維生素A的作用及其與新生兒疾病關(guān)系的臨床研究進(jìn)展

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，云南 昆明 650101）

維生素A是最早被發(fā)現(xiàn)的維生素，人體內(nèi)不能合成必須從外源食物中獲取，維生素A在人體內(nèi)參與多種作用，包括維持視覺功能、維護(hù)上皮組織細(xì)胞、維持骨骼生長(zhǎng)發(fā)育等。相關(guān)證據(jù)表明孕婦在孕期易出現(xiàn)維生素A缺乏，孕晚期尤為明顯，進(jìn)而引起新生兒期缺乏，而早產(chǎn)兒由于初生時(shí)體內(nèi)儲(chǔ)存量維生素A很少，各器官功能的不成熟，生后營(yíng)養(yǎng)來源較為單一，極易發(fā)生維生素A缺乏，出生時(shí)低的維生素A水平甚至可持續(xù)至嬰幼兒期，影響生長(zhǎng)發(fā)育甚至導(dǎo)致多種相關(guān)疾病發(fā)生[1]。近年來關(guān)于維生素A缺乏對(duì)新生兒的相關(guān)疾病的影響越來越受到國(guó)內(nèi)外的關(guān)注。本文就目前新生兒出生維生素A水平及其補(bǔ)充在相關(guān)疾病方面進(jìn)展綜述如下。

一、血清維生素A測(cè)值評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)現(xiàn)有WHO 推薦的血清維生素A缺乏的診斷標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重缺乏（＜0.1mg/L）、缺乏（0.1-0.2mg/L）、亞臨床缺乏（0.2-0.3mg/L）、正常（＞0.3mg/L）。

二、新生兒血清維生素A基礎(chǔ)水平

甘斌等[2]對(duì)485例早產(chǎn)兒研究得出血清維生素A總體缺乏率為62.47%，且早產(chǎn)兒的出生胎齡、出生體重與血清維生素A的水平有明顯的相關(guān)性。隨著早產(chǎn)兒出生體重、出生胎齡的增加相應(yīng)其體內(nèi)的維生素A基礎(chǔ)濃度逐漸提高，缺乏情況逐漸降低。喬璐莎等[3]研究表明新生兒維生素A水平為（0.17±0.09）mg/L,足月兒與早產(chǎn)兒的維生素A水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。新生兒維生素A的亞臨床缺乏情況較高。常曉等[4]對(duì)212例住院新生兒（其中足月兒156例，早產(chǎn)兒56例）進(jìn)行維生素A水平測(cè)定，其缺乏達(dá)189例（89.1%）。目前現(xiàn)有的大部分研究表明新生兒維生素A缺乏比例較高，而早產(chǎn)兒缺乏更為明顯。

三、新生兒維生素A水平與孕母維生素A水平的相關(guān)性

維生素A對(duì)胎兒的各系統(tǒng)發(fā)育及其成熟都有相關(guān)作用，懷孕期間對(duì)維生素A的要求更高。劉歡等[5]采集了82 對(duì)新生兒及孕晚期母親進(jìn)行維生素A相關(guān)指標(biāo)測(cè)定分析，發(fā)現(xiàn)孕母維生素A充足情況下，其采集的臍血視黃醇濃度及β-胡蘿卜素水平高于缺乏組，表明孕母的維生素A水平有可能影響其胎兒出生時(shí)的視黃醇及β-胡蘿卜素水平，提示孕母維生素A水平越高，其新生兒初生時(shí)體內(nèi)維生素A含量相對(duì)越高。國(guó)琴等[6]對(duì)住院的妊娠晚期孕婦及其新生兒進(jìn)行維生素A測(cè)定，維生素A達(dá)到缺乏比例70.31%，其中96例孕母維生素A缺乏，其新生兒均有不同程度的維生素A缺乏情況。另維生素A測(cè)值正常的261例孕母中對(duì)應(yīng)的有155例新生兒存在維生素A缺乏。表明新生兒維生素A缺乏與孕母體維生素A水平密切相關(guān)，尤其妊娠晚期其母體維生素A水平更是很大程度決定了新生兒出生時(shí)的維生素A水平。Sabina Bastos Maia 等人[7]指出在妊娠晚期由于母體血容量的生理增加和胎兒發(fā)育的加速，更容易發(fā)生孕婦的維生素A缺乏。妊娠期母親維生素A缺乏與后期兒童腎功能和腎臟結(jié)構(gòu)的負(fù)面影響有關(guān)[8]。

四、維生素A相關(guān)作用

1.對(duì)嬰幼兒腹瀉病的作用 腹瀉病是一組多病原、多因素引起的消化道綜合征，是我國(guó)嬰幼兒最常見病之一，是造成兒童營(yíng)養(yǎng)不良，生長(zhǎng)發(fā)育障礙的主要原因之一。李春玉等[9]對(duì)116例6月～3歲的遷延性腹瀉患兒入院后進(jìn)行維生素A水平測(cè)定，后設(shè)置對(duì)照組觀察補(bǔ)充維生素A其在遷延性腹瀉病中的療效，表明缺乏維生素A易使嬰幼兒患腹瀉病，而腹瀉病會(huì)進(jìn)一步降低患兒體內(nèi)維生素A水平，對(duì)其補(bǔ)充維生素A有助于加快患兒遷延性腹瀉病的恢復(fù)，有效降低住院率及患病率。2.與貧血的相關(guān)性 缺鐵性貧血是我國(guó)重點(diǎn)防治的兒童常見病之一，以嬰幼兒發(fā)病率最高，維生素A可促進(jìn)鐵的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，維生素A缺乏與鐵缺乏相關(guān)，多數(shù)鐵缺乏癥患兒有不同程度的維生素A缺乏。安艷斌等[10]將60例早產(chǎn)兒隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組，對(duì)照治療14d后分別測(cè)定其血紅蛋白及維生素A水平進(jìn)行分析，表明實(shí)驗(yàn)組服用維生素A后其體內(nèi)血紅蛋白濃度及維生素A水平明顯高于對(duì)照組。王彤等[11]收集120例入院早產(chǎn)兒，分為3組進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)照組予常規(guī)治療，觀察A組予重組人促紅細(xì)胞生成素及維生素D，觀察B組在A組的基礎(chǔ)上增加補(bǔ)充維生素A。3組共同治療4周后對(duì)比治療前后每組患兒血紅蛋白、紅細(xì)胞比容、血清鐵蛋白及網(wǎng)織紅細(xì)胞的變化以及有無輸血的情況。結(jié)論得出補(bǔ)充維生素A的觀察B組較其他未補(bǔ)充維生素A的兩組其治療相關(guān)指標(biāo)上升更為明顯，且輸血情況最少。表明在給予重組人促紅細(xì)胞生成素的基礎(chǔ)上加用維生素A能有效地預(yù)防早產(chǎn)兒貧血。以上提示維生素A在治療及預(yù)防早產(chǎn)兒貧血中可有一定作用。3.影響胸腺功能 維生素A的補(bǔ)充可對(duì)免疫功能有一定影響，近來在孟加拉國(guó)對(duì)366名嬰兒[12]進(jìn)行了對(duì)照試驗(yàn)補(bǔ)充大劑量維生素A（50000IU），后于1周、6周、10周及15周測(cè)定其胸腺指數(shù)及T細(xì)胞受體切除環(huán)（為幼稚T細(xì)胞胸腺輸出的指標(biāo)），于6周、15周、2年時(shí)測(cè)定其外周血中的總T及幼稚T細(xì)胞。研究表明補(bǔ)充大劑量維生素A對(duì)整體（所有年齡段）的胸腺指數(shù)無顯著影響，但早期6周、15周有不同程度下降，15周時(shí)T細(xì)胞受體切除環(huán)降低19%，提示大劑量補(bǔ)充維生素A在嬰兒早期降低其胸腺功能，但影響較為小且時(shí)效較短。

五、維生素A在新生兒相關(guān)疾病的臨床進(jìn)展

1.在支氣管肺發(fā)育不良疾病方面的進(jìn)展 支氣管肺發(fā)育不良疾?。˙PD）是早產(chǎn)兒常見疾病，嚴(yán)重影響其存活率及生活質(zhì)量，維生素A可維持呼吸道上皮細(xì)胞的完整性，有助于肺表面活性物質(zhì)的形成。維生素A缺乏可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)性感染和支氣管肺疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加。Abhijeet Rakshasbhuvankar[13]等建議予腸內(nèi)制劑對(duì)極低體重早產(chǎn)兒補(bǔ)充水溶性維生素A，對(duì)極早產(chǎn)兒推薦劑量為5000 IU/d 有利于降低BPD 的嚴(yán)重程度。Sriparna Basu[14]等對(duì)入院的196例極低出生體重兒生后口服補(bǔ)充維生素A（10000IU/d）對(duì)照試驗(yàn)后表明生后28d內(nèi)補(bǔ)充維生素A組患兒相比對(duì)照組全因死亡率和需氧量明顯降低，且無明顯不良反應(yīng)，且研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素A組的患兒呼吸支持、遲發(fā)膿毒癥、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉和住院時(shí)間也明顯降低?，F(xiàn)有研究表明口服補(bǔ)充維生素A可作為提高新生兒呼吸窘迫臨床療效的一種有效治療。但是長(zhǎng)期補(bǔ)充維生素A制劑對(duì)新生兒呼吸、生長(zhǎng)和神經(jīng)在長(zhǎng)遠(yuǎn)期發(fā)育中的影響暫未確切，有待更進(jìn)一步大樣本的研究。2.與新生兒主動(dòng)脈弓變異的關(guān)系視黃酸為維生素A在體內(nèi)的活性衍生形式，視黃酸信號(hào)通路是主動(dòng)脈弓正常發(fā)育所需的關(guān)鍵途徑?，F(xiàn)有主動(dòng)脈弓變異病例并不少見，但變異體可與心臟發(fā)育畸形相關(guān)，甚至影響其心肺功能。Kelsey F.Sugrue[15]等研究表明，E3 泛素連接酶（Hectd 1）是心臟發(fā)育過程中視黃酸信號(hào)傳導(dǎo)完全激活所必需的。視黃酸信號(hào)的減少與Hectd 1 的基因劑量減少相關(guān)，在其對(duì)小鼠母體研究后發(fā)現(xiàn)減少維生素A攝入量與Hectd 1 基因劑量之間的相互作用將導(dǎo)致其胚胎發(fā)生主動(dòng)脈弓變異情況的增加。表明在妊娠期間母體維生素A的攝入量減少，有可能導(dǎo)致其子代主動(dòng)脈弓變異的發(fā)生率增加，為其相關(guān)的先天性心臟病的進(jìn)一步研究提供了新的見解和思路。

六、維生素A補(bǔ)充劑量

2013版中國(guó)新生兒營(yíng)養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南推薦腸外營(yíng)養(yǎng)期間新生兒每日所需維生素A（150～300）μg·kg-1·d-1。根據(jù)母乳中維生素A含量和嬰（兒攝乳量的結(jié)果，中國(guó)居民膳食營(yíng)養(yǎng)素參考攝入量（2013版）推薦0～6月齡嬰兒適宜攝入量為（300-600）μg/d（視黃醇活性當(dāng)量）。2010年歐洲兒科胃腸病肝病和營(yíng)養(yǎng)學(xué)協(xié)會(huì)推薦早產(chǎn)兒維生素A攝入量（1 332～3 330）IU·kg-1·d-1，出院后可參照下限進(jìn)行補(bǔ)充[16]。陳璐等[17]對(duì)147例早產(chǎn)兒分別予靜脈（1650U/d）或口服（750U/d）補(bǔ)充維生素A治療2周，早產(chǎn)兒血漿視黃醇濃度較出生時(shí)增高，維生素A缺乏率較出生時(shí)下降，但未能完全糾正早產(chǎn)兒維生素A缺乏情況。Francesca Garofoli 等[18]入選了32周以下的極低出生體重兒31例進(jìn)行了口服補(bǔ)充維生素A制劑28d（視黃醇棕櫚酸酯滴劑，3000 IU·kg-1·d-1）后評(píng)估視黃醇血漿水平，發(fā)現(xiàn)從生后的基礎(chǔ)水平到第28d 的維生素A測(cè)值濃度的平均值均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其血漿維生素A水平處于穩(wěn)定狀態(tài)，無下降趨勢(shì)且無任何不良事件。目前對(duì)于新生兒尤其早產(chǎn)兒的推薦維生素A補(bǔ)充劑量及補(bǔ)充時(shí)間尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但新生兒維生素A缺乏率較高，補(bǔ)充維生素A對(duì)其之后的疾病防治及生長(zhǎng)發(fā)育意義重大。有待進(jìn)一步研究和討論明確維生素A劑量在新生兒尤其早產(chǎn)兒防治疾病中的應(yīng)用。

結(jié) 論維生素A缺乏目前仍是世界性的問題，尤其在發(fā)展中國(guó)家等地區(qū)，其嚴(yán)重危害兒童的營(yíng)養(yǎng)健康，不但可影響其視覺功能，還對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育、生殖功能、免疫調(diào)節(jié)等方面都有很大影響。維生素A對(duì)支氣管肺發(fā)育不良、新生兒期貧血、腹瀉病及呼吸道感染等多種新生兒期相關(guān)疾病都有一定作用，在孕母期及新生兒期進(jìn)行干預(yù)及補(bǔ)充能降低其病死率及住院時(shí)長(zhǎng)，且對(duì)其今后的生長(zhǎng)發(fā)育有重大意義，但目前對(duì)于新生兒尤其早產(chǎn)兒的維生素A缺乏標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一明確標(biāo)準(zhǔn)，且無相關(guān)明確指南推薦其補(bǔ)充劑量及補(bǔ)充時(shí)長(zhǎng)，以及長(zhǎng)期補(bǔ)充維生素A是否會(huì)造成維生素A過量及其出現(xiàn)相關(guān)影響尚未明確說明，有待進(jìn)一步大樣本多中心研究指出。