, Owen C, Aldea P, Su Y, Hassenstab J, Cairns NJ, Holtzman DM, Fagan AM, Morris JC, Benzinger TLS, Ances BM. Tau and Aβ imaging, CSF measures, and cognition in Alzheimer's disease., 2016, 8(338): 338ra66.

    [47] Fitzpatrick AWP, Falcon B, He SD, Murzin AG, Murshudov G, Garringer HJ, Crowther RA, Ghetti B, Goedert M, Scheres SHW. Cryo-EM structures of tau filaments from Alzheimer's disease., 2017, 547(7662): 185–190.

    [48] Zhao X, Yang Y, Sun BF, Zhao YL, Yang YG. FTO and obesity: mechanisms of association., 2014, 14(5): 486.

    [49] Li HJ, Ren Y, Mao KS, Hua F, Yang YL, Wei N, Yue CX, Li DW, Zhang H. FTO is involved in Alzheimer's disease by targeting TSC1-mTOR-Tau signaling., 2018, 498(1): 234–239.

    [50] Han M, Liu Z, Xu YY, Liu XT, Wang DW, Li F, Wang Y, Bi JZ. Abnormality of m6A mRNA methylation is involved in Alzheimer’s disease., 2020, 14: 98.

    [51] Chen XC, Yu CY, Guo MJ, Zheng XT, Ali S, Huang H, Zhang LH, Wang SS, Huang YH, Qie SY, Wang J. Down-regulation of m6A mRNA methylation is involved in dopaminergic neuronal death., 2019, 10(5): 2355–2363.

    [52] Zhang FR, Kang Y, Wang ML, Li YJ, Xu TL, Yang W, Song HJ, Wu H, Shu Q, Jin P. Fragile X mental retardation protein modulates the stability of its m6A-marked messenger RNA targets., 2018, 27(22): 3936–3950.

    [53] Du TF, Rao SQ, Wu L, Ye N, Liu ZY, Hu HL, Xiu JB, Shen Y, Xu Q. An association study of the m6A genes with major depressive disorder in chinese han population., 2015, 183: 279–286.

    [54] Huang RR, Zhang Y, Bai Y, Han B, Ju MZ, Chen BL, Yang L, Wang Y, Zhang HX, Zhang HS, Xie CM, Zhang ZJ, Yao HH. N6-methyladenosine modification of fatty acid amide hydrolase messenger RNA in circular RNA STAG1-regulated astrocyte dysfunction and depressive-like behaviors., 2020, 88(5): 392–404.

    [55] Li YL, Yu J, Song SH. Recent progresses in RNA N6-methyladenosine research., 2013, 35(12): 1340–1351. 李語麗, 于軍, 宋述慧. RNA中6-甲基腺嘌呤的研究進(jìn)展. 遺傳, 2013, 35(12): 1340–1351.

    [56] Rauch S, He C, Dickinson BC. Targeted m6A reader proteins to study epitranscriptomic regulation of single RNAs., 2018, 140(38): 11974–11981.

    [57] Liu XM, Zhou J, Mao YH, Ji QQ, Qian SB. Programmable RNA N6-methyladenosine editing by CRISPR-Cas9 conjugates., 2019, 15(9): 865–871.

    [58] Wilson C, Chen PJ, Miao Z, Liu DR. Programmable m6A modification of cellular RNAs with a Cas13-directed methyltransferase., 2020,doi: 10.1038/ s41587-020-0572-6.

    The effects of m6A modification in central nervous system function and disease

    Jiabin Shi1,2,3, Dayong Wang1,2,3, Qing Xia1,2,3, Xu Gao1,2,3

    6-methyladenosine (m6A) is an important RNA modification, which is highly active in brain tissues, participates in global intracellular mRNA metabolism, and regulates gene expression and a variety of biological processes. Stable m6A modification contributes to the normal embryonic brain development and memory formation and plays an important role in maintaining the functions of the central nervous system. However, changes in the level of m6A modification and the expression of its related proteins cause abnormal nervous system functions, including brain tissue development retardation, axon regeneration disorders, memory changes, and stem cell renewal and differentiation disorders. Recent studies have also found that m6A modification and its related proteins play key roles in the development of various nervous system diseases, such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, fragile X-chromosome syndrome, depression and glioblastoma. In this review, we summarize the research progresses of m6A modification regulation mechanism in the central nervous system in recent years, and discusses the effects of gene expression regulation mediated by m6A modification on the biological functions of the central nervous system and related diseases, thereby providing some insights on the new research targets and treatment directions for the central nervous system diseases.

    6-methyladenosine (m6A); central nervous system; stem cell; synapse; memory

    2020-07-21;

    2020-10-21

    國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào):81701078,81773165),黑龍江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào):QC2017090),黑龍江省普通本科高等學(xué)校青年創(chuàng)新人才培養(yǎng)計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào):UNPYSCT-2016190),中國(guó)博士后科學(xué)基金(面上資助)項(xiàng)目(編號(hào):2016M600261),中國(guó)博士后科學(xué)基金(特別資助)項(xiàng)目(編號(hào):2018T110317),哈爾濱醫(yī)科大學(xué)校創(chuàng)新科學(xué)研究資助項(xiàng)目(編號(hào):2016JCZX37)和黑龍江省博士后經(jīng)費(fèi)項(xiàng)目(編號(hào):LBH-Z15163)資助[Supported by the National Natural Science Foundation of China (Nos. 81701078,81773165), Natural Science Foundation of Heilongjiang Province of China (No. QC2017090), the University Nursing Program for Young Scholars with Creative Talents in Heilongjiang Province (No. UNPYSCT-2016190), China Postdoctoral Science Foundation (Nos. 2016M600261, 2018T110317), the Innovative Science Research Project of Harbin Medical University (No. 2016JCZX37), and Heilongjiang Postdoctoral Financial Assistance (No. LBH-Z15163)]

    史佳賓,在讀碩士研究生,專業(yè)方向:阿爾茨海默的疾病機(jī)制及治療研究。E-mail: shijiabin950314@163.com

    高旭,博士,教授,研究方向:遺傳改變模式動(dòng)物的建立及復(fù)雜疾病機(jī)制研究,抗體藥物發(fā)現(xiàn)。E-mail: gaoxu_671227@163.com

    10.16288/j.yczz.20-233

    2020/10/29 9:53:26

    URI: https://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1913.r.20201028.1052.003.html

    (責(zé)任編委: 王曉群)

    猜你喜歡
    甲基化神經(jīng)元調(diào)控
    《從光子到神經(jīng)元》書評(píng)
    自然雜志(2021年6期)2021-12-23 08:24:46
    如何調(diào)控困意
    經(jīng)濟(jì)穩(wěn)中有進(jìn) 調(diào)控托而不舉
    躍動(dòng)的神經(jīng)元——波蘭Brain Embassy聯(lián)合辦公
    順勢(shì)而導(dǎo) 靈活調(diào)控
    基于二次型單神經(jīng)元PID的MPPT控制
    SUMO修飾在細(xì)胞凋亡中的調(diào)控作用
    毫米波導(dǎo)引頭預(yù)定回路改進(jìn)單神經(jīng)元控制
    鼻咽癌組織中SYK基因啟動(dòng)子區(qū)的甲基化分析
    胃癌DNA甲基化研究進(jìn)展
    日韩av在线免费看完整版不卡| 亚洲精品在线美女| 在线观看一区二区三区激情| 99香蕉大伊视频| 亚洲精品成人av观看孕妇| 高清黄色对白视频在线免费看| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 黄色怎么调成土黄色| 国产成人一区二区在线| 一级片'在线观看视频| 搡老岳熟女国产| 国产麻豆69| 纯流量卡能插随身wifi吗| 精品熟女少妇八av免费久了| 欧美亚洲日本最大视频资源| 国产精品 国内视频| 日本欧美国产在线视频| 香蕉丝袜av| 日韩免费高清中文字幕av| 波野结衣二区三区在线| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 国产亚洲欧美在线一区二区| 日日夜夜操网爽| 中文字幕色久视频| 免费观看av网站的网址| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 精品国产乱码久久久久久男人| 国产在视频线精品| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 精品久久久精品久久久| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 午夜日韩欧美国产| 国产精品一区二区在线观看99| 精品少妇内射三级| 五月开心婷婷网| 欧美乱码精品一区二区三区| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 国产一区二区激情短视频 | a 毛片基地| 色视频在线一区二区三区| 国产精品亚洲av一区麻豆| 国产男人的电影天堂91| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 色播在线永久视频| 欧美精品一区二区大全| 在线观看www视频免费| 少妇人妻久久综合中文| 美女中出高潮动态图| 久久久久久久久免费视频了| 亚洲av日韩精品久久久久久密 | 丰满饥渴人妻一区二区三| 老汉色∧v一级毛片| 亚洲国产最新在线播放| 久久久国产一区二区| 国产一区二区三区av在线| 久久国产精品大桥未久av| 免费看不卡的av| 一本综合久久免费| 18在线观看网站| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 一级毛片电影观看| 亚洲av日韩精品久久久久久密 | 少妇粗大呻吟视频| xxx大片免费视频| 久久av网站| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| a级毛片在线看网站| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 日韩大片免费观看网站| 亚洲人成网站在线观看播放| 久久 成人 亚洲| 欧美精品一区二区大全| 欧美 日韩 精品 国产| 国产精品人妻久久久影院| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 久久99精品国语久久久| av天堂在线播放| 青春草亚洲视频在线观看| 99精国产麻豆久久婷婷| 啦啦啦啦在线视频资源| 首页视频小说图片口味搜索 | 99久久精品国产亚洲精品| 精品一区二区三卡| 中文字幕av电影在线播放| 大型av网站在线播放| 国产成人欧美| 午夜激情久久久久久久| 国产在线免费精品| 日韩 亚洲 欧美在线| 日韩制服骚丝袜av| 熟女av电影| 国产精品熟女久久久久浪| 亚洲人成电影免费在线| 久久久精品免费免费高清| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 久久国产精品男人的天堂亚洲| 我的亚洲天堂| 欧美精品一区二区大全| 99久久人妻综合| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 一二三四社区在线视频社区8| 亚洲欧美清纯卡通| 久9热在线精品视频| 久久亚洲精品不卡| av国产久精品久网站免费入址| 国产成人影院久久av| 国产精品久久久av美女十八| 一区二区三区四区激情视频| 伊人亚洲综合成人网| 波多野结衣av一区二区av| 日日夜夜操网爽| 久久99精品国语久久久| 男人爽女人下面视频在线观看| 国产伦人伦偷精品视频| 国产精品国产三级国产专区5o| 成年女人毛片免费观看观看9 | 啦啦啦中文免费视频观看日本| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 在线观看人妻少妇| 日日夜夜操网爽| 欧美精品一区二区免费开放| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 久久精品国产综合久久久| av福利片在线| 精品少妇黑人巨大在线播放| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 国产成人免费观看mmmm| 国产精品九九99| 啦啦啦啦在线视频资源| 欧美大码av| 欧美在线一区亚洲| 青春草视频在线免费观看| 国产免费现黄频在线看| 国产91精品成人一区二区三区 | 中文字幕色久视频| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 天堂中文最新版在线下载| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 各种免费的搞黄视频| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 日本91视频免费播放| 亚洲欧美一区二区三区久久| 亚洲av成人精品一二三区| 岛国毛片在线播放| 国产高清视频在线播放一区 | 亚洲欧美成人综合另类久久久| 亚洲黑人精品在线| 国产黄色免费在线视频| 日韩一本色道免费dvd| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 国产成人精品无人区| 国产熟女欧美一区二区| 午夜福利免费观看在线| 91成人精品电影| 不卡av一区二区三区| 久久久国产一区二区| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 黄片小视频在线播放| 国产精品久久久久久精品古装| 高潮久久久久久久久久久不卡| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 国产一卡二卡三卡精品| 超碰97精品在线观看| 高潮久久久久久久久久久不卡| 久9热在线精品视频| 国产精品.久久久| 男女午夜视频在线观看| 天天添夜夜摸| 国产日韩欧美亚洲二区| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 亚洲av男天堂| 香蕉丝袜av| 亚洲欧美色中文字幕在线| 老司机深夜福利视频在线观看 | 中国美女看黄片| 亚洲第一青青草原| 老司机靠b影院| 丝袜美足系列| 亚洲av男天堂| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 精品视频人人做人人爽| 久久国产精品影院| 91老司机精品| 视频区图区小说| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 波多野结衣av一区二区av| 9热在线视频观看99| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 超色免费av| 啦啦啦 在线观看视频| 韩国精品一区二区三区| 一本久久精品| 国产男女内射视频| 午夜老司机福利片| 亚洲欧美激情在线| 中国国产av一级| 制服诱惑二区| 国产成人精品在线电影| 亚洲伊人色综图| 成年人午夜在线观看视频| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 91国产中文字幕| 夫妻性生交免费视频一级片| 国产成人系列免费观看| 狂野欧美激情性bbbbbb| 精品一区二区三区av网在线观看 | 日本wwww免费看| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 国产精品国产av在线观看| 黄色 视频免费看| 精品久久久精品久久久| 多毛熟女@视频| 最黄视频免费看| 免费观看av网站的网址| 亚洲精品一二三| 老熟女久久久| 国产精品一区二区精品视频观看| 青青草视频在线视频观看| 99热网站在线观看| 久久免费观看电影| 老汉色av国产亚洲站长工具| 精品亚洲成国产av| 亚洲三区欧美一区| 亚洲国产欧美网| svipshipincom国产片| 操出白浆在线播放| 交换朋友夫妻互换小说| 十八禁网站网址无遮挡| 一个人免费看片子| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 真人做人爱边吃奶动态| svipshipincom国产片| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 满18在线观看网站| 亚洲国产日韩一区二区| 欧美精品高潮呻吟av久久| 久久久精品区二区三区| 2021少妇久久久久久久久久久| 欧美日韩亚洲高清精品| 无遮挡黄片免费观看| 国产91精品成人一区二区三区 | 校园人妻丝袜中文字幕| 丰满少妇做爰视频| 国产99久久九九免费精品| 黑人猛操日本美女一级片| 亚洲免费av在线视频| 久久久久视频综合| 免费在线观看黄色视频的| 丝袜人妻中文字幕| 亚洲欧美精品自产自拍| 黄色视频不卡| 80岁老熟妇乱子伦牲交| videos熟女内射| 亚洲精品中文字幕在线视频| a级毛片黄视频| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 亚洲国产精品999| 成人亚洲欧美一区二区av| 国产精品 国内视频| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 多毛熟女@视频| 精品少妇内射三级| 三上悠亚av全集在线观看| 亚洲三区欧美一区| 久热爱精品视频在线9| 中文字幕精品免费在线观看视频| 一区二区三区四区激情视频| 欧美精品av麻豆av| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 日韩av免费高清视频| 国产一区二区在线观看av| 国产精品一国产av| 久久久亚洲精品成人影院| 51午夜福利影视在线观看| 色94色欧美一区二区| 国产精品二区激情视频| 国产av一区二区精品久久| 国产在线观看jvid| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 精品久久久精品久久久| 日日爽夜夜爽网站| 我的亚洲天堂| 9色porny在线观看| 国产人伦9x9x在线观看| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 99热网站在线观看| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 亚洲熟女精品中文字幕| 大香蕉久久成人网| 婷婷色麻豆天堂久久| 亚洲av欧美aⅴ国产| 久久国产精品大桥未久av| 亚洲中文av在线| 老汉色av国产亚洲站长工具| 人妻一区二区av| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 国产精品久久久人人做人人爽| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 丁香六月天网| 十八禁高潮呻吟视频| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 18禁观看日本| 欧美+亚洲+日韩+国产| 男人舔女人的私密视频| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 欧美日韩黄片免| 免费看av在线观看网站| 久久精品久久久久久久性| 国产亚洲一区二区精品| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 国产精品久久久久久精品电影小说| 老司机亚洲免费影院| a级毛片黄视频| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 亚洲一区中文字幕在线| 亚洲精品日本国产第一区| 日本欧美国产在线视频| 国产老妇伦熟女老妇高清| 婷婷色综合www| 中文字幕精品免费在线观看视频| 无限看片的www在线观看| 不卡av一区二区三区| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| www日本在线高清视频| 国产片特级美女逼逼视频| 9热在线视频观看99| 久久久久国产精品人妻一区二区| 久久人人爽人人片av| 性色av一级| 国产高清视频在线播放一区 | 国产精品久久久久久精品电影小说| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 水蜜桃什么品种好| 国产亚洲av高清不卡| 热re99久久精品国产66热6| 欧美成人精品欧美一级黄| 成年av动漫网址| 国产亚洲精品第一综合不卡| 黄片播放在线免费| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 99国产精品99久久久久| 一本综合久久免费| a 毛片基地| 一区二区三区激情视频| 飞空精品影院首页| av天堂在线播放| 美女午夜性视频免费| 国产91精品成人一区二区三区 | 99香蕉大伊视频| 亚洲免费av在线视频| www.精华液| 亚洲精品久久午夜乱码| netflix在线观看网站| 男人爽女人下面视频在线观看| 亚洲精品成人av观看孕妇| 欧美 日韩 精品 国产| 精品人妻1区二区| 美女中出高潮动态图| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 国产精品.久久久| 性色av乱码一区二区三区2| 视频在线观看一区二区三区| 波多野结衣一区麻豆| netflix在线观看网站| www.自偷自拍.com| 国产成人精品在线电影| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 中文字幕高清在线视频| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 五月开心婷婷网| 日本色播在线视频| 亚洲国产av影院在线观看| 国产精品欧美亚洲77777| av国产精品久久久久影院| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 一边摸一边做爽爽视频免费| 久久人人97超碰香蕉20202| 日韩精品免费视频一区二区三区| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 欧美激情高清一区二区三区| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 少妇人妻 视频| 伦理电影免费视频| 99九九在线精品视频| 麻豆乱淫一区二区| 亚洲国产看品久久| 99热国产这里只有精品6| 精品卡一卡二卡四卡免费| 精品亚洲成a人片在线观看| 男女之事视频高清在线观看 | 亚洲国产最新在线播放| 波多野结衣av一区二区av| 高清黄色对白视频在线免费看| 校园人妻丝袜中文字幕| 美女国产高潮福利片在线看| 成人国产一区最新在线观看 | 99久久精品国产亚洲精品| 青青草视频在线视频观看| 国产精品熟女久久久久浪| 国产高清视频在线播放一区 | 黄色 视频免费看| 一区二区日韩欧美中文字幕| 精品久久久久久久毛片微露脸 | 中文字幕制服av| 亚洲人成网站在线观看播放| 国产av精品麻豆| 超色免费av| 精品欧美一区二区三区在线| 国精品久久久久久国模美| 一级a爱视频在线免费观看| 久久精品国产a三级三级三级| 热99久久久久精品小说推荐| 欧美激情高清一区二区三区| 日本色播在线视频| 激情五月婷婷亚洲| 人妻人人澡人人爽人人| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 精品一品国产午夜福利视频| 成在线人永久免费视频| 日本色播在线视频| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 中文字幕精品免费在线观看视频| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 午夜免费男女啪啪视频观看| 国产亚洲一区二区精品| 亚洲精品一区蜜桃| 午夜免费观看性视频| 亚洲人成77777在线视频| 深夜精品福利| 精品一区二区三卡| 久久国产精品大桥未久av| 日本一区二区免费在线视频| 在线观看国产h片| 97人妻天天添夜夜摸| 宅男免费午夜| 成年人黄色毛片网站| 亚洲国产精品一区三区| 久久久久久久国产电影| 青草久久国产| 人人妻人人澡人人看| 美国免费a级毛片| avwww免费| 观看av在线不卡| 丰满少妇做爰视频| 久久狼人影院| 亚洲天堂av无毛| 亚洲成人手机| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 波多野结衣一区麻豆| 午夜91福利影院| 国产av一区二区精品久久| 一区在线观看完整版| netflix在线观看网站| 欧美97在线视频| 制服诱惑二区| 亚洲欧美清纯卡通| 国产91精品成人一区二区三区 | 亚洲专区国产一区二区| 亚洲第一青青草原| 日本vs欧美在线观看视频| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 尾随美女入室| 久久这里只有精品19| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡 | 麻豆乱淫一区二区| 美女高潮到喷水免费观看| 国产亚洲欧美精品永久| 亚洲av综合色区一区| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 一级毛片 在线播放| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 啦啦啦 在线观看视频| 欧美黄色淫秽网站| 水蜜桃什么品种好| 成人免费观看视频高清| 男女边吃奶边做爰视频| 纯流量卡能插随身wifi吗| 精品免费久久久久久久清纯 | 国产99久久九九免费精品| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 男女高潮啪啪啪动态图| 涩涩av久久男人的天堂| 美女大奶头黄色视频| 国产av国产精品国产| 亚洲欧美色中文字幕在线| 国产色视频综合| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 欧美激情 高清一区二区三区| 色婷婷av一区二区三区视频| 狂野欧美激情性bbbbbb| 看十八女毛片水多多多| 久久久久精品国产欧美久久久 | 免费在线观看日本一区| 天天影视国产精品| 日本午夜av视频| 下体分泌物呈黄色| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 大片电影免费在线观看免费| 悠悠久久av| 国产精品av久久久久免费| 国产精品一区二区在线不卡| 日本五十路高清| 婷婷色麻豆天堂久久| 久久精品国产综合久久久| 久久久精品免费免费高清| 午夜老司机福利片| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 国产男女超爽视频在线观看| 午夜免费鲁丝| 在线观看人妻少妇| 成人黄色视频免费在线看| 精品福利观看| 亚洲人成77777在线视频| 色视频在线一区二区三区| 国产精品久久久人人做人人爽| 女人精品久久久久毛片| 婷婷成人精品国产| 久久精品成人免费网站| 在线 av 中文字幕| 波野结衣二区三区在线| 久久99热这里只频精品6学生| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 国产一区二区在线观看av| 天堂俺去俺来也www色官网| 亚洲av欧美aⅴ国产| 日韩免费高清中文字幕av| 女人久久www免费人成看片| 人人澡人人妻人| 国产精品国产av在线观看| 成年女人毛片免费观看观看9 | 欧美国产精品va在线观看不卡| 看十八女毛片水多多多| 日本av手机在线免费观看| 蜜桃在线观看..| 亚洲国产中文字幕在线视频| 国产深夜福利视频在线观看| 只有这里有精品99| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 大话2 男鬼变身卡| av电影中文网址| 亚洲成色77777| 色视频在线一区二区三区| kizo精华| 男女高潮啪啪啪动态图| avwww免费| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 日本色播在线视频| 日韩一区二区三区影片| 国产免费福利视频在线观看| 中文字幕精品免费在线观看视频| 亚洲人成77777在线视频| 99国产精品99久久久久| 久久鲁丝午夜福利片| 久久综合国产亚洲精品| 国产不卡av网站在线观看| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 精品第一国产精品| av视频免费观看在线观看| 一级毛片电影观看| 宅男免费午夜| 国产精品一区二区免费欧美 | 最近最新中文字幕大全免费视频 | 免费看十八禁软件| 欧美日韩亚洲高清精品| 亚洲国产av新网站| 日本欧美视频一区| 久久久精品94久久精品| 国产一区二区三区综合在线观看| 最近手机中文字幕大全| 母亲3免费完整高清在线观看| 久久精品久久久久久久性| 欧美精品一区二区免费开放| 韩国高清视频一区二区三区| 久久性视频一级片| 另类精品久久| 欧美日韩视频精品一区| 欧美亚洲日本最大视频资源| 后天国语完整版免费观看| 亚洲av综合色区一区| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 另类精品久久| 美女主播在线视频| 纯流量卡能插随身wifi吗| 精品国产一区二区久久| 午夜免费成人在线视频| 国产成人免费观看mmmm| 在线观看一区二区三区激情| 成人国产av品久久久| 女人久久www免费人成看片| 男女边吃奶边做爰视频| 欧美日韩亚洲高清精品| 亚洲人成77777在线视频| 亚洲av成人精品一二三区| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 一区二区三区精品91| 国产免费视频播放在线视频| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 丰满少妇做爰视频| 欧美日韩综合久久久久久| 咕卡用的链子| 91国产中文字幕| 国产一级毛片在线| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 成人亚洲欧美一区二区av| 久久精品国产综合久久久|