內(nèi)耳內(nèi)淋巴MRI 增強(qiáng)診斷膜迷路積水的研究進(jìn)展

凌梅平，崔 冰（通訊作者）

（1 廣東醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院 廣東 湛江 524023）

（2 惠州市第三人民醫(yī)院放射科 廣東 惠州 516001）

內(nèi)耳深埋于顳骨巖部骨質(zhì)內(nèi)，位于鼓室內(nèi)側(cè)壁和內(nèi)耳道底之間，由結(jié)構(gòu)復(fù)雜的管道系統(tǒng)組成，顧也稱作迷路。迷路又分為骨迷路和膜迷路兩部分，膜迷路位于骨迷路內(nèi)，是密閉的膜性管腔或囊，膜迷路內(nèi)含有內(nèi)淋巴液，骨迷路與膜迷路間含有外淋巴液，內(nèi)、外淋巴被前庭膜及螺旋膜分割，兩者互不相通。人的位、聽覺感受器就位于膜迷路內(nèi)[1]，因此膜迷路積水是許多耳科疾病內(nèi)耳損傷后相同的病理改變，如梅尼埃病、遲發(fā)性膜迷路積水、突發(fā)性耳聾伴眩暈、Lermoyez 綜合征、低頻下降型感音神經(jīng)性聽力損失等，最常見的就是梅尼埃病，其診斷主要依賴典型的臨床癥狀（如耳鳴、耳聾、眩暈、耳悶脹感等）及輔助檢查（如聽力學(xué)檢查、眼震電圖、甘油實(shí)驗(yàn)及前庭功能檢查等），診斷特異性較低，臨床上極需直觀診斷內(nèi)淋巴積水的依據(jù)，對于影像學(xué)來說，內(nèi)耳的位置、形態(tài)、結(jié)構(gòu)及體積都不同程度限制了影像學(xué)對內(nèi)耳疾病的研究[2]。

目前國內(nèi)外常規(guī)應(yīng)用于臨床的內(nèi)耳影像學(xué)檢查主要是內(nèi)耳的HRCT 和MRI 水成像。HRCT 對對先天性的骨迷路畸形有較好的優(yōu)勢，但無法觀察到膜迷路的具體情況。MRI內(nèi)耳水成像采用長TR、長TE 技術(shù)，獲得重T2 加權(quán)來區(qū)分緩慢或靜態(tài)的液體及周圍軟組織結(jié)構(gòu)，即膜迷路內(nèi)、膜迷路及骨迷路之間間隙內(nèi)呈明顯高信號，周圍軟組織及骨質(zhì)呈低信號，但現(xiàn)有的磁共振醫(yī)療設(shè)備水平大多位于1.5T或3.0T MRI，想要分辨內(nèi)淋巴液及外淋巴液間的膜性結(jié)構(gòu)仍十分困難。本文主要對國內(nèi)外內(nèi)耳內(nèi)淋巴顯影的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 動物的實(shí)驗(yàn)研究

豚鼠是研究MD 內(nèi)淋巴成像理想的動物模型，不僅僅因?yàn)殡嗍笊飳W(xué)及生理性特性，更因?yàn)殡嗍髢?nèi)耳的相對體積較大，有利于實(shí)驗(yàn)的研究。1995 年Salt 等[3]制作的3例內(nèi)淋巴積水豚鼠模型，Salt 等用7.1T MRI 的三維磁共振顯微技術(shù)（3D-MRM）清晰的顯示了豚鼠模型中向前庭階移位的前庭膜，但其掃描時間長達(dá)13.5h，且7.1T MRI 僅用于實(shí)驗(yàn)，這項(xiàng)研究尚不能應(yīng)用于臨床。

1999 年，Counter 等[4]運(yùn)用4.7T MRI，成功通過靜脈給藥的方式，清晰的顯示了豚鼠的前庭階、鼓階，而耳蝸的中階不顯影，該實(shí)驗(yàn)是首次報(bào)道的通過靜脈給藥方式顯示內(nèi)淋巴的。2001 年，Niyazov 等[5]用1.5T MRI 掃描了靜脈注射過釓對比劑的7 個正常豚鼠及4 個內(nèi)淋巴積水動物模型，發(fā)現(xiàn)靜脈注射4h 后外淋巴間隙明顯強(qiáng)化，內(nèi)、外淋巴被明顯區(qū)分開來，而內(nèi)淋巴積水模型可見大部分的前庭階不顯影，中階不強(qiáng)化區(qū)擴(kuò)大，這可能是由于內(nèi)淋巴液積水，前庭膜移位，前庭階受壓推移而接近耳蝸側(cè)壁，導(dǎo)致前庭階的空間縮小，攝取的釓對比劑亦減少。掃描后對豚鼠的顳骨進(jìn)行組織學(xué)切片研究發(fā)現(xiàn)，影像學(xué)與組織學(xué)具有高度相關(guān)性及一致性，這是首次報(bào)道的用1.5T 對活豚鼠進(jìn)行掃描的研究，為顯示MD 膜迷路積水的臨床研究提供了可能。2004 年，Duan 等[6]將釓對比劑直接滴注到豚鼠的圓窗膜上，于4.7T 磁場下觀察到對比劑通過圓窗膜后進(jìn)入外淋巴間隙，而內(nèi)淋巴間隙未見增強(qiáng)顯影，證明了圓窗膜是釓對比劑從中耳到內(nèi)耳的重要通道之一，同時也為內(nèi)耳釓增強(qiáng)MRI 展開了新的篇章。大多數(shù)實(shí)驗(yàn)在臨床上得以運(yùn)用，無不是基于大量動物實(shí)驗(yàn)，內(nèi)耳釓增強(qiáng)MRI亦不例外，無論是經(jīng)靜脈注射還是圓窗膜局部給藥，內(nèi)耳釓增強(qiáng)MRI 技術(shù)均已具有安全性、有效性及實(shí)用性。

2 臨床試驗(yàn)研究

現(xiàn)階段用于臨床的MRI 的場強(qiáng)為1.5T 和3.0T 的，Niyazov 等[5]的實(shí)驗(yàn)推進(jìn)了內(nèi)耳淋巴造影的臨床實(shí)驗(yàn)研究，業(yè)界也通過大量的實(shí)驗(yàn)和研究不斷的開發(fā)成像質(zhì)量更高、掃描時間更短的掃描序列；給藥方案也從無創(chuàng)到有創(chuàng)再到無創(chuàng)的的發(fā)展歷程[7]；診斷標(biāo)準(zhǔn)也在大量的實(shí)驗(yàn)及回顧性分析下不斷的規(guī)范化、統(tǒng)一化。

2.1 靜脈注射造影劑

無論是MRI 還是CT，靜脈注射造影劑都是臨床應(yīng)用最廣泛的給藥途徑，在進(jìn)行內(nèi)耳淋巴造影時，靜脈注射液也是其主要途徑之一。靜脈注射后，造影劑通過循環(huán)系統(tǒng)到內(nèi)耳淋巴液，由于造影劑分子較大，其只能被外淋巴間隙攝取，而不能通過內(nèi)淋巴間隙內(nèi)，從而達(dá)到間接顯示內(nèi)淋巴積水的情況[8]。

2006 年Naganawa[9]等運(yùn)用3.0TMRI 的3D-FLAIR 序列，對5名正常男性志愿者靜脈注射單倍量的造影劑（0.1mmol/kg）后研究發(fā)現(xiàn)，耳蝸及前庭在2h 后可見強(qiáng)化，在4h 后強(qiáng)化最明顯，但無法分辨內(nèi)、外淋巴間隙的邊界，6h 后強(qiáng)化程度開始下降，這次實(shí)驗(yàn)是首次將造影劑運(yùn)用于人體內(nèi)耳進(jìn)行掃描的實(shí)驗(yàn)。2010 年Nakashima[10]等對梅尼?；颊咦⑸? 倍量造影劑后運(yùn)用3D-FLAIR 序列及3D-real-IR 序列進(jìn)行研究，研究發(fā)現(xiàn)4h 后內(nèi)耳強(qiáng)化程度最明顯，MRI 掃描可以區(qū)分內(nèi)、外淋巴的邊界，但清晰度仍然有限；2012 年Naganawa[11]等研究發(fā)現(xiàn)靜脈注射對比劑后顯示膜迷路積水的最佳時間窗為3.5 ～4.5h；為了進(jìn)一步提高圖像質(zhì)量，Naganawa 等[12]用陽性的外淋巴影像減去陽性內(nèi)淋巴影像，并將該序列命名為HYDROPS 序列，但由于該序列成像時間過長，該研究組又開創(chuàng)性開發(fā)出了HYDROPS2-Mi2 序列及HYDROPS-Mi2 序列，這些序列在臨床應(yīng)用上仍然少，未來仍需要更多前瞻性研究的驗(yàn)證。

2.2 經(jīng)鼓室注射造影劑

DUAN 等[6]的研究給經(jīng)鼓室注射造影劑的給藥途徑奠定了理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。圓窗是藥物由中耳進(jìn)入到內(nèi)耳的重要通道之一，圓窗膜具有轉(zhuǎn)運(yùn)特性，而藥物通過圓窗膜轉(zhuǎn)運(yùn)可能有旁細(xì)胞途徑及內(nèi)吞作用的參與，而較早就已有研究表明卵圓窗的中耳到內(nèi)耳的第二通道，現(xiàn)階段大部分都認(rèn)可圓窗及卵圓窗都共同參與了釓對比劑從中耳到內(nèi)耳的吸收過程。

2005 年Zou 等[13]對2 名難治性突聾患者的鼓室內(nèi)注射未經(jīng)稀釋的釓對比劑，在2h 后內(nèi)耳便可檢測到較明顯對比劑信號，并且前庭及半規(guī)管內(nèi)信號明顯高于耳蝸，12h 后信號耳蝸的信號減低，但前庭仍保持著較高的信號，這是首次報(bào)道的經(jīng)鼓膜穿刺注射對比劑的人體試驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)亦間接表明卵圓窗的轉(zhuǎn)運(yùn)效率比圓窗更高。2010 年Zou等[14]對豚鼠卵圓窗轉(zhuǎn)運(yùn)釓對比劑的研究實(shí)驗(yàn)中首次正式驗(yàn)證了卵圓窗的高轉(zhuǎn)運(yùn)力，并且驗(yàn)證了其轉(zhuǎn)運(yùn)率顯著高于圓窗，該理論的驗(yàn)證不僅對經(jīng)鼓膜注射對比劑顯示內(nèi)淋巴積水臨床應(yīng)用有重要的推進(jìn)作用，而且對治療前庭疾病的局部給藥具有潛在價值。2007 年Nakashima 等[15]將稀釋8 倍后的釓對比劑經(jīng)鼓膜注射到4 名MD 患者、4 名突聾患者及1 名急性低頻性感性耳聾患者的鼓室內(nèi)，于不同的時間點(diǎn)用3.0T MRI 進(jìn)行3D-FLAIR 掃描，試驗(yàn)結(jié)果顯示，于注射釓對比劑2h 后在前庭、耳蝸底回及部分半規(guī)管可檢測到對比劑信號，7h 后部分在耳蝸中回檢測到對比劑，24h 后部分在耳蝸頂回可檢測到對比劑，6d 后幾乎完全從內(nèi)耳清除，該實(shí)驗(yàn)是首次顯示清晰MD 患者內(nèi)淋巴結(jié)積水的實(shí)驗(yàn)，另該實(shí)驗(yàn)亦同時表明前庭中球囊及橢圓囊的積水會影響釓對比劑進(jìn)入前庭及半規(guī)管，這與2014 年Shi等[16]的研究結(jié)論——MD 患者內(nèi)淋巴積水程度越重，卵圓窗膜對釓對比劑的轉(zhuǎn)運(yùn)能力越低相符。

2009 年Nakashima 等[17]對73 名內(nèi)耳疾病患者均用3.0T MRI 的3D-FLAIR 序列進(jìn)行掃描，對其中60 名用3D-real-IR 序列進(jìn)行掃描，研究發(fā)現(xiàn)3D-FLAIR 序列對釓對比劑顯像更加敏感，但該序列不能將內(nèi)淋巴液與周圍骨質(zhì)區(qū)分，3D-real-IR 序列可以將內(nèi)淋巴與周圍骨質(zhì)區(qū)分開，但當(dāng)外淋巴液中顯影劑的濃度不夠高時顯像效果不如3D-FLAIR 序列，二者聯(lián)合應(yīng)用可獲取更多的影像信息；該實(shí)驗(yàn)亦通過使用稀釋16 倍的釓對比劑及稀釋8 倍的釓對比劑進(jìn)行對比實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)稀釋8 倍后的釓對比劑是進(jìn)鼓室注射對比劑途徑的最佳濃度選擇。

2018 年Li[18]等對178 名確診為MD 患者進(jìn)行的回顧性分析和研究，研究發(fā)現(xiàn)，在無癥狀側(cè)的膜迷路積水中，耳蝸頂回及中回檢測到膜迷路積水的概率高于在前庭的概率，并得出當(dāng)發(fā)生膜迷路積水這種病理改變時，耳蝸比前庭更具有敏感性、靈敏性；同時Li 等為了研究MD 疾病進(jìn)展與膜迷路積水的相關(guān)性，將178 名MD 患者根據(jù)純音閾值計(jì)算進(jìn)行分期，研究表明，EH 的動態(tài)發(fā)展是方向性的，從耳蝸頂回開始逐漸向前庭發(fā)展，疾病的加重亦從耳蝸頂回向前庭發(fā)展，而前庭中膜迷路積水的發(fā)生與癥狀性MD具有顯著的相關(guān)性。這與Yoshida T[19]等人得出的前庭中橢圓囊及球囊的積水比蝸管的積水在評估MD 的嚴(yán)重程度上更具有特異性的結(jié)論一致。

2.3 經(jīng)咽鼓管注射造影劑

2008 年劉芳等[20]選取了2 名頑固性、活動性的MD患者進(jìn)行研究，該研究將稀釋8 倍后的釓對比劑經(jīng)咽鼓管導(dǎo)入患者的中耳鼓室內(nèi)，于24h 后行3D-FLAIR 序列進(jìn)行掃描，成功顯示了患者的內(nèi)外淋巴結(jié)間隙，并觀察到了膜迷路積水，這是首例報(bào)道的經(jīng)咽鼓管給藥的實(shí)驗(yàn)，也驗(yàn)證了經(jīng)咽鼓管給藥的安全性。但因咽鼓管口徑狹小，插入導(dǎo)管并將藥物注射到鼓室后會導(dǎo)致中耳的壓力顯著升高，大大增加了患者的痛苦[8]，因此，經(jīng)咽鼓管給藥的方法在臨床實(shí)驗(yàn)及應(yīng)用上仍較少文獻(xiàn)報(bào)道。

3 膜迷路積水的診斷標(biāo)準(zhǔn)

2009 年Nakashima 等[21]依據(jù)影像學(xué)結(jié)果初步劃分了前庭及耳蝸的EH 分度標(biāo)準(zhǔn)，該半定量標(biāo)準(zhǔn)目前被廣泛應(yīng)用于國內(nèi)外許多醫(yī)院，但在測量面積過程中存在一定主觀能動性，對結(jié)果的判斷存在不同程度的偏差。2019 年Bernaerts A[22]等人通過實(shí)驗(yàn)研究額外的提出了低級別前庭EH，即在釓對比劑增強(qiáng)3D FLAIR 圖像，以水平半規(guī)管層面同時也是前庭下半部分層面為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級，Brathk EH 0 級：前庭內(nèi)球囊和橢圓囊明顯分開并且不到一半前庭的面積。Brathk EH I 級：球囊體積等于或大于橢圓囊面積，但與橢圓囊不融合。Brathk EH II 級：球囊和橢圓囊融合，并外緣仍可見增強(qiáng)的外淋巴間隙。Brathk EH III級：在II 級基礎(chǔ)下，外緣未見增強(qiáng)的外淋巴間隙。同時Bernaerts A[22]等人也首次證明耳蝸外淋巴增強(qiáng)在MD 中具有額外診斷價值的研究，甚至具有高度特異性，并得出了以下檢查算法：①如果實(shí)驗(yàn)側(cè)耳蝸外淋巴增強(qiáng)強(qiáng)化程度低于與正常對側(cè)耳，則可以認(rèn)為實(shí)驗(yàn)側(cè)是正常的；②如果實(shí)驗(yàn)側(cè)耳蝸外淋巴增強(qiáng)強(qiáng)化程度等于與正常對側(cè)耳，則用四階段的Brathk 分級系統(tǒng)進(jìn)行評價；③如果實(shí)驗(yàn)側(cè)耳蝸外淋巴增強(qiáng)強(qiáng)化程度高于與正常對側(cè)耳，則無論是否存在前庭EH 均可分類為MD。耳蝸PE 的算法雖有一定的理論支持（即MD 患者的患側(cè)耳的血液-外淋巴屏障（BPB）滲透性會增加），但仍需要大量的前瞻性研究。

4 結(jié)語

從動物研究到臨床應(yīng)用，從高場強(qiáng)MRI 到普及各大醫(yī)院的1.5T 和3.0T MRI，從最初的靜脈注射對比劑到經(jīng)鼓室注射對比劑再到經(jīng)咽鼓管注射對比，從單倍的給藥濃度到稀釋8 倍后的給藥濃度，從常規(guī)的3D-FLAIR 序列到3D-SPACE-FLAIR 序列再到3D-real-IR 序列以及HYDROPS序列，內(nèi)耳釓增強(qiáng)MRI 檢查經(jīng)過了多次重要的技術(shù)演變，使其臨床應(yīng)用的可行性、安全性、有效性不斷的得到提升。但相對于3.0T MRI，1.5T MRI 更加普及的各大小醫(yī)院，且大部分醫(yī)院都沒有配備專門的耳部線圈，做內(nèi)耳時多采用頭部線圈，且8 或16 通道的居多，掃描出來的圖像分辨率較低，且無論的FLAIR 還是IR 序列，掃描時間都較長，難免會有些許的運(yùn)動偽影，要想將內(nèi)耳內(nèi)淋巴MRI 增強(qiáng)技術(shù)普及各大小醫(yī)院目前仍需攻克1.5T MRI 所帶來的局限性問題。但我相信新型對比劑（如：納米顆粒對比、錳對比劑）的應(yīng)用[8]、成像序列的優(yōu)化、對膜迷路積水發(fā)作機(jī)制的不斷探索及對內(nèi)耳疾病轉(zhuǎn)歸過程的動態(tài)觀察都勢必將內(nèi)耳內(nèi)淋巴MRI 增強(qiáng)技術(shù)及臨床的診療推入新的篇章；大數(shù)據(jù)實(shí)驗(yàn)的積累及回顧性分析使得膜迷路積水的定量診斷標(biāo)準(zhǔn)也有望在不久的將來得到統(tǒng)一。