稀有L-糖氟苷的合成?

丁 瀚， 王 鵬， 李 明

(中國(guó)海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院海洋藥物教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 山東 青島 266003)

L-糖存在于多種天然產(chǎn)物和藥物中，是組成這些化合物的核心結(jié)構(gòu)，也是其發(fā)揮生理活性的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。然而，自然界中L-糖的含量很低，商業(yè)可得的L-糖也存在價(jià)格昂貴的缺點(diǎn)[1-2]。因此，L-糖的高效合成始終是糖化學(xué)研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。截至目前，已有多種方法用于合成L-糖砌塊[3]，但這些路線具有操作復(fù)雜，步驟冗長(zhǎng)，或環(huán)境不友好，難以用于構(gòu)建稀有L-糖骨架等缺點(diǎn)。

氟苷是一類重要的糖基給體，不僅易于保存，而且能在溫和的條件下被活化，與親核試劑反應(yīng)用于構(gòu)建各種糖苷鍵[4]。截至目前，L-糖氟苷的合成與應(yīng)用主要局限于L-巖藻糖氟苷等糖[5]，這些糖在自然界中以L-糖為主；而天然存在稀少的L-葡萄糖，L-甘露糖等L-糖氟苷在此前均無(wú)報(bào)道。因此，本文以烷氧自由基的β-裂解(AOF, alkoxy radical β-fragmentation)氟化反應(yīng)關(guān)鍵方法，采用“頭尾翻轉(zhuǎn)”策略[6]發(fā)展一條簡(jiǎn)潔、高效可用于構(gòu)建復(fù)雜的稀有L-糖氟苷。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要實(shí)驗(yàn)儀器及試劑

1.2 化合物的合成

1.2.5 化合物2,3,4-三-O-苯甲酰基-6,8-二-脫氧-7-氧代-L-葡萄八碳糖氟苷 (3a) 將化合物2a(100 mg,0.19 mmol,1.0 equiv)溶于丙酮/水(v/v=6/1,3.5 mL)中，依次向溶液中加入碳酸銀 (26 mg,0.09 mmol,0.5 equiv)和Selectfluor?(333 mg,0.94 mmol,5.0 equiv)，反應(yīng)體系重復(fù)抽真空—?dú)鍤庵脫Q步驟3次，反應(yīng)液在室溫下劇烈攪拌1 h，過(guò)濾除去銀鹽。將濾液傾入水中，水相用二氯甲烷萃取。合并并用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，過(guò)濾。濃縮濾液后殘余物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯 =6∶1)純化得到白色泡沫狀化合物3a(76 mg,0.15 mmol,78%,α∶β=3∶1)。3aα:1H NMR (500 MHz,CDCl3)δ7.97—7.96 (m,2H),7.92—7.91 (m,2H),7.83—7.81 (m,2H),7.52—7.23 (m,9H),6.14 (t,J=10.0 Hz,1H),5.91 (d,JH-F=52.8 Hz,1H),5.48 (t,J= 10.0 Hz,1H),5.33 (ddd,J=10.3,2.3,Hz,JH-F=23.6 Hz),4.80 (m,1H),2.85 (dd,J=16.7,8.8 Hz,1H),2.70—2.64 (m,1H),2.16 (s,3H);13C NMR (126 MHz,CDCl3)δ204.3,165.8,165.6,133.8,133.4,130.1,130.0,129.8,129.0,128.8,128.7,128.6,128.5,103.8 (JC-F=230.9 Hz),71.5 (JC-F=24.7 Hz),71.3,69.7,68.5 (JC-F=3.9 Hz),45.0,30.9;19F NMR (470 MHz,CHCl3)δ-149.2 (dd,J=52.7,23.6 Hz,1F); HRMS (ESI)m/zCalcd for C29H29O8NF[M+NH4]+538.1872,found: 538.1865. 3aβ:1H NMR (500 MHz,CDCl3)δ7.97—7.96 (m,2H),7.92—7.91 (m,2H),7.83—7.81 (m,2H),7.52—7.23 (m,9H),5.83 (t,J=9.2 Hz),5.60 (dd,J=6.2 Hz,JH-F=52.9 Hz,1H),5.55 (t,J=11.2 Hz,1H),5.48 (m,1H),4.54 (m,1H),3.00 (dd,J=17.2,8.9 Hz,1H),2.70—2.64 (m,1H),2.16 (s,3H); 204.4,165.6,165.6,165.1,133.7,133.5,130.0,129.9,129.0,128.8,128.6,128.5,106.8 (JC-F=219.8 Hz),71.9 (JC-F=24.1 Hz),71.1,70.4 (JC-F=4.5 Hz),68.8,45.3,31.2;19F NMR (470 MHz,CHCl3)δ-137.8 (dd,J=50.8,10.5 Hz,1F); HRMS (ESI)m/zCalcd for C29H29O8NF[M+NH4]+538.187 2,found: 538.186 5。

2 結(jié)果與討論

本文通過(guò)5-氟-β-吡喃糖碳苷的“頭尾翻轉(zhuǎn)”實(shí)現(xiàn)L-糖氟苷的合成。此氟代糖可由(-吡喃糖碳苷伯羥基的烷氧自由基β-裂解(AOF)氟化反應(yīng)生成(見(jiàn)圖1)。

圖1 稀有L-氟苷的合成設(shè)計(jì)Fig. 1 Design of synthesizing rare L-glycosyl fluorides

首先，合成了6位羥基裸露的β-吡喃糖碳苷(見(jiàn)圖 2)。葡萄糖丙酮碳苷1經(jīng)選擇性硅基保護(hù)6位，2,3,4位苯甲酰化后用TBAF脫除硅基得到化合物2a。全乙酰半乳糖丙酮碳苷3及氰苷4在[(t-Bu)2SnCl(OH)]2催化下，發(fā)生酯交換反應(yīng)脫除6位保護(hù)基分別得到2b及2c。全乙?；肴樘谴?在甲醇鈉的催化下脫除乙?；?，用三苯甲基(Tr)選擇性保護(hù)伯羥基后將2,3,4位苯甲?；S后脫除三苯甲基保護(hù)基，以三步41%的收率得到化合物2d。

完成化合物2a-d的制備后，開(kāi)始利用AOF氟化反應(yīng)制備L-糖氟苷(見(jiàn)圖3)。經(jīng)過(guò)條件篩選，以得到的最優(yōu)條件，即在銀鹽的促進(jìn)下，以Selectfluor?為氧化劑及氟源，2a在丙酮/水中能夠發(fā)生反應(yīng)以78%的收率及3∶1的非對(duì)映選擇性得到氟代糖3a，即L-葡萄八碳糖氟苷。2b-c同樣高收率地轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)-甘露八碳糖3b及5-氰基-L-來(lái)蘇吡喃糖3c。標(biāo)準(zhǔn)條件下，2d以78%的收率也可以單一地得到L-來(lái)蘇糖氟苷。2b-2d均為半乳糖碳苷，這些化合物經(jīng)AOF氟化反應(yīng)后生成單一構(gòu)型的產(chǎn)物可能是其4位直立鍵保護(hù)基的類高異頭位效應(yīng)(Quasi homo anomeric effect)導(dǎo)致的[11]。以2a的轉(zhuǎn)化為例，提出了如下反應(yīng)機(jī)理：一價(jià)銀被Selectfluor?氧化為二價(jià)銀，該高價(jià)銀鹽與底物2a中的伯羥基發(fā)生配位生成二價(jià)烷氧基銀I，隨后該中間體的氧銀鍵自發(fā)斷裂生成烷氧自由基II，同時(shí)將銀鹽還原為一價(jià)。II隨后發(fā)生AOF反應(yīng)被轉(zhuǎn)化為吡喃糖自由基III，該自由基與Selectfluor?發(fā)生自由基氟化反應(yīng)生成氟代糖，此氟代糖通過(guò)“頭尾翻轉(zhuǎn)”旋轉(zhuǎn)180°即可當(dāng)作L-八碳葡萄糖氟苷3b。

圖2 6位裸露吡喃糖的合成Fig. 2 Synthesis of D-pyranosides with 6-OH liberated

圖3 L-糖氟苷的合成及反應(yīng)機(jī)理Fig. 3 Synthesis of L-glycosyl fluorides and plausible mechanism

3 結(jié)語(yǔ)

本文分別以6位伯羥基裸露的葡萄糖、半乳糖及半乳糖醇碳苷通過(guò)AOF氟化反應(yīng)，采用“頭尾翻轉(zhuǎn)”策略成功地合成稀有L-葡萄糖氟苷，L-甘露糖氟苷及L-來(lái)蘇糖氟苷，為此類化合物的制備提供了新穎手段，同時(shí)為其進(jìn)一步的生理活性及應(yīng)用研究奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。