白芷有效成分在抗腫瘤方面的研究進展

白 雪，樊曉霞，宋少婷，韓 笑，李寶莉

(延安大學，陜西 延安 716000)

白芷(Angelicadahurica)為傘形科植物，是中醫(yī)臨床的常用藥，具有發(fā)散風寒、通竅止痛、燥濕止帶、消腫排膿等功效，臨床常用于治療陽明頭痛、眉棱骨痛、鼻淵頭痛、牙痛、風寒濕痹、瘡瘍腫毒、毒蛇咬傷等也用于治療銀屑病等癥[1-2]。白芷的主要有效成分分別是揮發(fā)油類成分和香豆素類(以異歐前胡素、歐前胡素為主)成分[3]。近年來，白芷有效成分抗腫瘤細胞的活性及作用機制研究受到廣泛關注，并研究發(fā)現(xiàn)其對多種腫瘤有明顯的抑制效果，現(xiàn)將這方面的內(nèi)容綜述如下，以期為白芷抗腫瘤的進一步研究提供依據(jù)。

1 白芷有效成分抗腫瘤作用及機制

1.1 抗宮頸癌細胞

栗坤，等[4]從白芷中提取有效成分生物堿，動物體內(nèi)試驗表明，白芷生物堿能有效抑制U14宮頸癌小鼠實體瘤體的生長，且能夠下調(diào)Ki-67和突變型P53蛋白的表達。Joanna Jakubowicz-Gil，等[5]測定了經(jīng)歐前胡素或順鉑處理、順鉑和歐前胡素預處理后宮頸癌HeLa細胞的死亡情況，實驗表明，歐前胡素單獨或聯(lián)合順鉑對HeLa細胞自噬的誘導是非常有效的。歐前胡素的促自噬活性是通過LC3的裂解和熱休克蛋白Hsp27和Hsp72表達的抑制來實現(xiàn)的。方芳，等[6]研究發(fā)現(xiàn)，對順鉑耐藥的宮頸癌Hela細胞，在使用順鉑聯(lián)合應用歐前胡素后發(fā)生了顯著的凋亡，表明白芷歐前胡素能提高耐藥宮頸癌細胞對順鉑的敏感性。且在研究中證實，歐前胡素是通過上調(diào)Bim蛋白的表達從而增強順鉑對該耐藥腫瘤細胞的敏感性。

1.2 抗肝癌細胞

俞方紅，等[7]研究發(fā)現(xiàn)，白芷歐前胡素可顯著抑制人肝癌HepG2細胞的生長，歐前胡素還可使HepG2細胞Mcl-1的表達顯著下調(diào)，當轉(zhuǎn)染外源性Mcl-1表達載體后，Mcl-1水平顯著上升并且使歐前胡素失去抗腫瘤效應，這可以證明歐前胡素誘導腫瘤細胞凋亡的機制之一可能是抑制Mcl-1的蛋白表達。Li，等[8]實驗證實，歐前胡素通過激活外源性和內(nèi)源性凋亡途徑誘導肝癌細胞凋亡而抑制肝癌細胞生長。此外，還確定了歐前胡素的分子靶點為Mcl-1，歐前胡素誘導Mcl-1降解，釋放Bak和Bax，觸發(fā)內(nèi)源性凋亡途徑，誘導多藥耐藥肝癌細胞凋亡。Luo K，等[9]研究證實，白芷中的歐前胡素對肝癌HepG2細胞具有很強的抗增殖作用，并通過死亡受體和線粒體途徑誘導細胞凋亡。此外，歐前胡素在體內(nèi)抗腫瘤活性也很顯著。

1.3 抗結(jié)腸癌細胞

Zheng，等[10]人的研究結(jié)果表明，歐前胡素對HT-29結(jié)腸癌細胞生長有明顯抑制作用，其機制為通過上調(diào)p53和caspase級聯(lián)反應誘導結(jié)腸癌細胞凋亡，并將細胞周期阻滯在G1期。Mi，等[11]證明了歐前胡素通過下調(diào)mTOR/p70S6K/4E-BP1和MAPK途徑抑制HIF-1α蛋白的合成，從而抑制人結(jié)腸癌HCT116細胞增殖。Rahman A，等[12]研究證明歐前胡素以劑量依賴性方式抑制結(jié)腸癌HCT-15細胞和肝癌SNU449細胞的生長，通過細胞同期阻滯及上調(diào)凋亡蛋白Bax的表達和下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達促進細胞凋亡。

1.4 抗胃癌細胞

Am JU，等[13]實驗證明，歐前胡素對人胃癌SGC-7901細胞具有選擇性的抗腫瘤作用，它誘導細胞凋亡、亞G1期細胞周期阻滯、DNA斷裂和PI3K/Akt/m-TOR信號通路下調(diào)。王廷祥，等[14]研究發(fā)現(xiàn)，異歐前胡素在體外能夠有效抑制人胃癌BGC-823細胞的增殖和誘導BGC-823細胞發(fā)生凋亡，此外，實驗通過建立裸鼠荷人胃癌BGC-823細胞的動物模型，發(fā)現(xiàn)在裸鼠體內(nèi)，異歐前胡素也可以有效抑制移植瘤的增殖和生長。孫曉娟[15]提取黃精、巴戟天、白芷的主要抗腫瘤成分，以不同的藥物和藥物組合以及不同的劑量作用于人食管癌Eca-109細胞，人胃癌HGC-27細胞，人直腸癌HCT-8細胞，實驗證明黃精、巴戟天、白芷對三種腫瘤細胞具有抑制作用，且三藥聯(lián)合組與兩兩聯(lián)合組抑制效果更顯著，機制可能為作用于細胞周期將細胞阻滯于S期從而誘導細胞凋亡。陳虹[16]通過實驗證實，歐前胡素具有顯著的體外抗乳腺癌的生物效應，能誘導乳腺癌細胞發(fā)生凋亡，可顯著下調(diào)MCF-7細胞Mcl-1的表達。并通過質(zhì)粒重組的方法構(gòu)建了外源性Mcl-1表達系統(tǒng)，將該重組質(zhì)粒轉(zhuǎn)染到MCF-7細胞中后，歐前胡素對MCF-7細胞活力的抑制作用和凋亡誘導效應均顯著下降，由此證明歐前胡素抑制Mcl-1的蛋白表達可能是誘導腫瘤細胞凋亡的機制之一。

1.5 抗其他腫瘤細胞

Choochuay K，等[17]研究表明，亞毒性濃度的歐前胡素對人肺癌H23細胞凋亡有明顯的促進作用，歐前胡素處理后可顯著提高p53蛋白水平，下調(diào)Mcl-1蛋白和上調(diào)Bax，但對Bcl-2表達影響不大。此外，還進行了錨定非依賴性生長試驗，證實歐前胡素對細胞的錨定非依賴性生長有較強的抑制作用。黃志平，等[18]研究發(fā)現(xiàn)，歐前胡素促進順鉑引起人骨肉瘤細胞HOS細胞凋亡的機制可能是通過下調(diào)骨肉瘤細胞Mcl-1的表達，進而降低線粒體膜電位，誘導細胞發(fā)生線粒體途徑的凋亡。薛衛(wèi)，等[19]研究21種香豆素類化合物對鼻咽癌細胞的抑制作用，其中，蛇床子素、白花前胡甲素、秦皮乙素、佛手柑內(nèi)酯和歐前胡素的作用于鼻咽癌細胞后凋亡率大于50%，有顯著誘導凋亡的能力。Bαcdziul D，等[20]研究表明，槲皮素和歐前胡素可使HSP27和HSP72的表達降低，caspase-3和capsae-9活性升高，從而有效誘導神經(jīng)膠質(zhì)瘤T98G細胞凋亡，研究還顯示，槲皮素和歐前胡素聯(lián)合作用時能更有效地誘導凋亡。Bai，等[21]從白芷中提取分離得到三個新的呋喃香豆素二聚體和二十個已知香豆素類化合物，其中異歐前胡素、珊瑚菜素和pabularinone對HepG2細胞有明顯的抑制作用，pabularinone對HeLa細胞具有中度抑制作用。Pae HO，等[22]研究證明，歐前胡素能夠誘導白血病HL-60細胞凋亡，其誘導細胞凋亡是通過細胞色素c依賴性途徑進行的，該途徑依次激活caspase-9和caspase-3，并切割聚ADP核糖聚合酶。Kim YK，等[23]對白芷的根提取物進行了分離，分離出6種呋喃香豆素類有效成分，并分別被鑒定為異歐前胡素、蛇床子素、歐前胡素、氧化前胡素、白楊醇、水合氧前胡素，實驗證明，這6種有效成分對體外培養(yǎng)的人腫瘤細胞A549(非小細胞肺)、SK-OV-3(卵巢)、SK-MEL-2(黑色素瘤)、XF498(中樞神經(jīng)系統(tǒng))和HCT-15(結(jié)腸)的增殖有明顯的抑制作用，且以劑量依賴的方式抑制細胞增殖。許多研究表明，細胞黏附因子-1(intercellularadhesionmolecule-1,ICAM-1)的表達水平與惡性腫瘤轉(zhuǎn)移關系密切[24]，楊鵬遠，等[25]研究認為，白芷有效成分歐芹素乙抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的機制可能是通過下調(diào)ICAM-1基因表達。

2 小結(jié)

白芷的有效成分主要是通過抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡、細胞周期阻滯、抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移、提高耐藥腫瘤細胞對化療藥物的敏感性、促進自噬等發(fā)揮抗腫瘤作用。目前，關于白芷有效成分對抗腫瘤的研究主要是細胞體外研究和動物體內(nèi)研究，在臨床應用的研究很少，而且在機制方面的研究也還不夠深入，因此于白芷有效成分在抗腫瘤方面的作用及機制仍待進一步深入研究。