滑膜肉瘤患者3、5年預(yù)后預(yù)測列線圖的構(gòu)建及驗證

許建發(fā)，馮和林，檀紫瑞，蘇明明，王貴英

1 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院，河北石家莊050011；2 河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院

滑膜肉瘤是一種間葉組織來源的高度惡性軟組織腫瘤(soft tissue sarcoma，STS)，約占STS的5%～10%，多見于青壯年，好發(fā)于四肢，惡性度高，預(yù)后較差，可以發(fā)生在身體任何軟組織部位，其發(fā)病率約占所有惡性腫瘤的0.05%～0.1%[1-2]。近年來，積極的手術(shù)、有效的放化療及靶向藥物的應(yīng)用使滑膜肉瘤患者的預(yù)后得到明顯改善，但患者的預(yù)后及總生存率仍不理想。分析滑膜肉瘤的預(yù)后因素,可為臨床選擇更合理的治療方案、實現(xiàn)綜合治療的個體化原則提供科學(xué)依據(jù)。目前相關(guān)研究[3]表明，滑膜肉瘤的預(yù)后因素主要包括AJCC臨床分期、腫瘤發(fā)生部位、腫瘤直徑大小、輔助治療時機(jī)、治療方式、復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移等。SEER數(shù)據(jù)庫是由美國國家癌癥研究所創(chuàng)建的大型腫瘤登記注冊數(shù)據(jù)庫，它提供了不同組織病理學(xué)癌癥亞型的發(fā)病率、生存率和死亡率數(shù)據(jù)，為所有的臨床工作者的臨床及基礎(chǔ)研究提供數(shù)據(jù)支持[4]。本研究通過對SEER數(shù)據(jù)庫中1975年-2016年的滑膜肉瘤患者資料進(jìn)行回顧性分析，提取預(yù)后獨立影響因素，并構(gòu)建了滑膜肉瘤患者3、5年預(yù)后預(yù)測列線圖，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 通過SEER*Stat(8.3.6版本)軟件搜索SEER數(shù)據(jù)庫中1975年～2016年間的滑膜肉瘤患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①搜索條件：ICD-O-3 Hist/behave=“9040/3：synovial sarcoma，NOS”,“9041/3:synovial sarcoma,spindle cell,“9042/3：synovial sarcoma,epithelioid cell,9043/3：synovial sarcoma，biphasic”；②病理診斷明確；③隨訪信息完整，未失訪；④總分期明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1個月內(nèi)死亡的病例；②隨訪信息不完整的病例。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入699例患者。

1.2 滑膜肉瘤患者預(yù)后影響因素篩選 患者隨訪時間為1～83個月，中位隨訪時間33個月。應(yīng)用X-tile軟件確定連續(xù)性變量年齡的最佳截斷值，分別為39歲及64歲。應(yīng)用單因素Cox回歸模型進(jìn)行生存分析，納入因素包括性別、年齡、人種、原發(fā)灶情況、T分期、N分期、M分期、是否手術(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、肺轉(zhuǎn)移情況、放療情況、化療情況等，初步篩選滑膜肉瘤患者預(yù)后影響因素。

1.3 滑膜肉瘤患者3、5年預(yù)后預(yù)測列線圖的構(gòu)建及驗證方法 采用lasso回歸篩選滑膜肉瘤患者預(yù)后獨立影響因素，構(gòu)建滑膜肉瘤患者3、5年預(yù)后預(yù)測列線圖。采用Bootstrap法對列線圖進(jìn)行內(nèi)部驗證，自抽樣次數(shù)B=500，計算C指數(shù)值；應(yīng)用列線圖預(yù)測模型ROC及臨床決策曲線(DCA)對預(yù)測列線圖準(zhǔn)確性進(jìn)行評價；同時，應(yīng)用列線圖預(yù)測模型的校正曲線進(jìn)行一致性評價。以上統(tǒng)計均通過易侕軟件、R(3.6.3版本)軟件分析完成，檢驗水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 滑膜肉瘤患者預(yù)后影響因素篩選結(jié)果 滑膜肉瘤患者預(yù)后單因素Cox回歸分析結(jié)果見表1。由表1可知，滑膜肉瘤患者的年齡、原發(fā)灶情況、T分期、N分期、M分期、是否手術(shù)、肺轉(zhuǎn)移情況、放療情況、化療情況等因素與預(yù)后存在顯著相關(guān)性(P均<0.05)。

表1 滑膜肉瘤患者預(yù)后單因素Cox回歸分析結(jié)果

2.2 滑膜肉瘤患者3、5年預(yù)后預(yù)測列線圖 lasso回歸分析結(jié)果顯示，年齡、T分期、N分期、M分期、是否手術(shù)等5個因素是滑膜肉瘤患者預(yù)后獨立影響因素，構(gòu)建的滑膜肉瘤患者3、5年預(yù)后預(yù)測列線圖見圖1。

圖1 滑膜肉瘤患者3、5年預(yù)后預(yù)測列線圖

2.3 滑膜肉瘤患者3、5年預(yù)后預(yù)測列線圖的驗證結(jié)果 Bootstrap法內(nèi)部驗證結(jié)果顯示，滑膜肉瘤患者3、5年預(yù)后預(yù)測列線圖的C指數(shù)為0.813。ROC和DCA準(zhǔn)確性評價結(jié)果顯示，滑膜肉瘤患者3、5年預(yù)后預(yù)測列線圖的可信度較高(圖2)。校正曲線一致性評價結(jié)果顯示，滑膜肉瘤患者3、5年預(yù)后預(yù)測列線圖的生存率預(yù)測值與實際觀測值之間具有良好的一致性(圖3)。

注：A為滑膜肉瘤患者3年生存率的ROC；B為滑膜肉瘤患者3年生存率的DCA。

3 討論

滑膜肉瘤作為一種高度惡性的軟組織肉瘤，其預(yù)后與多種因素相關(guān)，為闡明腫瘤臨床特征和診治情況與滑膜肉瘤患者預(yù)后的相關(guān)性，我們從SEER數(shù)據(jù)庫篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的699例滑膜肉瘤患者，并選擇其中包括性別、年齡、人種、原發(fā)灶情況、AJCC分期(第七版)T分期、N分期、M分期、是否手術(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、肺轉(zhuǎn)移情況、放療及化療情況等12個因素進(jìn)行單因素分析，隨后進(jìn)行l(wèi)asso回歸分析篩選預(yù)后因素構(gòu)建預(yù)后預(yù)測列線圖。我們之所以選取lasso回歸篩選預(yù)后預(yù)測因素，是因為lasso回歸分析在回歸優(yōu)化函數(shù)中可以增加一個偏置項，以減少共線性的影響，從而減少模型方差，增加預(yù)后預(yù)測模型的準(zhǔn)確性。另外，lasso回歸本身就做了一種“參數(shù)選擇”形式，未被選中的特征變量對整體的權(quán)重為0，可以減少偏差變量的影響，增加有效因素的權(quán)重[5]。

圖3 滑膜肉瘤患者3、5年預(yù)后預(yù)測列線圖的校準(zhǔn)曲線

在進(jìn)行單因素分析時我們發(fā)現(xiàn)，除了性別、人種及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況3個因素之外，其他9個因素，年齡、原發(fā)灶情況、T分期、N分期、M分期、是否手術(shù)、肺轉(zhuǎn)移情況、放療及化療情況，均與滑膜肉瘤患者總生存率存在顯著相關(guān)性，但在進(jìn)行l(wèi)asso多因素回歸分析時，當(dāng)選取lambda取最小值時，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡、T分期、N分期、M分期、是否手術(shù)5個因素與患者總生存率密切相關(guān)。

在構(gòu)建本次預(yù)后預(yù)測列線圖的過程中，年齡作為惟一一個連續(xù)性變量，最后被納入預(yù)后預(yù)測列線圖。我們選用x-tile軟件對其進(jìn)行處理，并選取2個截斷值使其變成分類變量進(jìn)行單因素及多因素分析。本研究結(jié)果顯示，<39歲的滑膜肉瘤患者預(yù)后最好，39～64歲的患者預(yù)后其次，65歲及以上的患者預(yù)后最差，這與之前的研究結(jié)果相符合[1,6]。而腫瘤的AJCC分期(第七版)T分期、N分期、M分期、是否手術(shù)4個因素在單因素及多因分析均表現(xiàn)出與總生存率的顯著相關(guān)性，這也在之前的研究中得到證實[7-8]。

在本次探討滑膜肉瘤患者預(yù)后預(yù)測列線圖的構(gòu)建中，性別和人種因素未被納入預(yù)后預(yù)測列線圖，可能與滑膜肉瘤本身并非是一種與激素及人種相關(guān)的腫瘤有關(guān)[9]。有關(guān)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況，較其他軟組織肉瘤，滑膜肉瘤并不會表現(xiàn)出較高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移，但確實有證據(jù)表明[10]，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的滑膜肉瘤患者生存率較無轉(zhuǎn)移的患者差，但是本次研究中單因素COX回歸結(jié)果表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)情況與預(yù)后并未表現(xiàn)出明顯的相關(guān)性，可能與SEER數(shù)據(jù)庫并未給出具體淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況相關(guān)。另外，放化療因素也未被納入預(yù)后預(yù)測列線圖，考慮可能與SEER數(shù)據(jù)庫并未提供具體放療及化療方案有關(guān)，因為不同的放化療方案對滑膜肉瘤患者的預(yù)后影響不同，因此，即使進(jìn)行了嚴(yán)格的統(tǒng)計學(xué)控制，我們?nèi)詿o法完全排除所有混雜因素的干擾。

綜上所述，本研究將年齡、T分期、N分期、M分期、是否手術(shù)5個因素納入預(yù)后預(yù)測列線圖，并將各個因素對于滑膜肉瘤患者預(yù)后的影響效能進(jìn)行了量化。通過進(jìn)行內(nèi)部驗證，本研究構(gòu)建的列線圖的C指數(shù)為0.813，通過分析繪制的ROC及DCA也表明該模型具有較好臨床效能；繪制出的校正曲線也表現(xiàn)出了良好的一致性，表明該列線圖對于滑膜肉瘤患者3及5年的預(yù)后具有較高的預(yù)測價值。