兒童血液系統(tǒng)腫瘤并發(fā)腫瘤溶解綜合征40例病例系列報告

蔣 理 金 玲 楊 菁 段彥龍 張瑞東 張元元 于嬌樂 吳 穎 林 巍 范 佳 黃 爽 張 夢 張永紅 馬曉莉 鄭胡鏞

隨著我國兒童血液系統(tǒng)惡性腫瘤化療方案的不斷更新完善，以及精準(zhǔn)靶向治療的開展，腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性不斷提高，化療對原發(fā)病的治療效果愈發(fā)確切。在治療原發(fā)病的同時，化療并發(fā)癥的管理尤為重要。腫瘤溶解綜合征(TLS)是兒童血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療過程中的兇險并發(fā)癥，是一種發(fā)生發(fā)展迅速的腫瘤急癥。大量的腫瘤細(xì)胞自發(fā)地或經(jīng)化療后壞死裂解，將胞內(nèi)的鉀、磷及核酸等內(nèi)容物釋放入內(nèi)環(huán)境，引起以髙鉀血癥、高磷血癥、低鈣血癥、高尿酸血癥為主要特征的代謝紊亂，并可引發(fā)多系統(tǒng)多器官功能衰竭，甚至死亡。本文回顧性分析兒童血液系統(tǒng)惡性腫瘤并發(fā)TLS的臨床特點，為早期識別和處理TLS提供依據(jù)。

1 方法

1.1 倫理和知情同意 本文經(jīng)過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院(我院)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號：[2015]-Y-006-A)?；純杭覍倬瀸僦橥鈺?/p>

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 選取2016年4月至2019年4月就診于我院的血液系統(tǒng)腫瘤并發(fā)TLS的患兒。

1.4 TLS危險度分級 參照Cairo等[2]提出的TLS危險度分級方法，以腫瘤的類型、分期、負(fù)荷等為危險因素(圖1)，分別將TLS發(fā)生率<1%、～5%、>5%的患兒定義為低危(LRD)、中危(IRD)和高危(HRD)。急性白血病和淋巴瘤患兒分別通過WBC計數(shù)和腫瘤分期反映腫瘤負(fù)荷，均以乳酸脫氫酶值調(diào)整危險度分級。如患兒出現(xiàn)腎臟受累或腎功能損害，則需要升高1個危險度。

1.5 TLS治療方案 采取水化作為TLS的基礎(chǔ)治療方法，等滲無鉀液的液體復(fù)蘇目標(biāo)為2 000～3 000 mL·m-2·d-1。圖2為電解質(zhì)紊亂處理方法，使用尿酸氧化酶或別嘌呤醇糾正高尿酸血癥。予口服磷酸鹽結(jié)合劑治療高磷血癥。予推注葡萄糖酸鈣治療低鈣血癥所致的抽搐、心律失常。予心電監(jiān)護、推注葡萄糖酸鈣及靜脈滴注胰島素糾正高鉀血癥。

圖1 TLS危險度分級

圖2 TSL電解質(zhì)紊亂的管理

1.6 臨床資料截取 從病歷系統(tǒng)中截?。孩傩詣e、年齡；②TLS的發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、住院時間；③化療-3 d和+7 d的輔助檢查結(jié)果，血常規(guī)、電解質(zhì)、尿酸、LDH、腎功能、心電圖、心臟彩超等；④治療；⑤出院時轉(zhuǎn)歸，急性腎損傷(AKI)發(fā)生、與TLS相關(guān)病死。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)[n(%)]表示，組間比較采用卡方檢驗；計量資料采用xˉ±s表示，組間比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 40例血液系統(tǒng)腫瘤并發(fā)TLS患兒納入本文分析。男28例(70%)，女12例；年齡1.0～16.3(中位年齡 8.5)歲。急性白血病8例(HRD 7例，IRD 1例)，其中急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)6例，急性髓細(xì)胞白血病(AML)2例(M4和M5各1例)；非霍奇金淋巴瘤32例(伯基特淋巴瘤24例，淋巴母細(xì)胞淋巴瘤8例)，其中17例已侵襲腎臟。

2.2 TLS發(fā)生時間及臨床表現(xiàn) 40例患兒均為化療-3 d至+6 d發(fā)生TLS，34例(85%)于化療開始72 h內(nèi)發(fā)生TLS，3例非霍奇金淋巴瘤和1例AML患兒在化療開始前出現(xiàn)自發(fā)TLS。9例(22.5%)為CTLS，31例(77.5%)為LTLS。TLS主要臨床表現(xiàn)：惡心、嘔吐2例，發(fā)熱、乏力2例，胸悶、喘憋7例，腹痛3例，尿量減少、水腫6例，手足搐搦5例，余5例無特異性臨床表現(xiàn)。

2.3 實驗室和輔助檢查結(jié)果 在化療-3 d至+7 d，出現(xiàn)高鉀血癥4 例(10%)，高磷血癥26例(65%)，低鈣血癥12例(30%)，高尿酸血癥37例(92.5%)，40例LDH均升高。表1顯示，血液腫瘤患兒腫瘤負(fù)荷越重、危險度分級越高，越易罹患TLS。發(fā)生AKI 9例(22.5%)；心律失常3例(7.5%)，心電圖異常表現(xiàn)為P-R間期延長、QT間期延長、ST段改變及竇性心率不齊；心功能不全2例(5%)，心臟彩色超聲顯示左室射血分?jǐn)?shù)減低。

表1 TLS患兒實驗室檢查結(jié)果[n(%)]

2.4 TLS治療和轉(zhuǎn)歸

2.4.1 應(yīng)用不同抗尿酸藥物患兒的轉(zhuǎn)歸 表2顯示，40例患兒中8例應(yīng)用別嘌呤醇，24例應(yīng)用尿酸氧化酶(1.5 mg·m-2)。應(yīng)用尿酸氧化酶的患兒在尿酸下降百分比、AKI發(fā)生率和TLS病死率方面均優(yōu)于別嘌呤醇，兩者的平均住院時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 抗尿酸治療方法比較[n(%)]

2.4.2 接受血液透析治療患兒轉(zhuǎn)歸 10例患兒在積極水化及藥物治療后仍不能有效改善尿酸及電解質(zhì)水平，予血液透析治療。1例因出現(xiàn)腦疝、肝功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥死亡，余9例嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂基本糾正。

2.4.3 死亡病例分析 死亡2例，均為伯基特淋巴瘤患兒。1例為11歲女童，淋巴瘤侵犯肝門淋巴結(jié)、肺門淋巴結(jié)，于COP方案化療開始1 d后出現(xiàn)TLS，臨床表現(xiàn)為乏力、腹痛，化療前WBC 78.4×109·L-1，LDH 7 563 U·L-1，尿酸2 114 μmol·L-1，伴AKI，TLS分組HDR，予血液透析治療3 d后患兒WBC降至27.2×109·L-1，尿酸1 173 μmol·L-1，出現(xiàn)胰腺受損，高血糖、顱內(nèi)出血、腦疝、肝衰竭、肝性腦病等并發(fā)癥，家長放棄治療，患兒死亡。另1例為6歲男童，淋巴瘤侵犯大網(wǎng)膜、腸管、胰腺、雙腎、右前肋胸膜、膈胸膜，于COP方案化療開始2 d后出現(xiàn)TLS，未觀察到特異性的TLS臨床表現(xiàn)，WBC 14.7×109·L-1，LDH 1 548 U·L-1，尿酸1 124 μmol·L-1，TLS分組HDR，化療后WBC降至6.9×109·L-1，尿酸氧化酶治療后尿酸降至739 μmol·L-1，出現(xiàn)凝血功能異常及消化道出血，家長放棄治療，患兒死亡。

3 討論

3.1 TLS病因及誘因 在本文中，TLS主要發(fā)生于急性白血病與非霍奇金淋巴瘤兩類血液腫瘤中，其中伯基特淋巴瘤、T細(xì)胞ALL與AML的M4/M5型為TLS的好發(fā)類型，與文獻[3, 4]報道的結(jié)果相同。在TLS的危險度分級方面，初診WBC、LDH高及腫瘤侵犯腎臟的患兒，腫瘤負(fù)荷大、TLS危險度分級高且TLS發(fā)生率高。TLS常發(fā)生于化療的初期及糖皮質(zhì)激素治療過程中，提示細(xì)胞毒性化療藥物和糖皮質(zhì)激素是TLS的重要誘因。

3.2 TLS的管理 對TLS的早期干預(yù)及綜合管理可顯著降低病死率。TLS的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，可表現(xiàn)為惡心、嘔吐，發(fā)熱、乏力，胸悶、喘憋，腹痛，尿少、水腫，但其所致的以高尿酸血癥、高磷酸血癥、高鉀血癥及低鈣血癥為特征的嚴(yán)重代謝紊亂是致命的，病死率29%～79%[5-8]。因此監(jiān)測生化指標(biāo)、液體出入量等指標(biāo)對于早期識別TLS有著重要意義。本文TLS的病死率為5%，遠(yuǎn)低于文獻報道病死率，可能與我院對TLS的嚴(yán)格管理有關(guān)：①積極水化并糾正電解質(zhì)紊亂；②抗尿酸治療，在本文中應(yīng)用1.5 mg·m-2尿酸氧化酶的患兒血尿酸降低程度、AKI發(fā)生率、TLS病死率均優(yōu)于傳統(tǒng)藥物組。故應(yīng)在排除葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD酶)缺乏癥后對TLS IRD及HRD患兒應(yīng)用尿酸氧化酶。但目前我國尚無該藥物在兒童血液腫瘤中的應(yīng)用指南，且藥物成本較高，故其在兒科中的應(yīng)用方法趨向于單劑量使用，監(jiān)測尿酸水平后必要時追加劑量。近些年，越來越多的臨床研究[9-11]證實了單劑量療法的合理性；③防治AKI：研究表明[12, 13]，單純的抗尿酸治療并非預(yù)防及治療TLS合并AKI最有效的方法，應(yīng)在抗尿酸治療的同時，加強支持治療，如保持液體平衡、抗感染等，對TLS進行多方面綜合管理，以有效降低TLS病死率。一項我國兒童TLS的研究指出，尿酸氧化酶是一種成本效益良好的TLS治療預(yù)防方法[14]。

3.3 TLS治療后合并AKI 出現(xiàn)AKI常使TLS復(fù)雜化，本文中TLS合并AKI的發(fā)生率為22.5%，與文獻[15-17]報道的9.1%～45%的發(fā)生率基本一致。本文病例中高尿酸血癥及高磷血癥是最多發(fā)的2種代謝紊亂，AKI的發(fā)生考慮與腎臟受累、高尿酸血癥、高磷血癥、體液丟失所致腎臟血液灌注量不足有關(guān)。尿酸及磷酸鹽沉積在腎臟中可引起梗阻性腎病。患兒出現(xiàn)惡心、嘔吐、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)時，經(jīng)口攝入水量減少，體液丟失增多，循環(huán)血量減少，可致腎臟缺血及腎小球濾過率降低。本文中10例患兒應(yīng)用血液透析治療糾正嚴(yán)重AKI，腎功能基本恢復(fù)正常，提示AKI的發(fā)生可能與腫瘤細(xì)胞溶解后，尿酸、腺苷等物質(zhì)引起腎血管收縮及腎臟缺血相關(guān)[18]，進行血液透析治療后，這些物質(zhì)被有效清除，腎臟血管舒張血液灌注，腎功能可恢復(fù)。

綜上所述：①TLS主要發(fā)生于具有高腫瘤負(fù)荷的急性白血病與非霍奇金淋巴瘤兩類血液腫瘤中，TLS易發(fā)生于化療開始初期，特別是化療開始72 h內(nèi)。②臨床表現(xiàn)可有惡心、嘔吐，發(fā)熱、乏力，胸悶、喘憋，腹痛，水腫，手足搐搦等臨床表現(xiàn)。CTLS患兒易發(fā)生AKI。③電解質(zhì)紊亂發(fā)生比例由高到低依次為高尿酸血癥、高磷血癥、低鈣血癥和高鉀血癥。④尿酸氧化酶在抗尿酸治療與降低AKI發(fā)生率方面優(yōu)于別嘌呤醇。⑤治療TLS的關(guān)鍵在于迅速有效地糾正電解質(zhì)紊亂、抗尿酸治療及強有力的支持治療。對發(fā)生TLS的患兒積極干預(yù)可以改善預(yù)后，有效降低血液腫瘤治療早期的病死率。

所有作者均聲明不存在利益沖突。