應(yīng)用脈搏血氧飽和度或/和臨床評估(心臟雜音聽診)篩查新生兒危重型先天性心臟病的系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析

胡曉靜 馬曉靜 曾子倩 趙崢山 王定美 陳紅燕 王 瑞 張崇凡 黃國英,6

先天性畸形是導(dǎo)致發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家嬰幼兒死亡的主要原因之一。全球數(shù)據(jù)顯示，每1 000例嬰兒中就有8～9例發(fā)生先天性心臟病(CHD)[1,2]，這些嬰兒中約有25%為危重型CHD(CCHD)[3]。CCHD是指在生后早期(通常是1個(gè)月內(nèi))即需進(jìn)行手術(shù)或?qū)Ч芨深A(yù)的CHD，其所造成的死亡比任何其他類型的畸形都要多[4-6]。大多數(shù)患CCHD的新生兒可以通過超聲心動(dòng)圖進(jìn)行診斷，導(dǎo)管依賴型CHD可以應(yīng)用前列腺素輸注來緩解癥狀以等待手術(shù)機(jī)會。目前，各個(gè)國家的CHD手術(shù)都取得了明顯的進(jìn)步，幾乎可以修復(fù)所有類型的先天性心臟畸形， CCHD患兒的生存率因此得到了顯著改善[5]。及時(shí)識別CCHD可以改善結(jié)局，因此早期識別尤其重要[7,8]。在生命的最初幾周進(jìn)行干預(yù)，可以通過優(yōu)化血液動(dòng)力學(xué)達(dá)到預(yù)防和延遲終末器官損傷發(fā)生的目的。脈搏血氧飽和度(POX)作為一種早期發(fā)現(xiàn)CCHD的篩查指標(biāo)，在很多國家已經(jīng)進(jìn)行了立法[9]。近年來報(bào)道表明，POX結(jié)合其他指標(biāo)，包括臨床評估(CE)、心臟雜音聽診(MUR)[10,11]， 可以提高篩查的準(zhǔn)確性。

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)心血管中心和臨床指南制作和評價(jià)中心于2018年啟動(dòng)制定新生兒CCHD篩查(Neonatal Critical Congenital Heart Disease Screening, NCCHDS)指南。該指南分為篩查方法維度(5個(gè)問題)和篩查因素維度(4個(gè)問題)。其中，CCHD篩查技術(shù)的組配方案是篩查方法維度中的1個(gè)選題，本文是這一選題的系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析。

1 方法

1.1 篩查人群 新生兒CCHD包括：左心發(fā)育不全綜合征，合并室間隔完整的肺動(dòng)脈閉鎖，大動(dòng)脈移位或主動(dòng)脈弓離斷、主動(dòng)脈縮窄，法洛四聯(lián)癥，伴有室間隔缺損的肺動(dòng)脈閉鎖或完全肺靜脈異位引流，三尖瓣閉鎖或下移畸形，動(dòng)脈單干，右室雙出口，單心室，肺動(dòng)脈瓣狹窄。

1.2 篩查金標(biāo)準(zhǔn) ①篩查陽性嬰兒即行心臟超聲檢查確診CCHD；②篩查后隨訪出現(xiàn)CHD癥狀和體征后，或以心臟超聲、或以手術(shù)、或以心臟導(dǎo)管介入術(shù)證實(shí)CCHD。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 文獻(xiàn)檢索和篩選是在NCCHDS指南中實(shí)現(xiàn)的。

1.3.1 檢索數(shù)據(jù)庫 Medline、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫。

1.3.2 檢索起止時(shí)間 2000年1月1日至2019年12月31日。

1.3.3 檢索式

1.3.3.1 英文檢索式 以Medline(OVID)為例。

#1 exp Heart Defects, Congenital/

#2 Heart Diseases/cn [Congenital] /

#3 ((heart* or cardiac* or coronary or septal* or aortopulmonary or aorticopulmonary or atrial or ventricular or intraventricular) adj3 (congenital* or defect* or abnormal* or anomal*)).tw.

#4 (#1 or #2 or #3)

#5 exp Infant, Newborn/ #6 (neonate$ or newborn$).mp.

#7 (#5 or #6)

#8 exp early diagnosis/

#9 exp mass screening/

#10 exp diagnosis/

#11 ((pulse adj6 oximet*) or (pulse adj6 oxymet*)).mp. or exp Oximetry/ or oxymet*.ti,ab.

#12 (screen* or detect* or diagnos* or test*).ti.

#13 (#8 or #9 or #10 or #11 or #12)

#14 (#4 and #7 and #13)

#15 limit #14 to (yr="1980-Current" and (Chinese or English) and humans and (classical article or clinical study or clinical trial, all or comparative study or English abstract or equivalence trial or evaluation studies or historical article or journal article or multicenter study or observational study or validation studies))

1.3.3.2 中文檢索式 以中國知網(wǎng)為例。

#1 "先天性心臟病" OR "先心病" OR "先天性心臟缺陷" OR "先天性心臟畸形"

#2 "篩查" OR "篩選" OR "普查" OR "篩檢" OR "早期診斷"

#3 "新生兒" OR "嬰兒"OR "患兒"OR "兒科"OR "病兒"

#4 (#1 and #2 and #3)

1.3.3.3 其他文獻(xiàn)來源 符合本文選題的系統(tǒng)評價(jià)中的參考文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選 ①一篩：由曾子倩、趙崢山2人分別通過閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，排除無摘要的論文、會議通訊、述評、講座、專題筆談、傳統(tǒng)綜述(不包括系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析)、以動(dòng)物或細(xì)胞系為研究對象的文獻(xiàn)、病例報(bào)告、產(chǎn)前篩查或產(chǎn)前診斷的文獻(xiàn)、明顯與NCCHDS指南選題不相關(guān)的文獻(xiàn)；②二篩：由曾子倩、趙崢山、王定美3人中至少2人對經(jīng)過一篩后可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀并篩選，排除無法獲取全文、全文非中文和英文、傳統(tǒng)綜述、流行病學(xué)調(diào)查(發(fā)病率、病死率、疾病構(gòu)成、預(yù)后)、與NCCHDS指南選題不相關(guān)的文獻(xiàn)；③三篩：由曾子倩、趙崢山對CCHD篩查方法維度的組配方案的選題全文篩選，排除非診斷準(zhǔn)確性研究、不能提取診斷準(zhǔn)確性研究四格表數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)選擇最新報(bào)告文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選過程中，全文閱讀篩選不能確定的文獻(xiàn)由胡曉靜決定是否納入。

1.5 資料提取 由曾子倩、趙崢山提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，胡曉靜進(jìn)行審核。提取內(nèi)容包括文題、第一作者、國家、年份、研究納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、人口學(xué)特征、篩查方法、目標(biāo)疾病、篩查起止時(shí)間、篩查部位、POX閾值、重復(fù)/差值、金標(biāo)準(zhǔn)、篩查者、篩查陽性率、篩查數(shù)量、篩查地點(diǎn)、篩查儀器、探頭使用、采集時(shí)間和篩查對象。

1.6 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)和臨床適用性評價(jià) 采用QUADAS-2評價(jià)工具，從4個(gè)領(lǐng)域的11個(gè)條目對納入文獻(xiàn)按“是”、“否”、“不確定”進(jìn)行評價(jià)。 4個(gè)領(lǐng)域中≥3個(gè)低風(fēng)險(xiǎn)(LR)和高風(fēng)險(xiǎn)(HR)分別為高質(zhì)量和低質(zhì)量，2個(gè)LR和≥1個(gè)HR即為低質(zhì)量，2個(gè)LR和2個(gè)不確定(UR)即為中等質(zhì)量,1個(gè)LR+3個(gè)UR，或4個(gè)UR即為低質(zhì)量質(zhì)量。偏倚風(fēng)險(xiǎn)由胡曉靜總評價(jià)，并由NCCHDS指南工作組審核。

1.7 GRADE證據(jù)評價(jià) 診斷準(zhǔn)確性研究起始作為高質(zhì)量證據(jù)，不考慮升級因素。分別從局限性、不一致性、間接性、不精確性和發(fā)表偏倚方面行降級因素考量，分為無(不降級)、嚴(yán)重(降1級)、非常嚴(yán)重(降2級)和極嚴(yán)重(降3級)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Stata 1和R4.0.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對合并后數(shù)據(jù)采用受試者工作特征(SROC)曲線分析，計(jì)算曲線下面積(AUC)，合并后的敏感度、特異度和假陽性率，所有結(jié)果均用95%置信區(qū)間(95%CI)表示。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2檢驗(yàn)，I2>50%認(rèn)為異質(zhì)性較大。亞組分析時(shí)P值需要行多組間校正，采用的是0.05/5=0.01，即亞組間比較P<0.01差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 新生兒CCHD篩查指南文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1，中、英文數(shù)據(jù)庫檢索和查重后共15 935篇文獻(xiàn)，通過一篩后保留573篇可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)獲取全文。通過二篩和三篩后保留199篇文獻(xiàn)進(jìn)入NCCHDS指南，包括篩查方法維度96篇，篩查因素維度103篇。本文對篩查方法維度文獻(xiàn)閱讀全文后篩除75篇，最終有21篇文獻(xiàn)進(jìn)入本文Meta分析。

2.2 納入文獻(xiàn)一般特征 納入的21篇文獻(xiàn)中，單純POX篩查21篇、POX+CE(膚色、股動(dòng)脈搏動(dòng)、血壓、心臟雜音等)篩查3篇、POX+MUR篩查2篇。篩查為陽性的嬰兒中行心臟超聲檢查確診378例(即真陽性)，篩查后隨訪出現(xiàn)CHD癥狀和/或體征再以心臟超聲、手術(shù)或心臟導(dǎo)管介入術(shù)確診113例(即假陰性)。

圖1 新生兒CCHD篩查指南文獻(xiàn)篩選流程圖

表1顯示，樣本量435～167 190例，其中<5 000例4篇，～50 000例11篇，～200 000例6篇。來自美國7篇，英國、德國和中國各2篇，挪威、瑞典、瑞士、意大利、土耳其、波蘭、埃及和馬來西亞各1篇。篩查嬰兒的胎齡均>34周，標(biāo)示健康新生兒9篇，2 篇強(qiáng)調(diào)了不吸氧和沒有循環(huán)系統(tǒng)癥狀，1篇表明是院外出生的新生兒。生后24 h內(nèi)開始篩查的7篇，生后24 h后開始篩查的14篇。篩查采用了導(dǎo)管前(右手)后(腳 )POX值15篇，6篇篩查采用了導(dǎo)管后POX值。以復(fù)合閾值篩查15篇，復(fù)合閾值之一小于90%(2篇)或等于90%(5篇)，復(fù)合閾值之二或90%～95%(9篇)或90%～94%(3篇)、或90%～96%(1篇)。應(yīng)用導(dǎo)管前后差值作為閾值14篇，13篇為3%，1篇為2%。 采用重復(fù)測量17篇。篩查陽性率最低為0.04%，最高為5.64%。14篇使用了Nellcor技術(shù)的篩查儀，對篩查儀沒有特別要求1篇，未提及篩查儀6篇。

篩查者為護(hù)士和/或助產(chǎn)士7篇，醫(yī)生2篇，經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)療保健人員6篇，未提及篩查者的要求6篇。篩查地點(diǎn)各級醫(yī)院16篇，明確三級和一級醫(yī)療中心各1篇，未提及篩查地點(diǎn)3篇。反復(fù)使用探頭篩查8篇，反復(fù)或一次性探頭篩查2篇，使用一次性探頭1篇，未提及探頭使用10篇。

2.3 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 表2顯示納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估。病例選擇(領(lǐng)域1)和待測標(biāo)準(zhǔn)(領(lǐng)域2)中，86%的文獻(xiàn)LR，95%的文獻(xiàn)臨床適用性高。金標(biāo)準(zhǔn)(領(lǐng)域3)中，43%的文獻(xiàn)HR，57%的文獻(xiàn)UR，臨床適用性較高。病例流程和進(jìn)展(領(lǐng)域4)中，67%的文獻(xiàn)LR。

表1 3種篩查方案篩查CCHD文獻(xiàn)的一般特征

2.4 單純POX篩查新生兒CCHD 圖2顯示，單純POX篩查21篇文獻(xiàn)的匯總敏感度為72.2%(95%CI：60.4%～81.6%)，I2=76%，P=0.01；特異度為99.8%(95%CI：99.7%～99.9%)，I2=100%，P=0.01。圖3A顯示，單純POX篩查的AUC為0.973。

圖3B顯示，單純POX方案文獻(xiàn)Deeks發(fā)表偏倚檢驗(yàn)提示為可能性小(P=0.87)。

2.5 單純POX篩查單因素Meta回歸和亞組分析 圖4顯示：以校正后P<0.01為標(biāo)準(zhǔn)，不同亞組敏感度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 納入篩查文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)

圖2 不同方案篩查新生兒CCHD的敏感度和特異度森林圖

2.6 POX+CE和POX+MUR篩查新生兒CCHD 圖2和圖3A顯示，POX+CE篩查3篇文獻(xiàn)，POX+MUR篩查2篇文獻(xiàn)。POX+CE和POX+MUR篩查敏感度分別為91.0%(95%

圖3 不同方案篩查CCHD的SROC曲線和單純POX篩查文獻(xiàn)發(fā)表偏倚評價(jià)

圖4 POX篩查CCHD的不同亞組的準(zhǔn)確性分析

2.7 GRADE證據(jù)評價(jià) 表3顯示，POX篩查有嚴(yán)重局限性，納入的21項(xiàng)診斷準(zhǔn)確性研究高質(zhì)量14篇，中等質(zhì)量4篇，低質(zhì)量3篇。POX篩查不一致性極嚴(yán)重：①不同研究的樣本量差別大；②可能受到不同地域CCHD發(fā)病率和類型不同的影響大；③POX篩查異質(zhì)性，與篩查者是否經(jīng)過培訓(xùn)有關(guān)、可能與篩查地點(diǎn)在不同等級醫(yī)院有關(guān)、與使用篩查儀器的核心技術(shù)不同有關(guān)、與探頭的種類有關(guān)。POX+CE不一致性非常嚴(yán)重：①可能受到不同地域CCHD發(fā)病率和類型不同的影響；②臨床癥狀、體征識別標(biāo)準(zhǔn)不同；③POX與使用篩查儀器的核心技術(shù)不同有關(guān)，與篩查是否采用導(dǎo)管前后差值有關(guān)。POX+MUR不一致性嚴(yán)重，與不同醫(yī)生以及聽診水平有關(guān)。POX+CE和POX+MUR文獻(xiàn)數(shù)量少，未行發(fā)表偏倚檢測。

表3 GRADE證據(jù)質(zhì)量評價(jià)

3 討論

本文系統(tǒng)評價(jià)顯示，單純POX篩查新生兒CCHD 敏感度在各納入研究間異質(zhì)性為76%，分析其可能來源包括：①不同研究的樣本量差別大(435～167 190例)；②可能受到不同地域(美洲、歐洲、亞洲、非洲)CCHD發(fā)病率和類型不同的影響；③鑒于POX+CE和POX+MUR篩查敏感度I2=0，可能的異質(zhì)性主要來源于POX篩查應(yīng)用技術(shù)，可能與篩查者是否經(jīng)過培訓(xùn)有關(guān)，特別是6篇文獻(xiàn)未提及對篩查者的要求，也可能與篩查地點(diǎn)在不同等級醫(yī)院、使用篩查儀的核心技術(shù)不同、反復(fù)或一次性探頭的種類有關(guān)。

3種篩查方案AUC均在0.96以上，說明不論哪種方案篩查CCHD，效果好是肯定的。不同方案篩查新生兒CCHD，特異度均高于0.98，1萬個(gè)正常嬰兒，假陽性1～2例在可接受的范圍。

敏感度從低至高排序?yàn)閱渭働OX (72.2%)、POX+CE (91.0%)、POX+MUR (93.7%)；雖然單純POX篩查敏感度僅為72.2%，如果篩查CCHD成本(超聲、人力和時(shí)間)很高的情況下，期望保持篩查中等敏感度的同時(shí)，能降低篩查假陽性率，從而降低成本，單純POX篩查CCHD不失為恰當(dāng)?shù)倪x擇；反之，篩查CCHD成本不高的情況下，期望保持篩查更高的敏感度，降低篩查假陰性率，POX+CE和POX+MUR篩查CCHD也不失為恰當(dāng)?shù)倪x擇。因此篩查新生兒CCHD不能籠統(tǒng)地僅以特異度和敏感度做判斷，要結(jié)合具體國情、醫(yī)療保險(xiǎn)實(shí)際情況做出選擇。

POX+CE篩查中的臨床評估包括膚色、股動(dòng)脈搏動(dòng)、血壓、心臟雜音等，文獻(xiàn)[10]基于POX與心外畸形、特殊面容、家族史、MUR等的組合篩查中發(fā)現(xiàn)，POX+MUR與POX+CE篩查CCHD有相近的敏感度和特異度，才發(fā)展了以2項(xiàng)[11]代替多項(xiàng)指標(biāo)篩查CCHD。本文系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析顯示，POX+MUR較POX+CE篩查CCHD的AUC好(0.982vs0.964) 。POX只能篩查出有低氧血癥的CHD患兒，POX+MUR可以篩查出沒有低氧血癥的CHD患兒，MUR可以檢出新生兒期非致命性的CHD，從而及時(shí)診斷評估，避免病情惡化。從篩查角度考慮，篩查指標(biāo)少且是客觀指標(biāo)最好，POX+MUR較POX+CE無疑是進(jìn)步，但也需要考慮的是，MUR是主觀判斷指標(biāo)，臨床醫(yī)生聽辨心臟雜音會受到諸多因素影響，期待MUR指標(biāo)的采集向智能化方向發(fā)展，POX+MUR將對CCHD的篩查有更廣闊的應(yīng)用前景。