內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在胰島損傷中作用的研究進(jìn)展

石 潔 王 寧 趙芯欣 張 銳

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一種復(fù)雜并具有高發(fā)性的慢性代謝疾病。胰島損傷是DM的主要特征之一，但誘導(dǎo)其發(fā)生的作用機制尚未完全闡明。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum，ER)是胰島素原生物合成的主要場所，對維持胰島的正常功能發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。近年來研究顯示，ER穩(wěn)態(tài)失衡所致的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)與胰島細(xì)胞凋亡以及異常的胰島素生物合成密切相關(guān)。而未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)可以感知ER腔內(nèi)未折疊/錯誤折疊蛋白質(zhì)的壓力，并調(diào)控ERS相關(guān)基因的表達(dá)使ER恢復(fù)穩(wěn)態(tài)。若UPR持續(xù)性發(fā)展就意味著ERS未得到緩解，引起ER穩(wěn)態(tài)失衡，最終將會誘導(dǎo)胰島損傷。因此，調(diào)控ERS有可能作為改善胰島功能的有效靶點，為DM及其并發(fā)癥的防治提供新的依據(jù)。本文主要綜述了ERS作為雙刃劍，在誘導(dǎo)以及緩解胰島損傷作用中的研究進(jìn)展。

一、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

ER是蛋白質(zhì)合成、折疊、修飾、轉(zhuǎn)運、鈣離子(Ca2+)儲存以及脂質(zhì)生成的主要場所，其對維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定發(fā)揮著重要的作用。當(dāng)活性氧(ROS)產(chǎn)生過多、炎性因子釋放、ER中Ca2+缺失、高血糖、高血脂時，ER的穩(wěn)態(tài)被破壞，未折疊與錯誤折疊蛋白質(zhì)堆積在ER中，誘發(fā)的一系列反應(yīng)叫做ERS[1]。為了應(yīng)對ERS，細(xì)胞啟動UPR來恢復(fù)ER穩(wěn)態(tài)。UPR是機體感應(yīng)ERS的主要傳感器和調(diào)配器，也是在ERS早期的適應(yīng)性反應(yīng)。目前認(rèn)為，UPR主要由3種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的跨膜蛋白介導(dǎo)：蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(protein kinase R-like ER kinase，PERK)、肌醇依賴酶1(inositol requiring enzyme 1，IRE1)和活化轉(zhuǎn)錄因子6(activating transcription factor-6，ATF6)。

正常生理條件下，3種跨膜蛋白與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(glucose regulated protein78，GRP78)結(jié)合，處于活性抑制狀態(tài)。而在ERS狀態(tài)下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白與GRP78解離，進(jìn)而促進(jìn)ERS下游途徑被激活。PERK活化后，一方面能使真核翻譯起始因子2α (eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α)磷酸化，從而抑制蛋白翻譯；另一方面也可以選擇性地介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄活化因子4(activating transcription factor 4，ATF4)的激活，從而誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)元件(ER stress element，ERSE)的表達(dá)。IRE1是一種具有核酸內(nèi)切酶活性的絲氨酸/蘇氨酸激酶?；罨腎RE1剪切并編碼X盒結(jié)合蛋白1(X box-binding protein 1，XBP1)，而剪切的XBP1(spliced X box-binding protein 1，XBP1s)可促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)降解(ER-associated protein degradation，ERAD)途徑。ATF6是位于ER膜上的跨膜蛋白，其具有兩個亞型ATF6α和ATF6β。與GRP78偶聯(lián)解除后，ATF6易位到高爾基體中，并被其中的兩種蛋白酶絲氨酸蛋白酶位點-1(serine protease site-1，S1P)和金屬蛋白酶位點-2蛋白酶(metalloprotease site-2 protease，S2P)切割成活性形式?；罨腁TF6調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激分子伴侶GRP78及折疊酶蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶(protein disulfide isomerase，PDI)等的表達(dá)，并與IRE1協(xié)同參與ERAD途徑[1]。研究表明，適應(yīng)性的ERS可減少蛋白質(zhì)的合成，促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中蛋白質(zhì)的正確折疊，增強ER的降解功能，從而減輕ER負(fù)荷，維持ER的穩(wěn)態(tài)并有利于細(xì)胞存活。而嚴(yán)重和持續(xù)的ERS則會損傷細(xì)胞，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[2]。

二、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是指機體在各種因素刺激下，體內(nèi)ROS和活性氮自由基(RNS)產(chǎn)生過多，超過機體抗氧化系統(tǒng)對其的清除能力時，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡的過程。ROS產(chǎn)生過多可導(dǎo)致細(xì)胞生物大分子(蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸)的結(jié)構(gòu)和功能的改變，能量代謝以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受損，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞損傷。與一般細(xì)胞比較，胰島β細(xì)胞內(nèi)的抗氧化酶水平比較低，對氧化應(yīng)激造成的細(xì)胞損傷更加敏感。越來越多的研究表明，氧化應(yīng)激可以擾亂ER功能，誘導(dǎo)ERS來介導(dǎo)細(xì)胞損傷。ER中蛋白質(zhì)的正確折疊需要一個“獨特”的高度氧化和豐富的鈣環(huán)境。ROS產(chǎn)生過多時，一方面可以抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化還原酶1α(endoplasmic reticulum oxidoreductin1α，ERO1α)和PDI，導(dǎo)致錯配的二硫鍵的生成，擾亂蛋白質(zhì)的正確折疊，從而誘發(fā)ERS。另一方面，ROS 還可以抑制鈣泵，激活1,4,5-三磷酸肌醇受體(inositol 1,4,5-triphate receptor，IP3R)和ryanodine受體(RYR)等Ca2+釋放通道, 促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)Ca2+的釋放，進(jìn)一步誘導(dǎo)ERS[3]。Liu等[4]研究發(fā)現(xiàn)，抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸(NAC)可以通過改善ERS來減輕由甲基乙二醛引發(fā)的糖毒性介導(dǎo)的胰島β細(xì)胞功能障礙，從而說明氧化應(yīng)激確實可以通過介導(dǎo)ERS來影響胰島功能。

有研究表明，ERS也可以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，加重細(xì)胞損傷。研究發(fā)現(xiàn)，ERO1α和PDI在介導(dǎo)二硫鍵形成過程中產(chǎn)生的硫醇基團電子可以轉(zhuǎn)移到分子氧以生成過氧化氫，繼而增加ROS的產(chǎn)生。而GRP78結(jié)合錯誤折疊蛋白質(zhì)并幫助其正確折疊的過程需要消耗ATP，線粒體氧化磷酸化在供能的同時還會產(chǎn)生ROS作為副產(chǎn)物。此外，ER中Ca2+紊亂還可增加胞質(zhì)和線粒體中Ca2+負(fù)荷，導(dǎo)致自由基生成增加，加重胰島細(xì)胞凋亡[3]。綜上所述，ROS可以在ERS的上游或者下游起作用，由此證明ERS與氧化應(yīng)激之間可能會形成惡性循環(huán)，嚴(yán)重威脅胰島細(xì)胞的正常功能。

三、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與細(xì)胞凋亡

β細(xì)胞生成和分泌胰島素的功能依賴于高效的UPR。正常功能的ER有利于胰島素原的合成，而ER穩(wěn)態(tài)紊亂不僅可以導(dǎo)致胰島素分泌受損，還會誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[2]。C/EBP同源蛋白(C/EBP-homologous protein，CHOP)通路、IRE1/c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)通路和caspase-12通路等至少3個途徑參與ERS介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

CHOP是ERS中最主要的促凋亡蛋白質(zhì)之一，也是ATF4驅(qū)動的重要靶蛋白之一，其可通過引起促凋亡蛋白如Bax、Bim、死亡受體5(DR5)等表達(dá)的增加和抗凋亡蛋白Bcl-2等表達(dá)的降低來介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Allagnat等[5]研究發(fā)現(xiàn)，敲低CHOP的表達(dá)可抑制Bcl-2和Mcl-1水平的減少，并阻斷caspase-9和caspase-3的活化，從而保護胰島細(xì)胞免受炎性因子誘導(dǎo)的凋亡。此外，CHOP介導(dǎo)的凋亡還與ER Ca2+紊亂密切相關(guān)。正常生理條件下，ER主要通過IP3R和RYR將ER腔內(nèi)的Ca2+釋放入胞質(zhì)，并通過鈣泵將胞質(zhì)中的Ca2+攝取到ER，從而維持Ca2+動態(tài)平衡。而在ERS狀態(tài)下，CHOP通過激活ERO1α，增加IP3R介導(dǎo)的ER中Ca2+的流出。從ER 中釋放的Ca2+進(jìn)一步激活鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ，觸發(fā)線粒體凋亡途徑[6]。

此外，在持續(xù)ERS狀態(tài)下，活化的IRE1招募腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2 (TNF receptor-associated factor 2，TRAF2 )，與凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1(ASK1)形成的復(fù)合體可激活JNK，從而進(jìn)一步促進(jìn)Bax/Bid轉(zhuǎn)移到線粒體膜上，誘導(dǎo)膜穿孔以及Cytochrome c的釋放，觸發(fā)細(xì)胞凋亡。Lee等[7]研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制IRE1/JNK信號通路可降低caspase-3和PRAP的活性以及Bax的表達(dá)，并誘導(dǎo)Bcl-2的表達(dá)，從而抑制ERS介導(dǎo)的胰島素瘤細(xì)胞凋亡。

caspase-12是定位于ER膜上的半胱氨酸蛋白酶，可介導(dǎo)ERS特異性的細(xì)胞凋亡。研究表明，caspase-12的活化也與IRE1/TRAF2復(fù)合體的形成有關(guān)。被激活的caspase-12可進(jìn)一步作用于caspase-9和caspase-3，從而引發(fā)細(xì)胞凋亡。此外，ER儲存Ca2+的大量釋放也可以激活鈣蛋白酶原轉(zhuǎn)化為鈣蛋白酶(calpain)，并發(fā)揮其蛋白水解作用，切割pro-caspase-12成活性形式。研究發(fā)現(xiàn)，飽和游離脂肪酸通過增強calpain-2活性，來介導(dǎo)CHOP以及caspase-12的激活，誘導(dǎo)β-TC3小鼠胰島細(xì)胞的凋亡[8]。

四、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與焦亡

長期高糖、高脂條件下，細(xì)胞因子大量生成，其造成的炎性反應(yīng)可對胰島細(xì)胞活力以及胰島素分泌功能產(chǎn)生不同程度的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致胰島細(xì)胞凋亡及功能障礙。而ERS與炎癥之間可以通過多種機制偶聯(lián)，主要涉及到JNK、NF-κB以及核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白樣受體蛋白3(NOD-like receptor3，NLRP3)炎性小體。最近研究發(fā)現(xiàn)焦亡(pyroptosis)，一種新的炎性細(xì)胞死亡，在胰島損傷中發(fā)揮著重要的作用。因依賴的炎性caspases不同，焦亡可分為經(jīng)典(caspase-1依賴性)和非經(jīng)典(caspase-4/-5/-11依賴性)兩種途徑。其中經(jīng)典焦亡途徑誘導(dǎo)細(xì)胞損傷的機制主要包括caspase-1以及NLRP3炎性小體的激活。NLRP3炎性小體是由NLRP3、pro-caspase-1以及凋亡相關(guān)斑點樣蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain，ASC)構(gòu)成的復(fù)合體。該復(fù)合體的活化與多種“危險因素”(炎性因子、ROS、鉀離子外流以及組織蛋白酶釋放等)的刺激有關(guān)。研究顯示NLRP3、caspase-1或ASC基因缺陷的小鼠可以抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的脂肪變性與胰島素抵抗[9]。在持續(xù)的高血糖的狀態(tài)下，ROS會產(chǎn)生過量，并通過上調(diào)NF-κB和硫氧還蛋白互作蛋白(thioredoxin-interacting protein，TXNIP)的表達(dá)，促進(jìn)NLRP3炎性小體以及caspase-1的活化?；罨腸aspase-1一方面可以對IL-1β和IL-18的前體進(jìn)行切割，使其成熟并進(jìn)一步誘導(dǎo)其他炎性因子的合成和釋放；另一方面還可以通過切割Gasdermin D，誘導(dǎo)質(zhì)膜穿孔、細(xì)胞腫脹破裂以及焦亡小體的形成[10]。

ERS狀態(tài)下，高度活化的IRE1α也可以通過上調(diào)TXNIP的表達(dá)來激活NLRP3炎性小體，以進(jìn)一步誘導(dǎo)炎癥和焦亡。Pei等[11]研究發(fā)現(xiàn)，ERS抑制劑?；撬峥梢酝ㄟ^減少IRE1α的磷酸化和下調(diào)TNF-α的水平，來抑制NLRP3炎性小體介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，進(jìn)而保護β細(xì)胞免受無機砷誘導(dǎo)的胰島功能障礙。Chou等[12]也研究發(fā)現(xiàn)，藥物抑制劑STF-083010處理或XBP1被敲除后可以選擇性抑制IRE1/XBP1途徑，并顯著減弱鎘誘導(dǎo)的NLRP3炎性小體活化和細(xì)胞焦亡。此外，CHOP也與ERS介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡密切相關(guān)。Lebeaupin等[9]用siRNA敲低CHOP的表達(dá)可以顯著降低活化的caspase-1、caspase-11和IL-1β的水平。Simard等[13]通過1,10-鄰菲咯啉(S2P蛋白酶抑制劑)阻斷ATF-6切割，能夠緩解銀納米顆粒誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡以及IL-1β等炎性因子分泌，由此表明ATF6通路在細(xì)胞焦亡的激活中也發(fā)揮著一定的作用。因此，由ERS引發(fā)的細(xì)胞焦亡可能成為胰島損傷的調(diào)控機制之一。然而，ERS誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的具體機制尚待闡明；其次，細(xì)胞焦亡在糖尿病中的研究雖已有所涉及，但研究尚淺，仍需更深層次地探索研究。

五、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與自噬

自噬是細(xì)胞內(nèi)異常蛋白質(zhì)、受損細(xì)胞器、大分子物質(zhì)以及毒性聚集體在雙層膜包囊泡中大量降解的生物學(xué)過程。適度的自噬通過清除受損的細(xì)胞器和聚集蛋白以及促進(jìn)生物能量穩(wěn)態(tài)來維持胰島正常功能，但過度或受阻的自噬會導(dǎo)致受損細(xì)胞器和蛋白質(zhì)的積累，誘導(dǎo)胰島損傷。

另有研究表明，ER是自噬體膜的主要來源，參與自噬體起始結(jié)構(gòu)的形成。在自噬缺陷的β細(xì)胞中可觀察到ER擴張以及受損蛋白質(zhì)的積累，提示ERS在自噬過程中起著重要的作用[2]。同時有研究證實ERS誘導(dǎo)激活自噬的分子機制主要包括Ca2+/5′-一磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target ofrapamycin，mTOR)、IRE1-TRAF2-JNK和PERK-eIF2α通路[2]。首先，采用RNA干擾和藥理抑制劑得到的結(jié)果顯示，ER中釋放的Ca2+可促進(jìn)鈣調(diào)蛋白依賴激酶β(CaMKKβ)/AMPK依賴性途徑抑制mTOR，繼而促進(jìn)UNC51樣激酶(UNC51-like kinase，ULK)的磷酸化以及自噬前體的形成，最終誘導(dǎo)自噬。其次，非應(yīng)激狀態(tài)下，Bcl-2與Beclin1結(jié)合并抑制后者的活性，使其不能有效誘導(dǎo)自噬。而在ERS早期狀態(tài)下，JNK通過磷酸化Bcl-2，導(dǎo)致Bcl-2/Beclin1復(fù)合體的解離和自噬的激活[2]。Kong等[14]研究發(fā)現(xiàn)，4-PBA(ERS抑制劑)和SP600125(JNK抑制劑)預(yù)處理可以顯著抑制自噬標(biāo)志物微管相關(guān)蛋白1輕鏈3Ⅱ(microtubule-associated protein 1 light chain3Ⅱ, LC3Ⅱ)、Beclin1的表達(dá)和P62蛋白的降解以及緩解自噬空泡的形成。此外，PERK/eIF2α的磷酸化還可以介導(dǎo)自噬相關(guān)蛋白12(autophagy-related protein 12，ATG12)的激活以及LC3的裂解和脂質(zhì)化過程來激活自噬。Song等[15]通過GSK2606414抑制劑或siRNA PERK敲低PERK的表達(dá)可以阻斷由PERK/eIF2α/ATF4通路激活的自噬，加重間歇性低氧誘導(dǎo)的胰島損傷?？傊珽RS介導(dǎo)自噬的調(diào)控機制非常復(fù)雜，涉及到多種信號通路，而這些通路可在ERS不同階段調(diào)控自噬過程。

大量研究表明，ERS介導(dǎo)的自噬是胰島細(xì)胞的防御機制。有研究證實自噬抑制劑E-64d/pepstatin A 預(yù)處理會增加ERS誘導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡以及胰島素分泌功能障礙[16]。ERS狀態(tài)下，一定程度的自噬可以通過清除泛素化的錯誤折疊/未折疊蛋白質(zhì)，抑制caspase級聯(lián)反應(yīng)以及清除P62來緩解ERS介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的作用。然而，應(yīng)激程度或者時間持續(xù)增加將會誘導(dǎo)自噬依賴性死亡，并加重細(xì)胞損傷。有研究表明，?；撬峥梢员Ｗo大鼠胰腺免受三氧化二砷引起的自噬性損傷[17]。Guo等[18]研究發(fā)現(xiàn),4-PBA也可通過抑制氧化應(yīng)激與ERS誘導(dǎo)的自噬，緩解生長因子顆粒素蛋白前體介導(dǎo)的胰島素抵抗。因而過度ERS狀態(tài)下，自噬可通過誘導(dǎo)細(xì)胞死亡及胰島素抵抗加重胰島損傷。而目前研究絕大多數(shù)主要側(cè)重于ERS狀態(tài)下自噬的保護機制，但就ERS介導(dǎo)的自噬性細(xì)胞死亡在胰島損傷中的作用機制研究尚淺。

六、適應(yīng)性的ERS與細(xì)胞存活

目前，對于ERS在胰島損傷機制中的研究大多局限在細(xì)胞凋亡方面。然而，近些年也有研究表明適應(yīng)性的ERS有利于維持胰島存活。在糖尿病小鼠的移植胰島中，慢性高血糖可誘導(dǎo)PERK/IRE/ATF6 3條通路上相關(guān)的UPR基因(如GRP78、氧調(diào)節(jié)蛋白150、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白72等)的下調(diào)，β細(xì)胞去分化及功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致移植效果差以及進(jìn)行性β細(xì)胞衰竭[19]。Engin等[20]研究發(fā)現(xiàn)，通過腹腔注射ERS抑制劑?；切苋パ跄懰?TUDCA)，可以抑制XBP1s以及ATF6水平的下調(diào)，恢復(fù)UPR以減少胰島細(xì)胞凋亡，改善胰島素分泌功能以及胰腺進(jìn)行性淋巴細(xì)胞浸潤。在糖尿病易感的肥胖小鼠中，UPR的失代償還可聯(lián)合氧化應(yīng)激、炎癥導(dǎo)致β細(xì)胞表型的喪失和細(xì)胞死亡，最終導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展[19]。由此可見，輕度或者適應(yīng)性的ERS可以通過UPR緩解胰島損傷。另有研究表明，適應(yīng)性的ERS也可通過相關(guān)途徑激活抗氧化轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而增加抗氧化酶的表達(dá)來緩解氧化應(yīng)激，維持細(xì)胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)。Yang等[21]研究發(fā)現(xiàn)PERK/紅系衍生的核轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)信號通路參與ERS與氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)。磷酸化的PERK介導(dǎo)Nrf2/KalCh樣的ECH相關(guān)蛋白1(Keap1)復(fù)合物的解離，游離的Nrf2隨后轉(zhuǎn)入核內(nèi)，激活一組Ⅱ期解毒酶，以改善高血糖狀態(tài)下ERS和氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。故而，適應(yīng)性的ERS也可通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激改善糖尿病并發(fā)癥。

而在ERS的3條信號通路中，IRE1信號通路介導(dǎo)的UPR的保護作用研究較為深入。Chan等[22]研究發(fā)現(xiàn)，基因敲低XBP1的表達(dá)可誘導(dǎo)CHOP以及JNK的活化，加重炎性因子介導(dǎo)的胰島細(xì)胞凋亡，而IRE1/XBP1介導(dǎo)的適應(yīng)性ERS又可以保護胰島免受炎癥、氧化應(yīng)激、凋亡造成的損傷。同時，Odisho等[23]也研究發(fā)現(xiàn)，基因敲除ATF6β也會增加β細(xì)胞對ERS介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的敏感度。如果ERS持續(xù)存在，ATF6β會被激活并誘導(dǎo)包括Wolfram 綜合征 1(Wolfram syndrome 1，WFS1)蛋白在內(nèi)的UPR相關(guān)基因的表達(dá)。WFS1蛋白將ATF6α募集到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)E3泛素化連接酶Hrd1并促使其降解，以防ATF6α的過度激活導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡。除此以外，ERS促凋亡蛋白CHOP及JNK的激活可通過抑制適應(yīng)性的ERS，增強持續(xù)性的ERS，減少ER到高爾基體的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運，繼而加重缺氧誘導(dǎo)的胰島損傷。由此可見，適應(yīng)性的ERS與持續(xù)性的ERS之間可能存在著轉(zhuǎn)換機制，且不同類型的細(xì)胞對ERS的適應(yīng)性程度也多有差別。因此，關(guān)于外界刺激的“度”以及ERS相關(guān)轉(zhuǎn)換機制還需要進(jìn)一步的研究。

七、展 望

適應(yīng)性的ERS引起的UPR可以通過恢復(fù)ER穩(wěn)態(tài)，激活保護性自噬，而有利于維持胰島細(xì)胞存活；另一方面，過度的、持續(xù)的ERS將啟動不同形式的細(xì)胞死亡如細(xì)胞凋亡、焦亡及自噬。近年來，ERS與糖尿病發(fā)病機制的相關(guān)性研究取得了很大的進(jìn)展。有研究表明常見降糖藥可以通過調(diào)節(jié)ERS發(fā)揮胰島保護作用，然而臨床上降糖藥調(diào)控ERS的具體機制還未可知，而且就ERS參與糖尿病發(fā)生、發(fā)展的分子機制仍存在許多需要迫切解決的問題。解決這些問題可能更好地解釋不同程度的ERS在胰島損傷中的作用機制，更有利于為糖尿病的治療提供新的有效策略。