超幾何-正態(tài)模型在稀疏二分類數(shù)據(jù)Meta分析中的應用及R軟件實現(xiàn)

張?zhí)灬?/p>

本文介紹Stijnen等[1]提出的超幾何-正態(tài)模型(hypergeometric-normal model，HNM)，并實例說明采用R軟件擬合該模型的具體方法和步驟。

1 方法

1.1 研究數(shù)據(jù) 數(shù)據(jù)來源于一項Meta分析[2]，該研究主要觀察β受體阻滯劑對充血性心力衰竭的干預作用，本研究選擇測量結局為病死率的相關數(shù)據(jù)，表1顯示，納入的22個研究中，有2個單零研究、5個雙零研究，共含有7個變量。

1.2 模型與方法[1]假設納入Meta分析第i(i=1,2,…,N)個研究第k(k=0,1)個臂的事件發(fā)生人數(shù)和總人數(shù)分別為rik和nik，每個臂的事件發(fā)生率為pik，單個研究的真實值為θi，估計值為yi，估計值的標準誤為Si，研究間真實效應變異為τ2，總的合并效應為θ，則經(jīng)典的正態(tài)-正態(tài)模型有2層，第1層為抽樣模型，又稱為研究內(nèi)模型，假定yi服從未知均值θi和已知標準誤Si的正態(tài)分布:yi～N(θi,Si2)；第2層為參數(shù)模型，也稱為研究間模型，假定θi服從正態(tài)分布：θi～N(θ,τ2)。如果選取OR的對數(shù)尺度為效應量，

如果四格表中有1個數(shù)據(jù)為0，則無法計算標準誤。一般情況下每個格子加0.5進行連續(xù)性校正，但合并結果可能產(chǎn)生偏倚。因此，為避免近似正態(tài)研究內(nèi)似然的潛在問題，Stijnen等[1]建議用給定研究中事件總數(shù)ri=ri0+ri1的精確條件似然如非中心超幾何分布來代替它：

與參數(shù)模型合稱為HNM。該模型實質(zhì)上是條件Logistic回歸混合效應模型，在計算方面比較困難，可以采用SAS軟件的NLMIXED程序、R軟件的meta包及metafor包等實現(xiàn)。

表1 β受體阻滯劑治療充血性心力衰竭的

1.3 模型擬合 重新分析Beophy等[2]研究的數(shù)據(jù)，選取OR為效應指標，采用R4.0.0軟件的meta包(version 4.14-0)中的metabin()函數(shù)以確切似然法擬合HNM。

需注意，metabin()函數(shù)在默認設置下，不顯示雙零研究等單個研究的效應量點估計及95%CI，可以通過設置“allstudies=TRUE”參數(shù)將雙零研究進行連續(xù)性校正，再計算單個研究結果；以print()函數(shù)打印主要合并結果，并通過forest()函數(shù)繪制森林圖，具體過程如表2所示。

表2 擬合模型過程及簡要解釋

2 結果

meta包metabin()函數(shù)擬合HNM，針對研究間異質(zhì)性檢驗提供了2種方法，結果分別為，Wald檢驗Q統(tǒng)計量為54.1，相應P< 0.001；似然比檢驗Q統(tǒng)計量為59.69，相應P< 0.001。研究間異質(zhì)性方差為0.188 9，方差的標準差為0.434 6；I2統(tǒng)計量為62.6%；H統(tǒng)計量為1.63。

主要合并結果如圖1所示，固定效應模型和隨機效應模型OR及95%CI分別為0.49(0.42～0.56)、0.54(0.39～0.75)。

圖1 森林圖

3 討論

在醫(yī)學領域內(nèi)，Meta分析中涉及稀疏二分類數(shù)據(jù)的現(xiàn)象十分常見，如一項對500篇Cochrane系統(tǒng)評價隨機抽樣調(diào)查的研究表明，有30%的系統(tǒng)評價中至少有1個研究1個臂的事件發(fā)生數(shù)為0[3]。針對稀疏二分類數(shù)據(jù)Meta分析， Peto法、Mantel-Haenszel法等一般經(jīng)典方法是對單零研究進行連續(xù)性校正(如對四格表數(shù)據(jù)每個格子的數(shù)據(jù)各加0.5)，而將雙零研究排除在外不進行合并；Logistic 回歸雖然不需要對單零研究進行連續(xù)性校正，但將雙零研究除外不納入分析。無論是連續(xù)性校正還是除外雙零研究，必然導致合并結果偏倚[1，4]。因此，涌現(xiàn)了一批新的模型和方法[4]，如二項式-正態(tài)層次模型(BNHM)、貝塔-二項式模型(BBM)和HBM等，介紹相關軟件實現(xiàn)的文獻相繼發(fā)表[5-8]，為合并稀疏二分類數(shù)據(jù)提供了更為合理的分析策略。

Stijnen等[1]提出一種基于廣義線性混合效應模型(GLMM)框架下確切研究內(nèi)似然模型(EWLM)，包括二項式-正態(tài)模型(BNM)和HNM等，并給出SAS軟件NLMIXED程序擬合模型的代碼，吳敏等[5]將該模型在國內(nèi)進行了介紹，并補充了MIXED和NLMIXED等程序的相關代碼，但SAS軟件租賃費用昂貴，且需要使用者掌握一定的編程技術，因此限制了其使用和推廣。基于軟件可得性及模型擬合簡易性等方面考慮，推薦使用R軟件。R軟件中meta、metafor等核心Meta分析包均可以擬合HNM，其中meta包中的metabin()函數(shù)內(nèi)部調(diào)用metafor包的rma.glmm()函數(shù)，因此，2個包獲得結果完全一致，本文結果與原文采用的貝葉斯層次隨機效應Meta分析模型獲得的結果0.65(0.53～0.80)相近[2]。

需要注意的是，用于罕見事件 Meta 分析的不同模型和方法可能導致不同結論，且數(shù)據(jù)越稀疏，不同方法結果間差異越大。因此，筆者建議系統(tǒng)評價員在制定系統(tǒng)評價/Meta分析計劃時就應考慮，如果遇到稀有數(shù)據(jù)時，應選擇多種分析方法進行敏感性分析，以確定結果是否穩(wěn)健[6]。