人工關(guān)節(jié)生物假體材料的研究進(jìn)展

王 強(qiáng) 郭高鵬 宋國(guó)瑞 張 晨 劉子歌 陳德勝

隨著國(guó)民經(jīng)濟(jì)發(fā)展以及生活水平的不斷提高，人均壽命顯著延長(zhǎng)，目前我國(guó)已逐漸進(jìn)入人口老齡化階段，骨關(guān)節(jié)疾病的發(fā)生率也越來越高，嚴(yán)重影響了患者日常生活質(zhì)量。另外，隨著交通工具的普及，車禍外傷所致骨關(guān)節(jié)損傷的患者也逐年增多。人工關(guān)節(jié)置換術(shù)是極為有效的治療方法，能明顯地提高患者的生活質(zhì)量，使晚期骨關(guān)節(jié)炎患者擺脫病痛困擾。本文主要介紹國(guó)內(nèi)外常用關(guān)節(jié)假體的金屬材料、有機(jī)超高分子量聚乙烯、陶瓷材料以及其他材料的研究應(yīng)用現(xiàn)狀,并匯總以上人工關(guān)節(jié)材料的優(yōu)點(diǎn)及現(xiàn)存的不足,并對(duì)其發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行展望。

一、人工關(guān)節(jié)生物假體材料演進(jìn)

人工關(guān)節(jié)最初開始于1890年由Gluck采用象牙制做下頜關(guān)節(jié)[1]。1939年Wiles提出全髖關(guān)節(jié)成形術(shù)的概念，不銹鋼金屬被首次應(yīng)用于人工髖關(guān)節(jié)，成為現(xiàn)代全髖關(guān)節(jié)置換的開篇之作；隨后因不銹鋼假體出現(xiàn)松動(dòng)現(xiàn)象，被鈷鉻鉬合金所取代[2]。1951年后鈦金屬被用于股骨假體關(guān)節(jié)置換，對(duì)人工關(guān)節(jié)的發(fā)展起到了極大的促進(jìn)作用。1960年以后經(jīng)Charnley研究并將高分子聚乙烯材料、聚甲基丙烯酸甲酯應(yīng)用于臨床，形成了具有低摩擦、低松動(dòng)率、高穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)的關(guān)節(jié)材料。與國(guó)外比較，我國(guó)人工關(guān)節(jié)置換手術(shù)開展較晚。在20世紀(jì)50年代末，范國(guó)聲等[3]開始將聚甲基丙烯酸甲脂用于人工股骨頭、人工膝關(guān)節(jié)等。如今我國(guó)每年人工關(guān)節(jié)置換數(shù)量可達(dá)40萬(wàn)臺(tái)，且每年以約25%～30%的速度增長(zhǎng)，同時(shí)隨著科技進(jìn)步，大量具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的假體設(shè)計(jì)產(chǎn)品越來越多[4]。

二、人工關(guān)節(jié)假體材料的選擇意義

人工關(guān)節(jié)假體作為植入物長(zhǎng)期經(jīng)受體液的腐蝕，還要經(jīng)受不同方向拉力、壓力及自身重力，尤其是髖膝關(guān)節(jié)最為顯著，而這些復(fù)雜的應(yīng)力使得人工關(guān)節(jié)的反復(fù)磨損成為了影響關(guān)節(jié)假體使用壽命的首要因素。給關(guān)節(jié)材料帶來了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，一直以來，人們不停地尋找新的材料來提高關(guān)節(jié)假體各項(xiàng)性能，并嘗試打破以往材料限制，增加人工關(guān)節(jié)假體的耐用性，減輕磨損，從而延長(zhǎng)人工關(guān)節(jié)使用壽命[1]。

三、人工關(guān)節(jié)生物假體材料

1.金屬材料：金屬材料因力學(xué)性能好、可塑性強(qiáng)、韌性高、易于加工、性能可靠，被廣泛應(yīng)用于人工關(guān)節(jié)制作。不銹鋼是最初人工關(guān)節(jié)主要制造材料，但由于植入后可出現(xiàn)松動(dòng)、金屬離子污染等并發(fā)癥，逐漸被各種合金材料所取代[5]。

(1)不銹鋼：不銹鋼材料來源廣、成本低、易加工、機(jī)械強(qiáng)度高，最早成為人體金屬植入材料，20世紀(jì)30年代Wiles就開始采用不銹鋼材料制造股骨頭和髖臼為Still病患進(jìn)行關(guān)節(jié)置換手術(shù)。因其抗腐蝕力較弱，密度及彈性模量與正常骨組織有顯著差距，導(dǎo)致力學(xué)相容性差，因此長(zhǎng)期植入的穩(wěn)定性也相對(duì)較差。另外，不銹鋼本身無生物活性，生物相容性較差，在生理環(huán)境下，常發(fā)生縫隙、摩擦及疲勞腐蝕，導(dǎo)致破裂問題的出現(xiàn)[6，7]。此后，隨著人工關(guān)節(jié)生物材料的不斷發(fā)展，不銹鋼已經(jīng)逐漸被更好的生物假體材料所替代，許多發(fā)達(dá)國(guó)家目前已限制不銹鋼應(yīng)用于臨床，現(xiàn)僅用于人工關(guān)節(jié)假體球頭及低成本骨水泥柄等。

(2)鈷基合金：鈷基合金與不銹鋼比較模量低、強(qiáng)度高、鈍化膜更加穩(wěn)定、耐腐蝕及耐磨性更優(yōu)越,被充分應(yīng)用于關(guān)節(jié)置換中。作為關(guān)節(jié)材料主要有鑄造與鍛造兩種，以鍛造力學(xué)性能更優(yōu)越。美國(guó)材料實(shí)驗(yàn)協(xié)會(huì)推薦4種植入使用的鈷基合金,其中Co-Cr-Mo 與Co-Ni-Cr-Mo合金被普遍用以制造假體材料[8]。鈷基合金的缺點(diǎn)是摩擦浸蝕易引起Co、Ni等離子溶出，可導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞和組織的壞死，使患者出現(xiàn)疼痛、關(guān)節(jié)松動(dòng)、下沉等一系列并發(fā)癥；同時(shí)因鈷、鉻金屬離子對(duì)機(jī)體毒性大，彈性模量高，故在肝功能、腎功能較差，相對(duì)骨質(zhì)疏松患者中應(yīng)禁用[9]。為了減少磨損，目前多數(shù)行超高表面拋光技術(shù)處理；同時(shí)為了使提高假體材料與骨組織相容性，可將材料表面行微孔涂層處理。

(3)鈦及鈦合金：機(jī)體內(nèi)環(huán)境下，純鈦抗腐蝕性能好，但強(qiáng)度較低，耐磨損性較差，限制了它在負(fù)重部位的應(yīng)用，需進(jìn)行合金化處理后才能使用。目前臨床應(yīng)用較多的鈦合金是Ti-6Al-4V，具有強(qiáng)度較高、延展性良好、耐腐蝕性強(qiáng)、彈性模量接近人體骨骼的優(yōu)點(diǎn)，適合于負(fù)重強(qiáng)度較大的下肢關(guān)節(jié)；缺點(diǎn)為耐磨性相對(duì)較差，合金中的有毒元素釩進(jìn)入人體，可引起毒性反應(yīng)，極少數(shù)患者對(duì)鈦合金有過敏現(xiàn)象，為了克服以上缺點(diǎn)，常需將生物活性陶瓷涂層覆蓋于合金表層[10]。近年來，β型醫(yī)用鈦合金不斷優(yōu)化，其強(qiáng)度、韌性等方面有明顯提高，成為植入內(nèi)固定金屬材料代表，目前新型β型鈦合金假體材料尚未流通于國(guó)內(nèi)醫(yī)療市場(chǎng)[9]。

(4)鉭金屬材料：鉭金屬化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，金屬?gòu)?qiáng)度、耐腐蝕性、抗磨損性均較高，在人體內(nèi)保持惰性元素的特征，對(duì)機(jī)體危害小，是理想的臨床骨組織植入材料，目前主要用來制造髖臼[11]。另外，鉭金屬具有多孔結(jié)構(gòu)特征，與骨小梁的排布相似，骨組織能夠長(zhǎng)入多孔間隙，刺激骨生長(zhǎng)。鉭金屬假體材料尚未出現(xiàn)不良反應(yīng)報(bào)道。由于鉭金屬用于臨床時(shí)間較短，前后不足20年，因此，其遠(yuǎn)期安全性及臨床效果，有待于進(jìn)一步觀察[9]。

(5)黑晶材料：黑晶材料本質(zhì)為一種表面陶瓷化的鋯鈮合金，它不僅擁有陶瓷良好的表面性能，又避免了陶瓷碎裂的風(fēng)險(xiǎn)，黑晶同高交聯(lián)聚乙烯組合成一種良好的負(fù)重界面[12]。黑晶材料優(yōu)點(diǎn)：①?gòu)?qiáng)度同鈷鉻鉬合金相當(dāng)；②光滑度及耐磨性與陶瓷相似；③克服了陶瓷脆性破裂的問題；④有效避免了金屬過敏的問題；⑤容易臨床翻修；其優(yōu)越性能使得它比傳統(tǒng)中髖膝關(guān)節(jié)假體材料具有更小的磨損[1]。研究發(fā)現(xiàn)黑晶材料可明顯減輕對(duì)骨水泥的磨損。

2.超高分子量聚乙烯(UHMWPE)：超高分子量聚乙烯作為一種熱塑性材料被廣泛應(yīng)用于機(jī)械軸承、食品包裝、人工關(guān)節(jié)等領(lǐng)域[13，14]。起初UHMWPE因輻射產(chǎn)生大量自由基，降低抗疲勞性。為解決這一問題，人們將維生素E引入U(xiǎn)HMWPE的制作過程，由此產(chǎn)生了第二代高交聯(lián)聚乙烯，既提升了UHMWPE的抗氧化性又很好地保留了耐磨性和耐疲勞性，通過實(shí)驗(yàn)不斷得到證明，臨床也取得理想效果，但由于其表面強(qiáng)度低、耐熱性差，在臨床人工關(guān)節(jié)假體導(dǎo)致的無菌性松動(dòng)患者病檢中發(fā)現(xiàn)有彌漫的巨噬細(xì)胞、異物巨細(xì)胞浸潤(rùn)及大量UHMWPE磨屑，從而推斷出磨屑的形成及介導(dǎo)的炎性反應(yīng)可能是引起人工關(guān)節(jié)無菌性松動(dòng)的主要原因,如何進(jìn)一步改善其耐磨性能仍然存在困難[13，15]。研究證明，通過納米粒子添加劑改性的復(fù)合材料，UHMWPE的性能得到了較大地提高，近年來西佛堿及其金屬配合物已作為UHMWPE的改性添加劑用于新型人工關(guān)節(jié)材料的研制[16]。

3.陶瓷材料:截止目前，陶瓷材料經(jīng)過了四代工藝改進(jìn)已漸趨成熟。因陶瓷材料具有超高硬度、良好的生物相容性、耐蝕性及耐磨性等特性，能夠避免金屬與高分子材料的磨損顆粒引起的無菌性松動(dòng)的問題，同時(shí)陶瓷材料具有極佳的親水能力，能夠滿足關(guān)節(jié)的潤(rùn)滑性；另外陶瓷還可以在生理環(huán)境下保持生物惰性，避免體內(nèi)金屬離子釋放問題[16]。目前臨床使用的陶瓷包括生物惰性類陶瓷，主要有氧化鋁陶瓷(Al2O3)、氧化鋯陶瓷(ZrO2)；生物活性類陶瓷主要有羥基磷灰石(HA)等鈣基生物陶瓷、生物玻璃類陶瓷等。臨床廣泛應(yīng)用的是Al2O3和ZrO2陶瓷。截至目前陶瓷破裂、產(chǎn)生異響及翻修等問題仍然值得重視[17]。

(1)三氧化二鋁(Al2O3):Al2O3為陶瓷材料中應(yīng)用較廣、技術(shù)較成熟的一種，其彎曲應(yīng)力低、化學(xué)性能穩(wěn)定、生物相容性好；由于抗彎曲及抗沖擊強(qiáng)度低、模量較高，屬脆性陶瓷，容易出現(xiàn)脆性破壞。Al2O3作為關(guān)節(jié)假體材料經(jīng)過3個(gè)發(fā)展時(shí)期：第1代是作為股骨和脛骨組件，隨后加入超高分子量聚乙稀成分；第2代是以氧化鋁和鈦合金共同作為股骨組件，同樣加入超高分子量聚乙烯，其中鈦合金主要起到人工關(guān)節(jié)固定的作用；第3代采用制備多孔陶瓷材料，在表面行涂層處理來解決陶瓷材料的固定問題[18]。

(2)氧化鋯 (ZrO2):氧化鋯因其良好的力學(xué)性能、生物相容性及美學(xué)性能被臨床用于義齒及髖關(guān)節(jié)加工材料[19]。氧化鋯的斷裂韌性和強(qiáng)度明顯高于氧化鋁，但是氧化鋯陶瓷性質(zhì)不穩(wěn)，屬多相材料，在特殊環(huán)境下，易發(fā)生相變，從而導(dǎo)致材料破裂，常需對(duì)氧化鋯陶瓷行穩(wěn)定化處理。通常在加工過程中加入氧化鎂和氧化鈣行增韌處理來提高氧化鋯穩(wěn)定性；氧化鋯經(jīng)增韌處理后，韌性比傳統(tǒng)高純氧化鋯陶瓷高很多。

(3)羥基磷灰石(HA):羥基磷灰石為人體骨骼、牙釉質(zhì)和牙質(zhì)的重要組成成分，它具有較高的生物活性、生物安全性和與人體骨骼匹配的力學(xué)性能，對(duì)組織無毒、無害、無過敏現(xiàn)象，是理想的生物活性材料，被廣泛應(yīng)用于制備具有仿生功能的人工關(guān)節(jié)假體。目前制備羥基磷灰石的主要方法有均相沉淀法、自然燃燒法、水熱反應(yīng)法和酸堿中和法。但是國(guó)內(nèi)技術(shù)發(fā)展還處于初級(jí)階段；另外，羥基磷灰石由于其脆性較大，臨床上主要將其作為涂層附著于金屬或金屬合金、高分子材料表面來改善替代物的生物學(xué)性能[20]。

4.其他材料

(1)碳質(zhì)材料：1969年碳質(zhì)材料被Bokros首次應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。碳元素為機(jī)體基礎(chǔ)元素之一，所以它具備很好的生物相容性；碳質(zhì)材料缺點(diǎn)為柔性差，在內(nèi)環(huán)境和受力情況下，會(huì)發(fā)生碳纖維斷裂甚至假體破裂，導(dǎo)致無菌性松動(dòng)的發(fā)生。最初的玻璃質(zhì)碳材料、碳纖維聚合材料均因抗疲勞力能力差而被棄用；目前碳纖維增強(qiáng)聚醚酮復(fù)合材料被廣泛應(yīng)用[21]。

(2)3D打印材料：3D 打印技術(shù)又稱增材制造(additive manufacturing，AM)，屬快速成型技術(shù)中的一種；其原理為根據(jù)事先設(shè)計(jì)好的3D模型，通過離散堆積成型，然后應(yīng)用電腦輔助設(shè)計(jì)制作、三維重建等快速成型技術(shù)，再將所集數(shù)據(jù)立體化建模，將其打印成接近于真實(shí)的組織、器官實(shí)物模型技術(shù)[22]。目前3D打印技術(shù)主要有4種類型：①SLA快速成型設(shè)備，激光固化(SLA)打印方式主要使用光敏樹脂作為原料，可快速打印全脊柱大件模型，但是原材料有一定毒性;②FDM快速成型設(shè)備，熔融沉積(FDM)打印方式是以聚乳酸/塑料作原材料打印術(shù)前模型、術(shù)中導(dǎo)航及醫(yī)療教具，但是打印速度較慢;③尼龍粉末激光燒結(jié)快速成型設(shè)備，激光粉末燒結(jié)(SLS)打印方式具有良好的生物相容性，主要打印導(dǎo)板、護(hù)具、支具;④金屬粉末燒結(jié)快速成型設(shè)備，激光粉末燒結(jié)(SLS)打印法利用鈷鉻鉬合金、鈦合金、純鈦等金屬粉末打印金屬假體植入物，但是價(jià)格昂貴。3D打印技術(shù)僅通過計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)就可制作任意復(fù)雜幾何形狀的實(shí)體，極大地降低了結(jié)構(gòu)復(fù)雜產(chǎn)品的制造難度，在很大程度上提升了生產(chǎn)效率，具有成型精度高、重復(fù)性好、可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)等傳統(tǒng)工藝無法比擬的優(yōu)點(diǎn)，此外3D打印技術(shù)還可以輔助診斷復(fù)雜性骨折，減小漏診可能性，模擬術(shù)前手術(shù)，更準(zhǔn)確地認(rèn)知受損部位，大大降低手術(shù)難度，挺高手術(shù)質(zhì)量，縮小手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，更便于臨床手術(shù)的開展，并一定程度上輔助誘導(dǎo)骨的生長(zhǎng)。其缺點(diǎn)為增加了患者住院開銷，加重家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；對(duì)各種打印材料要求極高，材料需求不能得到充分地保證；對(duì)術(shù)者技術(shù)要求高，增加醫(yī)生工作負(fù)擔(dān)；產(chǎn)品力學(xué)性能較差；急診手術(shù)局限性較大[23]。

四、展 望

綜上所述，人工關(guān)節(jié)假體材料隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展也不停地更新?lián)Q代，各假體材料生物相容性得到較好的改善。金屬材料因耐磨損、強(qiáng)度大、易加工等特性具有一定使用價(jià)值，但金屬離子污染并發(fā)癥限制了其大范圍應(yīng)用。超高分子量聚乙烯因耐磨性和抗疲勞性臨床應(yīng)用廣范，但磨損顆粒導(dǎo)致的關(guān)節(jié)松動(dòng)仍有待于解決。陶瓷材料具有良好的生物學(xué)特性，主要用于年輕患者，其易碎、異響現(xiàn)象需進(jìn)一步改進(jìn)。目前關(guān)節(jié)假體在臨床應(yīng)用中已相當(dāng)成熟，但耐磨性、力學(xué)性能等方面仍存在各自的不足。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及人們對(duì)高質(zhì)量生活的追求，假體關(guān)節(jié)的臨床需求量會(huì)越來越多，這就要求繼續(xù)強(qiáng)化假體材料的性能及臨床技術(shù)手段的提高，敢于對(duì)目前的假體材料及技術(shù)提出質(zhì)疑，尋找新的仿生性能材料并借助科技手段進(jìn)一步提高假體的耐磨性與力學(xué)性能，盡量適合人體內(nèi)環(huán)境和關(guān)節(jié)力學(xué)的需要，增強(qiáng)關(guān)節(jié)假體與人體骨的結(jié)合能力及融合度，并借助3D打印技術(shù)使人工關(guān)節(jié)置換的發(fā)展方向更加趨向于個(gè)體化、技術(shù)化、微創(chuàng)化和智能化，為提高人工關(guān)節(jié)置換患者生存質(zhì)量奠定基礎(chǔ)，相信關(guān)節(jié)假體定擁有廣闊的發(fā)展空間。