基于母親孕前肥胖與子代注意缺陷多動障礙風(fēng)險隊列研究的Meta分析

王 冉 石奇琪 賈 兵

注意缺陷多動障礙(ADHD)是兒童期最為常見的神經(jīng)、行為障礙，主要臨床表現(xiàn)是與發(fā)育水平不相符的注意力不集中，不分場合的過度活動和情緒沖動，伴有學(xué)習(xí)困難和品行障礙，臨床上分為注意缺陷型、多動/沖動型和混合型。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示全球兒童青少年ADHD總患病率為2%～7%(平均約5%)[1]。Meta分析顯示我國兒童青少年ADHD總患病率為6.3%，且患病率從20世紀(jì)90年代的5.5%上升至6.7%[2]。近年前瞻性隊列研究表明，母親孕前體重過大，其子代發(fā)生ADHD、孤獨(dú)癥譜系障礙(ASD)、認(rèn)知障礙等神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險增加[3,4]，但尚缺乏相關(guān)的系統(tǒng)評價。本文通過系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索和Meta分析，探討母親孕前體重狀態(tài)與子代發(fā)生ADHD的關(guān)聯(lián)。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①母親孕前超重/肥胖子代發(fā)生ADHD的隊列研究；②暴露因素為研究者不施以任何有意識地降低和控制體重的措施下的母親孕前體重狀態(tài)；③體重狀態(tài)以BMI作為定義，不同研究的超重、肥胖的BMI判斷標(biāo)準(zhǔn)可能不同是被接受的；④結(jié)局變量為子代ADHD，文獻(xiàn)中給出明確的ADHD診斷標(biāo)準(zhǔn)和隨訪時間，且不存在ASD、抑郁癥等其他精神心理疾病的伴隨診斷；⑤文獻(xiàn)中能提取和導(dǎo)出ADHD與暴露因素效應(yīng)量，或比值比(OR)或相對危險度(RR)或風(fēng)險比(HR)及其95% CI；⑥語種為中文和英文。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①數(shù)據(jù)庫中重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，以最后發(fā)表的文獻(xiàn)為準(zhǔn)；②不能獲取全文；③會議論文；④ADHD治療或干預(yù)的臨床研究；⑤暴露因素BMI為連續(xù)變量，不能做出超重、肥胖BMI的判斷截斷值；⑥述評和綜述。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

1.3.1 檢索數(shù)據(jù)庫和起止時間 計算機(jī)檢索，中文數(shù)據(jù)庫(中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫)，英文數(shù)據(jù)庫(PubMed、Embase、Cochrane)。均從建庫到2020年2月11日。

1.3.2 檢索詞和檢索式 以CBM為例。(1) "孕期" OR "妊娠期"；(2) "肥胖"OR "超重" OR "體重" ；(3) "子代" OR "后代" OR "子女"；(4) "注意缺陷障礙" OR "多動癥" ；(5) #4 AND #3 AND #2 AND #1。

以Embase為例。ADHD OR adhd OR attention deficit disorder with hyperactivity OR syndrome hyperkinetic OR hyperkinetic syndrome OR hyperactivity disorder OR hyperactive child syndrome OR childhood hyperkinetic syndrome OR attention deficit hyperactivity disorders OR attention deficit hyperactivity disorder OR attention deficit hyperactivity disorder OR addh OR overactive child syndrome OR attention deficit hyperkinetic disorder OR hyperkinetic disorder OR attention deficit disorder hyperactivity OR child attention deficit disorder OR hyperkinetic syndromes OR syndromes hyperkinetic OR hyperkinetic syndrome childhood AND weight/obesity/overweight/underweight/obese/body mass index/BMI/body size AND maternal/ mother/prenatal/perinatal/pregnancy/prepregnancy。

1.4 文獻(xiàn)篩選 由共同第一作者分別按照初篩和全文篩選標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，如有爭議，討論協(xié)商統(tǒng)一。Endnote軟件去除重復(fù)文獻(xiàn)。初篩閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，排除述評、會議論文、動物實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)、與主題無關(guān)綜述、與主題明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)。全文篩選，排除會議論文、不能提取母親孕前BMI或其子代ADHD評價數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。閱讀與主題相關(guān)綜述，追溯其后參考文獻(xiàn)?；谕蝗巳翰煌芯侩A段的文獻(xiàn)，取隊列病例數(shù)較大的文獻(xiàn)。

1.5 資料提取 由共同第一作者采用事先設(shè)計的資料提取表分別提取如下信息，如有爭議，討論協(xié)商統(tǒng)一。提取作者、出版年份、研究類型、隨訪年齡、隊列人數(shù)，病例數(shù)、暴露因素判斷標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)判斷標(biāo)準(zhǔn)、效應(yīng)指標(biāo)(HR或OR或RR及其95%CI)。如果同一文獻(xiàn)采用不同的ADHD診斷量表，每個診斷量表視為單純提取項(xiàng)。同一文獻(xiàn)中父母和/或家長分別報告ADHD臨床分型，視為單純提取項(xiàng)。

1.6 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評價 根據(jù)NOS量表對文獻(xiàn)行偏倚風(fēng)險評價，≤5顆星為低質(zhì)量研究，6～7顆星為中等質(zhì)量研究，～9顆星為高質(zhì)量研究。如評價意見不統(tǒng)一，協(xié)商解決。

1.7 GRADE證據(jù)評價 隊列研究的起始評價為低質(zhì)量證據(jù)，分別從局限性、不一致性、間接性、精確性和發(fā)表偏倚行降級因素考量，分為無(不降級)、嚴(yán)重(降1級)、非常嚴(yán)重(降2級)、極嚴(yán)重(降3級)。根據(jù)效應(yīng)量大的程度和可能導(dǎo)致療效顯著性降低偏倚因素存在多少和程度考慮升1～2級，劑量-效應(yīng)關(guān)系可考慮升1級。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Stata15.0軟件進(jìn)行Meta分析。采用卡方檢驗(yàn)行統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性分析，P≤0.1為研究之間存在顯著異質(zhì)性，采用I2對異質(zhì)性進(jìn)行定量，I2≤50%為中低度異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；I2>50%為高度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。通過計算效應(yīng)指標(biāo)自然對數(shù)使其滿足近似正態(tài)分布。通過亞組分析探究研究間異質(zhì)性的來源以識別重要的潛在混雜因素。采用Begg秩相關(guān)法、Egger直線回歸法及繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。合并統(tǒng)計量的檢驗(yàn)評估結(jié)果，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略共檢索到文獻(xiàn)1 120篇，經(jīng)過篩選最終納入文獻(xiàn)13篇[4-16]，篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 13篇隊列研究中,1 篇[13]為回顧性，12篇為前瞻性。表1顯示，13篇中文獻(xiàn)[14]和[4]分別含2和3個獨(dú)立隊列，故共16個隊列，50項(xiàng)消瘦、超重和肥胖?jǐn)?shù)據(jù)。隊列來自北美洲4個(美國3個，加拿大1個)、歐洲12個(丹麥、瑞典和英國各3個，芬蘭2個，西班牙1個)。隊列總?cè)藬?shù)801 834(511～649 043，中位數(shù)3 803)。除文獻(xiàn)[11,12]外，其他均校正了主要混雜因素。母親孕前BMI來源于自我報告9篇，來源于醫(yī)療信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)4篇。10篇根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)將母親孕前BMI(kg·m-2)分為消瘦(<18.5)、正常(～24.99)、超重(～29.99)、肥胖(≥30)；3篇分別根據(jù)美國國家體重分類標(biāo)準(zhǔn)[11]、美國CDC標(biāo)準(zhǔn)[9]、美國醫(yī)學(xué)研究所(IOM)標(biāo)準(zhǔn)[4]對母親孕前體重進(jìn)行分組。2篇[9,10]將正常體重組與消瘦組合并作為對照組。1篇[14]將超重、肥胖合并分析(肥胖組)。兒童隨訪年齡3～18歲。3篇[8,11,14]采用父母和教師2種評估量表行ADHD評估。11篇[4-14]報道了ADHD總體患病率，其中1篇文獻(xiàn)[8]同時對注意力缺陷型和多動沖動型ADHD進(jìn)行了報告。2篇[15,16]對ADHD亞型進(jìn)行了分別報告。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

續(xù)表1 文獻(xiàn)國家隨訪年齡/歲孕前BMI來源BMI分類標(biāo)準(zhǔn)ADHD診斷標(biāo)準(zhǔn)ADHD癥狀報告者調(diào)整的混雜因素ADHD/隊列人數(shù)效應(yīng)量OR/HR/RR2017[11]荷蘭10自我報告美國國家CSI-4父母/教師NA父母153+教師168/764超重OR&:1.9(1.1～3.3);超重OR$:1(0.6～1.8);肥胖OR&:2.3(1.4～3.9);肥胖OR$:1(0.6～1.6)2018[5]丹麥13.3自我報告WHODSM-Ⅳ父母4,10,12,17,22,252 417/81 892消瘦HR:1.05(0.87～1.28);超重HR:1.28(1.15～1.41);肥胖HR:1.47(1.26～1.71)2018[13]芬蘭11歲止2)醫(yī)療信息WHOICD-10父母1,6,7,10,12,17,19,20,29,25,26,275 263/649 043超重HR:1.15(1.06～1.24);肥胖HR:1.44(1.28～1.63)2019[10]加拿大18自我報告WHOICD-9父母1,5,6,11,12,17,191 257/38 211超重RR:1.09(0.95～1.26);肥胖RR:1.45(1.24～1.69)

2.3 偏倚風(fēng)險評價 表2顯示，中等風(fēng)險9篇，低風(fēng)險4篇，文獻(xiàn)總體偏倚風(fēng)險中等偏上。

2.4 母親孕前體重狀態(tài)與子代發(fā)生ADHD的Meta分析 圖2顯示，母親孕前消瘦納入了6篇文獻(xiàn)(11項(xiàng)數(shù)據(jù))，I2=0(P=0.781)，隨機(jī)效應(yīng)模型，OR=1.05(95%CI: 0.97～1.13)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；母親孕前超重共納入了12篇文獻(xiàn)(18項(xiàng)數(shù)據(jù))，I2=18.3%(P=0.234)，隨機(jī)效應(yīng)模型，OR=1.21(95%CI: 1.16～1.27)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；母親孕前肥胖納入了13篇文獻(xiàn)(21項(xiàng)數(shù)據(jù))，I2=84.0%(P<0.01)，隨機(jī)效應(yīng)模型，OR=1.35(95%CI: 1.19～1.55)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 納入的30個隊列研究文獻(xiàn)的NOS評分

2.5 亞組分析 表3顯示，①根據(jù)隊列地區(qū)來源亞組分析，歐洲隊列顯示，母親孕前超重、肥胖均可增加子代ADHD風(fēng)險；北美隊列顯示，母親孕前肥胖增加子代ADHD風(fēng)險，母親孕前超重與子代ADHD發(fā)生風(fēng)險無關(guān)。②根據(jù)BMI報告亞組分析，無論孕前BMI來自醫(yī)療信息還是母親自述，母親孕前超重、肥胖均可增加子代ADHD風(fēng)險。③根據(jù)兒童隨訪年齡(學(xué)齡前期、學(xué)齡期和未提供隨訪年齡)亞組分析，母親孕前超重增加子代各個年齡段ADHD發(fā)生風(fēng)險，母親肥胖與學(xué)齡前期子代ADHD發(fā)生風(fēng)險之間不相關(guān)，可增加學(xué)齡期和未說明年齡子代ADHD發(fā)生風(fēng)險。④根據(jù)ADHD診斷標(biāo)準(zhǔn)亞組分析，無論采用何種診斷標(biāo)準(zhǔn)，母親孕前超重、肥胖均可增加子代ADHD風(fēng)險。⑤根據(jù)ADHD癥狀匯報者亞組分析，父母匯報兒童ADHD癥狀，母親孕前超重、肥胖增加子代ADHD風(fēng)險；教師匯報兒童ADHD癥狀，母親孕前超重增加子代ADHD風(fēng)險，母親孕前肥胖與子代ADHD風(fēng)險無關(guān)。⑥根據(jù)ADHD不同臨床分型亞組分析，母親孕前超重、肥胖增加子代混合型ADHD發(fā)生風(fēng)險；母親孕前超重增加子代注意缺陷型ADHD發(fā)生風(fēng)險；母親孕前超重、肥胖與多動/沖動型ADHD的風(fēng)險不相關(guān)。

圖2 母親孕前體重狀態(tài)與子代ADHD的關(guān)系Meta分析

表3 亞組Meta分析結(jié)果

2.6 敏感性分析 對母親孕前超重(圖3A)、肥胖(圖3B)與子代ADHD關(guān)系文獻(xiàn)逐一去除行敏感性分析，前后合并效應(yīng)量未發(fā)生明顯變化(超重組OR值波動于1.19～1.23；肥胖組OR值波動于1.30～1.39)，母親孕前體重狀態(tài)與子代發(fā)生ADHD的Meta分析總體結(jié)果穩(wěn)健可靠。

由于母親孕前肥胖與子代ADHD發(fā)生風(fēng)險關(guān)系的研究異質(zhì)性較大(I2=84.0%)，行敏感性分析，文獻(xiàn)[11]和[12]未調(diào)整混雜因素，文獻(xiàn)[13]為回顧性隊列研究，去除這3篇后的分析結(jié)果顯示，母親孕前肥胖(OR=1.33，95%CI：1.13～1.57)與基礎(chǔ)分析肥胖(OR=1.35，圖2)子代發(fā)生ADHD的風(fēng)險一致。

2.7 發(fā)表偏倚 Begg秩相關(guān)法結(jié)果顯示，母親孕前消瘦(Z=1.09，P=0.276)、超重(Z=0.15，P=0.880)和肥胖(Z=0.18，P=0.856)發(fā)表偏倚較小； Egger直線回歸法結(jié)果顯示，母親孕前消瘦(t=0.81，P=0.439)、超重(t=0.06，P=0.949)和肥胖(t=-1.0，P=0.332)發(fā)表偏倚較?。荒赣H孕前消瘦(圖4A)、超重(圖4B)和肥胖(圖4C) 漏斗圖顯示發(fā)表偏倚較小。

圖3 母親孕前超重、肥胖與子代ADHD關(guān)系的敏感性分析

圖4 發(fā)表偏倚漏斗圖

2.8 GRADE證據(jù)評價 表4顯示，母親孕前消瘦和超重有非常嚴(yán)重局限性，納入的6項(xiàng)和12項(xiàng)隊列研究中等質(zhì)量文獻(xiàn)≥50%；母親孕前肥胖有嚴(yán)重局限性，納入的13項(xiàng)隊列研究中等質(zhì)量文獻(xiàn)38%; 母親孕前消瘦、超重和肥胖不一致性均非常嚴(yán)重：母親孕前BMI自我報告比例分別為67%、73%和69%，ADHD診斷量表由教師和家長共同評定比例分別為33%、27%和31%，沒有升級因素存在。

表4 GRADE證據(jù)質(zhì)量評價

3 討論

本文Meta分析納入的13篇文獻(xiàn)均為隊列研究，12項(xiàng)為前瞻性研究，1項(xiàng)為回顧性研究，采用NOS評分評估偏倚風(fēng)險中等偏上，文獻(xiàn)[8]研究人群含酗酒、吸毒人群，文獻(xiàn)[11]為早產(chǎn)兒隊列，余11篇文獻(xiàn)均為人群出生隊列研究，暴露組真正或一定程度上代表某一地區(qū)人群中的暴露組特征，部分研究[4，5，6，7，10，14]未能明確描述隊列納入總?cè)藬?shù)詳細(xì)排除標(biāo)準(zhǔn)，且總?cè)藬?shù)與最終參與分析人數(shù)相差較大(超過10%)；4項(xiàng)研究的暴露數(shù)據(jù)來自檔案記錄，9項(xiàng)研究的暴露數(shù)據(jù)來自于自我報告。13項(xiàng)研究的暴露組和非暴露組均來自同一人群，11項(xiàng)研究調(diào)整了混雜因素及主要混雜因素，13項(xiàng)研究隨訪時間均足夠長。

本文Meta分析結(jié)果顯示，母親孕期超重和肥胖子代患ADHD的風(fēng)險分別增加21%和35%；敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除納入的任意1篇文獻(xiàn)OR值分別為1.19～1.23和1.30～1.39，與基礎(chǔ)分析結(jié)果一致，因此本文結(jié)果穩(wěn)健可靠。

本文納入隊列研究，隊列的起點(diǎn)是母親孕期BMI，隊列的終點(diǎn)為生后3～18歲ADHD評估，涉及母親和兒童2代人，影響的因素可以來自于母親(神經(jīng)精神疾病、ADHD、受教育水平、懷孕時年齡、健康狀況、情緒等)，也可以來自于兒童(出生方式、性別、出生體重、胎齡、體重)，也可以來自于母親和兒童之外的殘余混雜因素(家庭環(huán)境、營養(yǎng)水平、遺傳易感性、父親因素等)。本文納入的13篇文獻(xiàn)，8篇控制了母親、兒童及殘余混雜因素，2篇未控制任何混雜因素，2篇未控制兒童因素，1篇未控制殘余因素，去除2篇未控制任何混雜因素的文獻(xiàn)再行敏感性分析，結(jié)果與基礎(chǔ)分析一致，也提示本文結(jié)果穩(wěn)健可靠。

母親孕前肥胖文獻(xiàn)的異質(zhì)性大(I2=84.0%，P<0.001)，為探索異質(zhì)性來源，行亞組分析結(jié)果顯示：隊列來源于不同地域、隨訪年齡、量表評定者及ADHD臨床分型均為其可能的異質(zhì)性來源。不同ADHD臨床類型分析發(fā)現(xiàn)，母親孕前超重、肥胖增加子代未分型的發(fā)生風(fēng)險，而與注意缺陷型、多動沖動型無相關(guān)性，可能與通過單一型判斷ADHD導(dǎo)致假陰性率增加有關(guān)。隨訪年齡的亞組分析發(fā)現(xiàn)，母親孕前肥胖與子代ADHD發(fā)生風(fēng)險呈現(xiàn)時間依賴性，母親孕前肥胖對學(xué)齡前期子代ADHD影響相對較小，母親孕前超重、肥胖顯著增加學(xué)齡期兒童ADHD發(fā)生風(fēng)險，這可能與兒童ADHD臨床特點(diǎn)相關(guān)，即ADHD臨床癥狀初現(xiàn)的平均年齡是3～4歲，至學(xué)齡期癥狀最為突出，因此學(xué)齡前期隨訪可能會增加假陰性率[19]。

本文不足與局限性：①納入的研究人群主要為歐、美洲人群，結(jié)果的外推性受到限制[20]，因種族差異，結(jié)論可能不適合其他國家和地區(qū)人群。②ADHD臨床癥狀初現(xiàn)于3～4歲，但學(xué)齡前兒童診斷ADHD仍具有挑戰(zhàn)性[21]。③只納入中英文文獻(xiàn)，可能帶來語種選擇偏倚；且并未檢索到基于我國人群的隊列研究，結(jié)果推廣需謹(jǐn)慎。