幽門螺桿菌感染、治療對胃內(nèi)菌群的影響研究進(jìn)展

杜秋穎，張文燕，鄭川川，岑朝

1 右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣西百色533000；2 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori, H.pylori)是胃內(nèi)微生物群中的特殊致病菌，自從1983年Marshall和Warren共同發(fā)現(xiàn)這種獨(dú)特的螺旋狀革蘭氏陰性菌以來，我們已逐漸揭開了H.pylori的神秘面紗，H.pylori感染機(jī)體后會通過不同機(jī)制影響疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸，而其感染也是胃癌前病變的重要病因[1]。世界約有50%人口感染H.pylori，其中多為無癥狀感染，約10%發(fā)展為消化性潰瘍、萎縮性胃炎、胃癌、MALT淋巴瘤等疾病。胃微生態(tài)平衡是宿主-環(huán)境-微生物群共同作用的結(jié)果，隨著高通量測序技術(shù)和生物信息學(xué)分析技術(shù)的不斷發(fā)展，微生物群的作用逐漸受到重視。胃內(nèi)微生態(tài)作為一個動態(tài)平衡的整體，在H.pylori感染和治療時，胃內(nèi)微生物之間產(chǎn)生交互作用，不同微生物及其代謝產(chǎn)物相互影響，共同引起內(nèi)環(huán)境變化，從而引起人體代謝、免疫等功能改變，進(jìn)一步影響機(jī)體的健康。通過探討H.pylori感染對胃內(nèi)菌群結(jié)構(gòu)的影響及經(jīng)過治療后H.pylori感染患者胃內(nèi)菌群結(jié)構(gòu)的恢復(fù)及改變，有助于從微生態(tài)等角度進(jìn)一步探究H.pylori感染的致病機(jī)理，為H.pylori感染相關(guān)疾病的治療提供新思路?，F(xiàn)將H.pylori感染、治療對胃內(nèi)菌群的影響研究進(jìn)展綜述如下。

1 H.pylori與胃內(nèi)菌群的關(guān)系

人們認(rèn)為胃的高酸環(huán)境是其成為“蠻荒之地”的關(guān)鍵因素，H.pylori的發(fā)現(xiàn)推翻了胃是無菌器官的陳舊觀念，隨著檢測技術(shù)的發(fā)展，我們逐漸意識到胃中存在一個復(fù)雜而多樣的微生物群落，胃內(nèi)有超過一百種的細(xì)菌和多種真菌菌落[2]。目前普遍認(rèn)為，健康人胃內(nèi)的變形菌門、厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和梭桿菌門為優(yōu)勢菌門，羅氏菌屬、鏈球菌屬、韋榮球菌屬、普氏菌屬等[3]為優(yōu)勢菌屬，但不同的研究結(jié)果也有部分差異。胃內(nèi)這些細(xì)菌在維持胃穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮了不可或缺的作用。COKER等[4]研究表明，胃內(nèi)菌群分布從黏膜層到胃液在空間上具有特異性。胃黏膜與胃液的菌群有所不同，與胃黏膜相關(guān)菌群相比，胃液相關(guān)菌群相對不穩(wěn)定，容易受到飲食和其他因素的影響。另有研究[5]表明，胃體和胃竇黏膜菌群較相似，提示胃內(nèi)菌群差異可能與胃標(biāo)本的成分不同相關(guān)，而不受胃解剖學(xué)部位的影響[6]。此外，傳統(tǒng)檢測和高通量技術(shù)分析等多種研究方法所得出的胃內(nèi)菌群結(jié)構(gòu)也有所不同，不同菌群的相對數(shù)量差異還存在于各個個體間，這些差異可能與被研究宿主基因、健康狀態(tài)、宿主環(huán)境差異、藥物治療和醫(yī)療干預(yù)等因素相關(guān)[2,7]。

當(dāng)然，胃內(nèi)菌群也并不是一成不變的，它們之間存在著復(fù)雜的相互作用。H.pylori作為胃內(nèi)特殊的致病菌，存在于有癥狀或者無癥狀人群的胃組織中，其與慢性萎縮性胃炎、胃癌[8]等多種消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生有關(guān)，因此，研究其與胃內(nèi)其他菌群的共生關(guān)系尤為重要。胃內(nèi)菌群的菌種數(shù)量及分布都因H.pylori定植而受到不同程度的影響，已經(jīng)有實(shí)驗(yàn)[2,9]指出，H.pylori感染可能影響乳酸桿菌和雙歧桿菌在胃內(nèi)的定植。還有證據(jù)[10-12]表明，H.pylori與變形桿菌之間存在正相關(guān)。同時，某些種類的胃內(nèi)細(xì)菌也會干擾H.pylori的定植[2,9,13]。體內(nèi)外及動物實(shí)驗(yàn)研究[9]發(fā)現(xiàn)，乳酸桿菌可以抑制H.pylori的生長和增殖。許多定植在胃內(nèi)的益生菌通過與H.pylori競爭胃內(nèi)黏附受體結(jié)合位點(diǎn)，產(chǎn)生抑制H.pylori定植的物質(zhì)[13]，使H.pylori轉(zhuǎn)變?yōu)榍蛐蔚确绞脚cH.pylori相互“抗衡”[14]。大量的非幽門螺桿菌可能參與“爭奪”定植，降低H.pylori數(shù)量[9]。這些都提示著復(fù)雜的“網(wǎng)格”作用存在于在菌群之間。然而，也有些研究的結(jié)論卻大相徑庭，這可能與宿主差異[15]、樣本量[16]等主觀或客觀因素相關(guān)。

2 H.pylori感染對胃內(nèi)菌群的影響

胃內(nèi)菌群之間存在相互作用的關(guān)系，年齡和疾病可能是影響它們共生關(guān)系的因素，如兒童和成人感染H.pylori后胃內(nèi)菌群改變不同，發(fā)生H.pylori感染相關(guān)胃惡性疾病后胃內(nèi)菌群細(xì)菌多樣性下降。

2.1 成人H.pylor感染對胃內(nèi)菌群的影響 有研究[17]表明，成人感染H.pylori后胃中的菌群會發(fā)生不同程度的改變。ZHAO等[18]收集了80例慢性胃炎患者的胃黏膜，并通過16SrRNA基因測序檢測胃內(nèi)菌群，他們發(fā)現(xiàn)胃黏膜微生物主要由擬桿菌門(44.08%)、變形菌門(27.49%)、厚壁菌門(23.3%)和放線菌門(3.78%)組成。然而，在H.pylori+/CagA+組中各菌門所占比例發(fā)生了變化，其中變形菌門的比值升高，相對的擬桿菌門和厚壁菌門比值降低；在屬水平上，螺桿菌屬和嗜血菌屬增加，而玫瑰菌屬減少；最終他們得出結(jié)論，H.pylori感染會使胃內(nèi)菌群紊亂，細(xì)菌多樣性也會降低。另一項前瞻性、多中心臨床試驗(yàn)的結(jié)果和他們一致。KLYMIUK等[11]收集了30例接受常規(guī)胃鏡檢查且從未接受過H.pylori治療患者的胃竇部黏膜，并檢測其胃內(nèi)菌群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)H.pylori感染后胃中主要菌門類別雖與正常人一致，但菌門豐度卻與H.pylori未感染組存在差異，H.pylori感染組主要以變形菌門為主，且胃內(nèi)微生物α多樣性降低。彭賢慧等[19]也發(fā)現(xiàn)，H.pylori陽性及H.pylori陰性者胃黏膜的優(yōu)勢菌屬有所不同，且H.pylori陽性者胃黏膜菌群α多樣性也有所降低。Gantuya等[17]通過16SrRNA基因測序來比較H.pylori陽性胃炎和H.pylori陰性非胃炎組的胃黏膜微生物群，結(jié)果表明H.pylori陽性胃炎組的細(xì)菌豐富度明顯降低，H.pylori的相對豐度約為90%，而H.pylori陰性非胃炎組具有較高的細(xì)菌多樣性，其中放線菌、梭菌和擬桿菌的細(xì)菌豐度較其他菌門高。

2.2 兒童H.pylori感染對胃內(nèi)菌群的影響 有研究[15]表明，兒童感染H.pylori后胃中的菌群也會發(fā)生不同程度的改變。LLORCA等[10]通過檢測51例消化不良患兒胃組織內(nèi)微生物的16SrRNA，發(fā)現(xiàn)H.pylor陽性和H.pylori陰性患兒的胃內(nèi)菌群有顯著差異，H.pylori陰性者擁有更高的細(xì)菌豐度及多樣性，其中γ變形菌綱、β變形菌綱、擬桿菌綱、芽孢桿菌綱等豐度較高，而大多數(shù)H.pylori陽性者胃內(nèi)優(yōu)勢菌為ε變形菌綱。MIAO等[20]收集55例胃腸道癥狀患兒的胃黏膜標(biāo)本，通過16SrRNA擴(kuò)增分析微生物豐度及組成，結(jié)果顯示H.pylori陽性兒童的微生物群落豐度和多樣性低于H.pylori陰性兒童，且與H.pylori感染呈負(fù)相關(guān)，H.pylori陽性樣本門類中的變形桿菌和屬類的H.pylori占比較高，而擬桿菌，硬毛蟲，梭菌和放線菌的占比下降。也有學(xué)者[15]發(fā)現(xiàn)，感染H.pylori對兒童胃中共生菌組成和豐度的影響比成人大得多，他們對比86名患兒的胃液菌群發(fā)現(xiàn)，在沒有H.pylori定植的兒童和成人中，胃微生物群的總體組成是相似的，僅在低豐度分類單元中有微小差異；H.pylori陽性與H.pylori陰性患兒胃內(nèi)菌群在多個高豐度分類單元的比例差異顯著；此外，他們還發(fā)現(xiàn)H.pylori陰性兒童和成人胃內(nèi)菌群相似，但H.pylori陽性兒童的H.pylori相關(guān)細(xì)菌群落的多樣性明顯高于H.pylori陽性的成人，因此他們認(rèn)為兒童胃中共生菌在H.pylori感染之后比成人更易改變。

由上可知，兒童和成人感染H.pylori后胃內(nèi)菌群改變有所不同，其原因可能是兒童期感染H.pylori會通過長期誘導(dǎo)胃內(nèi)局部微環(huán)境而改變胃內(nèi)原有微生物，且存在雙向作用，即H.pylori感染導(dǎo)致有害菌滋生，引起微環(huán)境失調(diào)，又或者因某些因素引起菌群失調(diào)而利于H.pylori定植，進(jìn)而改變胃內(nèi)環(huán)境。BRAWNER等[15]進(jìn)一步報道，F(xiàn)OXP3、IL-10和TGFβ在H.pylori陽性兒童中高表達(dá)，這可能與H.pylori感染后兒童的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞反應(yīng)增加有關(guān)，而這對區(qū)分自身抗原和外來抗原是有意義的，因此，兒童期感染H.pylori可能會通過促進(jìn)免疫耐受和下調(diào)胃部炎癥而在胃中持續(xù)存在，故與H.pylori陽性的成年人相比，H.pylori陽性兒童的胃部疾病嚴(yán)重程度較低。此外，針對兒童H.pylori感染后胃內(nèi)菌群改變的研究比較少，仍需要大樣本、多中心的臨床對照實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證現(xiàn)有的結(jié)果，為不同年齡段根治H.pylori方案的選擇提供思路。

2.3 H.pylori感染相關(guān)胃惡性疾病對胃內(nèi)菌群的影響 胃癌的發(fā)生與多種因素有關(guān)，H.pylori感染也是其中的因素之一。胃癌的Correa級聯(lián)反應(yīng)模式[21]已經(jīng)成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，其啟動因子為H.pylori，隨之引起的胃酸屏障減弱會使一些有害菌定植并改變胃內(nèi)菌落結(jié)構(gòu)及代謝[16]，因此有學(xué)者認(rèn)為除了H.pylori外，其他胃內(nèi)菌群可能共同參與了癌變過程[22]。目前對胃癌級聯(lián)病理改變過程中胃內(nèi)菌群變化的研究結(jié)論尚有爭議。COKER等[4]的研究顯示從胃炎，腸化生到胃癌的胃黏膜菌群豐度逐步降低，口腔細(xì)菌在胃癌組中富集。有學(xué)者[8]的研究也顯示胃內(nèi)菌群α多樣性在H.pylori感染相關(guān)胃惡性疾病的進(jìn)展過程中不斷降低，并發(fā)現(xiàn)羅爾斯通菌屬、不動桿菌屬、芽孢桿菌屬也而呈遞減趨勢。AVILES-JIMENEZ等[12]收集包括非萎縮性胃炎、腸化生和腸型胃癌患者的胃組織DNA，并應(yīng)用G3基因芯片進(jìn)行微生物區(qū)系分析后發(fā)現(xiàn)，從非萎縮性胃炎到腸化生再到胃癌，細(xì)菌多樣性呈穩(wěn)步下降趨勢，并且非萎縮性胃炎患者的細(xì)菌多樣性明顯高于胃癌患者。相反，EUN等[23]通過比較不同病理階段患者胃部菌群發(fā)現(xiàn)，H.pylori陽性胃癌患者菌群多樣性高于胃炎和腸上皮化生患者，其中鏈球菌屬豐度顯著增加，但螺桿菌屬的相對豐度低于其他胃病患者，因此他們認(rèn)為H.pylori感染更可能是引起胃黏膜萎縮和胃酸減少(胃癌發(fā)展的有利微環(huán)境)的觸發(fā)因素，而其他菌群可能與H.pylori共同促進(jìn)胃癌變的發(fā)展。盡管根除H.pylori可顯著降低沒有癌前病變患者的患癌風(fēng)險，但對已確立的有癌前病變的患者，獲益可能微乎其微。LI等[24]對33位(包括H.pylori相關(guān)的慢性胃炎、胃腸上皮化生、胃腺癌患者和H.pylori陰性正常者)胃活檢樣本進(jìn)行了測序分析，正常組細(xì)菌多樣性較其他組高，而H.pylori陽性組的胃微生物群多樣性顯著降低，其他細(xì)菌種類的相對豐度也有所改變，其中H.pylori為優(yōu)勢細(xì)菌，變形桿菌也是主要參與者，還包括嗜血桿菌、沙雷氏菌、奈瑟氏球菌和嗜單胞菌等。從H.pylori胃炎發(fā)展到腸上皮化生和癌癥期間，非癌樣本中H.pylori豐度與細(xì)菌多樣性呈反比關(guān)系，癌癥樣本的細(xì)菌多樣性降低。兩項研究[12,23]胃癌進(jìn)展過程中的細(xì)菌多樣性的實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生了矛盾的結(jié)果，但兩項研究均表明，在以UcoMA為主的UPGMA集群中，慢性胃炎組和胃癌組明顯分開，腸化生組分布在慢性胃炎和胃癌組之間，但在H.pylori陽性者中腸化生組在胃炎組和癌癥組中存在重疊。而LI等[24]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，胃炎與腸化生胃內(nèi)菌群在很大程度上重疊，故考慮不同組織學(xué)樣本分離很大程度上是由于H.pylori的存在，而不是組織學(xué)階段所致，但盡管如此，我們?nèi)匀挥^察到胃癌樣品與其他樣品的分離現(xiàn)象。這可能還與研究平臺、研究人群及樣本量等差異有關(guān)。有研究[25]使用微陣列G3 PhyloChip表征墨西哥患者的胃微生物群，揭示了乳桿菌菌株從非萎縮性胃炎、腸化生到胃癌的增加趨勢。這些結(jié)果表明，不僅是特定病原體的變化，胃共生菌群的改變可能在胃癌發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，且H.pylori感染的作用可能比直接誘導(dǎo)劑更重要。

由上可知，隨著Correa序列發(fā)展，胃內(nèi)菌群多樣性有可能不斷減少，也有可能會增多，我們猜想其原因可能是：在此進(jìn)展過程中，胃共生菌群可能在H.pylori的致癌性中發(fā)揮作用。由于胃酸屏障被不斷破壞，胃內(nèi)原有菌群不適應(yīng)改變后的胃黏膜環(huán)境而不斷減少，引起胃內(nèi)菌群多樣性減少，但也有一些有害菌會因改變后的環(huán)境適宜其生長而不斷滋生，其可能具有硝酸還原酶和亞硝酸還原酶功能，導(dǎo)致飲食中硝酸鹽向致癌物(如N-亞硝胺或一氧化氮)的轉(zhuǎn)化增加，并釋放破壞DNA的活性氧和氮(它們是有效的誘變劑)[26]，不斷加重胃黏膜炎癥反應(yīng)，加速胃癌前病變進(jìn)展，所以Correa序列發(fā)展過程中胃內(nèi)細(xì)菌多樣性也有可能增加。此外，H.pylori感染除減少酸分泌外，還可以通過產(chǎn)生氨和碳酸氫鹽來改善胃部環(huán)境中非駐留細(xì)菌的生長條件，各種非幽門螺桿菌細(xì)菌可能會競爭并降低H.pylori的定植，故H.pylori在進(jìn)展至萎縮性胃炎的過程中通常會下降或消失。所以，胃內(nèi)菌群的變化可能是Correa序列發(fā)展的重要因素，而根除H.pylori、調(diào)節(jié)胃微生態(tài)平衡可能是防止癌前病變進(jìn)展的有效因素。

3 H.pylori治療對胃內(nèi)菌群的影響

我國治療H.pylori感染的一線方案是含鉍劑的四聯(lián)療法[11]，這種方案根除H.pylori后可以使胃微生物群得到恢復(fù)。HE等[27]調(diào)查了H.pylori根除對無癥狀年輕人的胃腸道菌群的短期和長期影響，結(jié)果提示根除H.pylori后胃微生物群的α多樣性逐漸增加，H.pylori的相對豐度從70%急劇下降到接近0，鏈球菌、嗜血桿菌和奈瑟氏菌數(shù)量減少，而一些有益細(xì)菌(乳酸桿菌和雙歧桿菌)則增加了。LI等[24]研究顯示，根除H.pylori后胃微生物群的α多樣性逐漸增加，除了平均相對豐度減少的H.pylori外，變形桿菌、擬桿菌、梭菌和放線菌等豐度均較前增加，且與H.pylori陰性對照之間主要門類的相對豐度非常相似。

然而，不管是三聯(lián)還是四聯(lián)療法都會在短期內(nèi)影響胃腸道菌群，引起菌群紊亂，這些紊亂有些可以在一段時間后恢復(fù)，另一些則不會恢復(fù)。先前的研究[28]也表明，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法可降低厚壁菌門的相對豐度，而四聯(lián)療法使變形菌門的相對豐度增加，擬桿菌和放線菌則減低[29]。OLEKHNOVICH等[30]使用宏基因法檢測H.pylori根除治療后腸道菌群的變化，發(fā)現(xiàn)青春雙歧桿菌的相對豐度降低，而屎腸球菌的相對豐度增加。但根除H.pylori對腸道內(nèi)菌群的短期和長期影響尚存在爭議。臺灣一項1620人的多中心隨機(jī)研究[31]發(fā)現(xiàn)，根除H.pylori的三聯(lián)、四聯(lián)療法會影響胃腸道菌群，他們收集H.pylori感染的成年患者在治療前及治療后一段時間的糞便樣品，通過16SrRNA檢測其腸道菌群發(fā)現(xiàn)，與基線相比，四聯(lián)治療后造成的α多樣性降低和β多樣性差異在1年后沒有恢復(fù)；三聯(lián)治療在短期內(nèi)也會造成α多樣性降低和β多樣性差異，但在第8周后都恢復(fù)基線水平；在門水平上，三聯(lián)療法會短期的降低梭桿菌門的豐度，對其他優(yōu)勢菌門未見明顯影響；四聯(lián)療法會造成擬桿菌門、厚壁菌門和梭桿菌門的相對豐度在短期內(nèi)顯著降低，而變形菌門則顯著增加，這些變化都可以恢復(fù)到原有水平。在屬水平上，在第2周時都觀察到了屬水平上微生物群相對豐度的顯著變化，但在之后大部分變化都得到了恢復(fù)，也有某些變化在第8周甚至1年后還沒有完全恢復(fù)。因此，他們認(rèn)為三聯(lián)、四聯(lián)療法都會使胃腸道菌群發(fā)生改變。而許多研究[27,29]也提示H.pylori根除治療后腸道內(nèi)菌群有短期的營養(yǎng)不良，但微生物豐度和組成的降低不是永久性的，腸道微生物可以恢復(fù)而無不良事件[32]。HE等[27]研究顯示，H.pylori感染者腸道菌群微生物多樣性高于健康對照者，根除H.pylori后第26周，梭菌數(shù)量增加，潛在有益的腸道細(xì)菌富集，而致病性利斯特氏菌降低至接近對照組，提示H.pylori根除后的腸道菌群組成趨向于健康狀態(tài)而不是營養(yǎng)不良，其原因可能是H.pylori感染可能會削弱胃腸道通透性，導(dǎo)致菌群失調(diào)，而根除療法有助于維持上皮屏障功能。薈萃分析[33]結(jié)果顯示，在H.pylori根除后的不同隨訪期內(nèi)，腸道菌群變化不一致，相對充分的證據(jù)表明短期隨訪期間α多樣性下降，但仍有必要進(jìn)行更多的大樣本量的研究，收集更多腸道菌群的中長期變化的可靠數(shù)據(jù)。

不管是三聯(lián)或四聯(lián)治療都會使用到質(zhì)子泵抑制劑(Proton pump inhibitor,PPI)和抗菌藥物，而二者都可能會引起胃腸道菌群的改變。PPI可能會引起胃腸道微生物群失調(diào)。有臨床試驗(yàn)[34]報道，使用PPI治療后胃微生物群的相對細(xì)菌多樣性降低，長期使用PPI的人在胃黏膜微生物區(qū)系中表現(xiàn)出較高的動球菌科、草酸桿菌科和鞘脂桿菌科豐度，在糞便中表現(xiàn)出明顯較高的鏈球菌科、韋榮氏球菌科、氨基酸球菌科、微球菌科和黃桿菌科豐度。也有研究[35]表明，PPI的使用顯著增加了鏈球菌科和腸球菌科的存在，這兩個菌科不僅會引起艱難梭菌感染，而且會減少具有共生抗炎作用的糞細(xì)菌的數(shù)量。多項研究[7,36]顯示，PPI使用者胃微生物群α多樣性顯著降低，細(xì)菌組成發(fā)生改變，如大腸菌群和乳酸菌在PPI組中更豐富[13]，PPI組具有更多類似于口咽或糞便的細(xì)菌[7]，PPI劑量與胃液中鏈球菌的豐度之間存在顯著相關(guān)性[37]等。而抗菌藥物的使用常與細(xì)菌多樣性的降低有關(guān)[38]。使用抗菌藥物可能會對消化道菌群帶來不良的影響，例如頭孢類抗菌藥物可引起胃微生態(tài)長期紊亂，致使腸球菌過度生長，乳酸菌的數(shù)量減少[39]。而目前H.pylori治療方案中通常包含兩種抗菌藥物，這些抗菌藥物也可使胃腸道中細(xì)菌豐度發(fā)生變化，引起胃腸道菌群紊亂。但是，H.pylori根除方案是基于不同抗菌藥物聯(lián)合及PPI的使用，聯(lián)合療法對微生物群落的影響以及與H.pylori之間可能還有更復(fù)雜的關(guān)系。H.pylori感染和治療都可能改變腸道菌群組成，抗菌藥物引起的菌群營養(yǎng)不良通常與胃腸道不良反應(yīng)有關(guān)，盲腸中變形菌門、腸球菌和大腸桿菌豐度的增加及其他改變可能是根除治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)的原因[13]。盡管目前H.pylori感染的治療方法側(cè)重于抗菌策略，但調(diào)節(jié)腸道菌群也可作為預(yù)防不良反應(yīng)和治療H.pylori的另一種方法。在此情況下，根除H.pylori治療期間補(bǔ)充益生菌可能有助于減少抗菌藥物相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)和微生物變化的發(fā)生，益生菌作為單一治療和與其他藥物(包括PPI和抗菌藥物)組合使用已經(jīng)證明可提高根除率，預(yù)防、減輕不良反應(yīng)[28]。但益生菌療法仍存在一些問題，包括特定益生菌菌株的有效性、劑量和持續(xù)時間等。

由上可知，根除H.pylori可導(dǎo)致胃腸道穩(wěn)態(tài)失衡，而越來越多的研究[40]表明，輔助益生菌療法不僅有利于H.pylori根除，還可以減少H.pylori治療過程中產(chǎn)生的不良反應(yīng)。因此，未來的研究將需要深入分析整個微生物群落和H.pylori間的隱藏關(guān)系，逐步分析闡明根除H.pylori后胃腸道菌群改變的長期影響，繼續(xù)深入研究益生菌的作用，有可能找到最優(yōu)化的聯(lián)合治療方案。

綜上所述，本研究圍繞細(xì)菌、宿主、疾病、治療方面進(jìn)行綜述，胃內(nèi)菌群存在著相互影響的關(guān)系，H.pylori的定植會顯著改變胃內(nèi)菌群的結(jié)構(gòu)，而非幽門螺桿菌通過“爭奪”定植而降低H.pylori數(shù)量，其中某些益生菌通過不同機(jī)制抑制H.pylori的生長和增殖，然而除了微生物間的相互作用外，宿主的年齡和不同疾病可能是影響胃內(nèi)菌群共生關(guān)系的其他因素。兒童和成人感染H.pylori后胃內(nèi)菌群改變有所不同，兒童期感染H.pylori可能通過長期誘導(dǎo)胃內(nèi)局部微環(huán)境而改變胃內(nèi)原有微生物。而在H.pylori感染的胃惡性疾病患者研究中發(fā)現(xiàn)，慢性胃炎、胃癌前病變、胃癌等疾病的發(fā)生、發(fā)展可能是H.pylori和其他菌群共同作用的結(jié)果，隨著Correa序列發(fā)展，胃內(nèi)菌群多樣性有可能不斷減少或增多，而H.pylori作為啟動子逐步引起其他有害細(xì)菌滋生，進(jìn)而加重胃部病變。目前針對清除H.pylori治療所做的研究證明，根除H.pylori可影響胃腸道菌群，既可能向好的趨勢發(fā)展，也可能會引起菌群紊亂等不良反應(yīng)，而微生態(tài)制劑的應(yīng)用可減少不利影響的發(fā)生。因此，不斷深入研究H.pylori感染對胃內(nèi)菌群結(jié)構(gòu)的影響，從微觀推測宏觀效應(yīng)，既為預(yù)測、評估胃相關(guān)疾病進(jìn)展及預(yù)后提供新的參考，又為微生態(tài)治療胃內(nèi)疾病提供新思路。