2019年國際腦卒中臨床診治幾項(xiàng)重要成果解讀

呂佩源

2019年，國際上有關(guān)腦卒中許多新的研究成果相繼出臺，本文就該病診治新進(jìn)展、新成果予以述評。

1 微出血患者或仍應(yīng)抗栓預(yù)防缺血性卒中

多年來，對于近期發(fā)生缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)的腦微出血(CMBs)患者而言，是否行抗栓治療同樣困擾著臨床醫(yī)生。

2019年，一項(xiàng)來自英國倫敦大學(xué)的研究匯總分析了1996年1月—2018年12月13年的相關(guān)結(jié)果[1]。最終納入了38項(xiàng)研究，每項(xiàng)研究均包括至少50例參與者，共涉及20 322例缺血性卒中或TIA患者，累積了超過35 225人·年的資料，隨訪時間至少為3個月。中位隨訪時間為1.34年，共記錄到189次腦出血以及1 113次腦缺血。研究比較了腦出血和腦缺血兩種事件的數(shù)量發(fā)現(xiàn)：不論微出血的負(fù)擔(dān)或分布如何，腦缺血的發(fā)生率總是高于腦出血，在微出血灶超過10個(64, 48～84 vs. 27,17～41/1 000人· 年)，甚至超過20個(73,46～108 vs. 39, 21～67/1 000人·年)時也是如此。因此可見，權(quán)衡利弊之后，微出血或許不應(yīng)成為抗栓預(yù)防缺血性卒中的阻礙。

2 腦出血后重啟抗血小板仍可降低近半數(shù)出血復(fù)發(fā)風(fēng)險

盡管人們普遍擔(dān)心在顱內(nèi)出血(intracranial hemorrhage，ICH)相關(guān)的卒中之后再次開始服用阿司匹林或氯吡格雷等抗血小板藥物可能會增加腦出血復(fù)發(fā)的風(fēng)險，但2019年英國學(xué)者報告的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)開放標(biāo)簽RESTART研究卻發(fā)現(xiàn)結(jié)果恰恰相反——其后2年內(nèi)ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險降低49% 與患者ICH后重啟抗血小板治療有關(guān)[2]。

該研究在2013年5月—2018年5月間，從英國的122家醫(yī)院招募了537例參與者，525例經(jīng)腦部CT/MR確診為出血性卒中，其中97%經(jīng)過腦部CT確診，48%經(jīng)過腦部MR確診。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗血小板治療組中共出現(xiàn)腦出血復(fù)發(fā)12例(4.5%)，未接受抗血小板治療組中腦出血復(fù)發(fā)卻達(dá)到了23例(8.6%)，這與人們預(yù)想的結(jié)果大相徑庭——重啟抗血小板治療反而降低49%的腦出血復(fù)發(fā)風(fēng)險。

3 磺脲類藥物能縮小腦出血周圍水腫

磺脲類藥物是一個成員眾多的大家族，是口服降糖藥之一，最早應(yīng)用糖尿病患者，其主要通過促進(jìn)胰島素分泌而發(fā)揮作用。近年來，越來越多的證據(jù)顯示，磺脲類藥物既能夠減輕血腫周圍水腫(perihematomal edema，PHE)，也可以降低缺血性卒中出血轉(zhuǎn)換的幾率。

2019年4月，一項(xiàng)來自美國的研究結(jié)果發(fā)布，其目的在于探討糖尿病患者既往服用磺脲類藥物是否影響原發(fā)性腦出血患者的 ICH 體積、PHE體積和出院后結(jié)局(如回家、養(yǎng)老院以及死亡)[3]。

研究者回顧性分析2家三級醫(yī)學(xué)中心的所有表現(xiàn)為原發(fā)性 ICH 的糖尿病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)正在服用磺脲類藥物的糖尿病患者，且入院時行CT掃描發(fā)現(xiàn)原發(fā)性腦出血者；(2)針對每例患者，皆匹配(入院時間、性別、年齡、血腫部位、使用抗血小板或抗凝藥物)2例糖尿病和原發(fā)性 ICH 的對照患者。

本項(xiàng)研究共篩查了317例患者，21例服用磺脲類藥物患者和42例匹配對照患者符合研究納入標(biāo)準(zhǔn)。與對照相比，服用磺脲類藥物患者的入院 ICH 體積(4 ml vs. 25 ml，P=0.011)、PHE 體積(4 ml vs. 17 ml，P=0.009 5)和 PHE/ICH表面積比(0.28 vs. 0.43，P=0.013)更低，且使用磺脲類藥物與更佳的出院后結(jié)局有關(guān)。

筆者認(rèn)為，對于合并糖尿病的原發(fā)性腦出血患者，服用磺脲類藥物預(yù)示著更低的 ICH 和 PHE 體積。

4 impACT-24B試驗(yàn)：物理學(xué)方法改善預(yù)后，具有明顯量效關(guān)系

曾有研究表明，在臨床前急性腦梗死動物模型研究中證實(shí)，蝶腭神經(jīng)節(jié)刺激(sphenopalatine ganglion stimulatuion，SPGS)可增加側(cè)支循環(huán)、穩(wěn)定血腦屏障、減少梗死體積。

2019年報道的impACT-24B是一項(xiàng)在18個國家73家中心開展的隨機(jī)、對照研究，同時滿足急性前循環(huán)梗死、發(fā)病8～24 h、NIHSS評分為7～18分等條件的患者入組研究，將其隨機(jī)分為翼腭窩神經(jīng)刺激器放置手術(shù)組和假手術(shù)組，給予真實(shí)刺激或假性刺激5 d,每天4 h。其中真實(shí)刺激組按其刺激的強(qiáng)度不同，分為輕度、中度、重度3組。244例受試者給予SPGS，276例受試者給予假性刺激[4]。

90天后改良Rankin量表(mRS)顯示，手術(shù)組(49.6%)明顯優(yōu)于假手術(shù)組(39.9%)(P=0.025 6)；且刺激強(qiáng)度與刺激效果之間存在明顯的量效關(guān)系(P=0.006)，呈U型曲線分布。并且在最理想的中等強(qiáng)度刺激組(占25%)療效更為明顯。

總而言之，SPGS能夠減少急性腦梗死患者皮質(zhì)梗死體積，改善急性皮質(zhì)梗死患者的預(yù)后，并具有明顯的量效關(guān)系。

5 STROKE-CARD CARE疾病管理項(xiàng)目：減少新發(fā)心血管事件、改善生活質(zhì)量

來自奧地利專家報道了STROKE-CARD CARE研究新成果，是一項(xiàng)實(shí)用性、前瞻性、隨機(jī)分組、多界面干預(yù)研究。

2019年發(fā)布的這項(xiàng)研究將急性腦梗死或TIA(ABCD2≥3)的患者按照2∶1的比例隨機(jī)給予多界面干預(yù)項(xiàng)目(STROKE-CARD)或標(biāo)準(zhǔn)治療[5]。干預(yù)組通過“My Stroke Card”電子工具或打印卡片(Battery)：以時間為軸記錄患者的危險因素防控，應(yīng)用表格形式通過不同顏色(紅、黃和綠色)把是否已經(jīng)實(shí)現(xiàn)目標(biāo)值展示出來，一方面提供指南推薦內(nèi)容和自我教育的材料；另一方面可以了解卒中后并發(fā)癥等信息，實(shí)現(xiàn)卒中后管理。該研究的主要聯(lián)合終點(diǎn)包括：12個月內(nèi)的新發(fā)心血管事件和血管源性死亡、12個月時的生活質(zhì)量(EQ-5D-3L)。

共有2 149例患者納入該項(xiàng)研究：STROKE-CARD組主要終點(diǎn)新發(fā)心血管事件和血管源性死亡事件(5.4%)明顯低于常規(guī)治療組(8.3%)(HR=0.63, 95%CI0.45～0.88,P=0.007)。STROKE-CARD組12個月時EQ-5D-3L評分為78.3(IQR 68.7～100)，常規(guī)治療組為77.9(IQR 57.3～100)，平均差值+0.4(P<0.001)。研究表明，STROKE-CARD項(xiàng)目(Battery)能夠減少急性缺血性卒中和TIA患者的新發(fā)心血管事件風(fēng)險，同時改善生活質(zhì)量。

6 急性缺血性卒中發(fā)病9 h后溶栓或仍可獲益

目前溶栓指南推薦在卒中發(fā)生后4.5 h之內(nèi)使用阿替普酶溶栓，2019年有學(xué)者檢索了2006年1月1日—2019年3月1日期間發(fā)表的關(guān)于缺血性卒中發(fā)生4.5 h后予以阿替普酶或安慰劑治療或晨起卒中予以阿替普酶或安慰劑治療，主要是利用CT灌注成像或許能識別出在發(fā)病4.5 h后進(jìn)行溶栓治療仍能獲益的患者，甚至溶栓的時間窗能延長至9 h。

該項(xiàng)研究納入了3項(xiàng)符合要求的試驗(yàn)：EXTEND研究、ECASS4-EXTEND研究、EPITHET研究的系統(tǒng)回顧和Meta分析[6]。在卒中發(fā)病后4.5 h之后通過CT灌注成像評估患者并采用阿替普酶或安慰劑治療。納入條件為：(1)可能存在可挽救腦組織的(良性低灌注區(qū)、半暗帶)；(2)發(fā)病4.5 h后的患者。最終共納入414例患者，其中213例患者接受了阿替普酶溶栓，另外201例患者接受了安慰劑治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在阿替普酶組中36%(76/211)的患者在3個月時的mRS功能預(yù)后評估結(jié)果為良好，而在安慰劑組中僅為29%(58/199)。

超時間窗阿替普酶溶栓治療能夠改善經(jīng)過選擇的患者的卒中預(yù)后(OR1.86, 95%CI1.15～2.99，P=0.011)。其他結(jié)局指標(biāo)，如mRS評分的改善、死亡風(fēng)險等也提示超時間窗溶栓的獲益，亞組分析顯示各種患者大多能從中獲益。

需要強(qiáng)調(diào)的是，該研究關(guān)鍵環(huán)節(jié)是使用了自動化的RAPID軟件，其可以分析患者的灌注不匹配狀態(tài)，以確定患者是否存在可挽救的腦組織。低灌—核心梗死不匹配定義為：(1)低灌/核心梗死體積大于1.2；(2)低灌與核心梗死體積差值>10 ml；(3)核心梗死體積<70 ml。

7 ASPECTS 評估腦組織的密度衰減可替代CTP評估核心梗死

近年來被臨床廣泛應(yīng)用的阿爾伯塔卒中項(xiàng)目早期CT評分(Alberta stroke project early CT scale, ASPECTS)是所有卒中中心最為普及的評價方法之一[7]。雖然ASPECTS評分存在著評分者間差異明顯的問題，有時導(dǎo)致臨床醫(yī)生和神經(jīng)放射學(xué)家評價結(jié)果的不一致，但自動化和標(biāo)準(zhǔn)化算法(自動重疊分割A(yù)SPECTS區(qū)域)的ASPECTS評分可以避免這種主觀性的差異，而且操作便捷、同質(zhì)化，無需考慮體積變數(shù)。

2019年，來自德國慕尼黑大學(xué)一項(xiàng)研究報告了急性缺血性卒中(AIS)利用自動非增強(qiáng)CT的X射線衰減密度與CT灌注成像診斷的核心梗死的對照研究結(jié)果，用于決定取栓治療選擇時間窗[8]。該研究共觀察了治療組(經(jīng)CT灌注確診的急性腦卒中患者、且經(jīng)動脈內(nèi)取栓治療)121例和對照組(僅經(jīng)CT灌注診斷為可疑的急性腦卒中患者)79例患者。在所有檢查區(qū)域中，rHU值為尾狀核、豆?fàn)詈撕蛵u葉和內(nèi)囊，腦葉等區(qū)域。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，平掃CT測得的X射線衰減區(qū)域可以替代在CT灌注中被診為核心梗死的腦組織，因此認(rèn)為，該方法可作為急性前循環(huán)梗死患者取栓治療的影像學(xué)選擇標(biāo)準(zhǔn)之一。

8 利用多模MR/CT灌注影像評估皮質(zhì)脊髓束損傷程度預(yù)測輕型卒中靜脈溶栓的獲益

輕型卒中一般定義為NIHSS評分≤3分。曾有報道分析加拿大1 092家醫(yī)院發(fā)病2 h到院的29 200例卒中患者發(fā)現(xiàn)：許多患者因?yàn)椴∏檩^輕、或病情快速好轉(zhuǎn)而沒有予以靜脈溶栓治療；但其中有28.3%短期預(yù)后不良。因此，需要尋找更精準(zhǔn)的方法篩選出能從靜脈溶栓中獲益的輕型卒中患者。

2019年，有學(xué)者總結(jié)回顧了國際多中心缺血性卒中數(shù)據(jù)庫INSPIRE以及該中心缺血性卒中數(shù)據(jù)庫CIPPIS的2 654例患者數(shù)據(jù)[9]，最終納入407例起病4.5 h內(nèi)行多模MR/CT灌注影像，利用多模MR/CT灌注影像評估皮質(zhì)脊髓束(CST)的損傷程度，發(fā)現(xiàn)其可預(yù)測輕型卒中靜脈溶栓的獲益，該研究采用基線低灌體積<15 ml作為輕型卒中的入組標(biāo)準(zhǔn)。由3位神經(jīng)影像學(xué)專家判斷基線低灌和梗死累及CST的情況，并將患者分成3個亞組：(1)基線低灌注累及CST，梗死灶未累及CST；(2)基線低灌注和梗死灶均累及CST；(3)基線低灌注和梗死灶均未累及CST組。定義3個月mRS評分0～1分為預(yù)后良好，比較總體和3個亞組接受靜脈溶栓治療與未接受溶栓治療患者的3個月預(yù)后。結(jié)果顯示：所納入的407例患者中，243例(59.7%)接受靜脈溶栓治療，164例(40.3%)未接受溶栓治療?；€NIHSS中位數(shù)5.0分，其中312例(76.7%)3個月預(yù)后良好，未接受靜脈溶栓組3個月預(yù)后良好比例低于接受溶栓組(72.0%vs.83.5%)。

進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)：(1)基線低灌注累及CST，而梗死灶未累及CST組，接受靜脈溶栓組3個月預(yù)后良好比例高于未接受溶栓組( 75.6% vs. 47.1%，OR=4.096，P=0.045)；(2)基線低灌注和梗死灶均累及CST組，接受靜脈溶栓組3個月預(yù)后良好比例低于未接受溶栓組( 30.6% vs. 88.9%，OR=0.002，P=0.003)；(3)基線低灌注和梗死灶均未累及CST組，接受靜脈溶栓組3月預(yù)后良好比例與未接受溶栓組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( 80.1%vs.87.7%，P=0.258)。認(rèn)為基線低灌體積<15 ml的AIS患者，僅基線低灌累及CST且梗死未累及CST者最適合溶栓，可以從靜脈溶栓治療中獲益。