陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿合并腦靜脈竇血栓形成1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王 輝，朱碧宏

(臺(tái)州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，臺(tái)州 318020)

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)是一種罕見的獲得性造血干細(xì)胞克隆性疾病，臨床上以溶血性貧血、骨髓造血功能衰竭、血栓形成為特征表現(xiàn)，它是由于體細(xì)胞xp22.1上的磷脂酰肌醇聚糖A(PIGA)基因突變引起糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨定蛋白合成障礙，導(dǎo)致細(xì)胞膜上起抑制補(bǔ)體激活功能的膜蛋白丟失，包括CD55(DAF)、CD59(MIRL)，使異常的血細(xì)胞更容易受到補(bǔ)體攻擊，紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板都是補(bǔ)體的攻擊目標(biāo)[1]。

腦靜脈竇血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis, CVST)是指由多種原因引起的腦皮質(zhì)靜脈、腦深部靜脈或靜脈竇的血栓形成[2]。病因主要包括感染性、非感染性及不明原因3種，其中PNH是CVST病因中較為罕見的一種。PNH患者血液中的游離血紅蛋白增多和補(bǔ)體系統(tǒng)異常參與血管內(nèi)皮的損傷，可能是血栓形成的首要原因[3]。PNH合并CVST相關(guān)報(bào)道較少，現(xiàn)就本院神經(jīng)內(nèi)科收治的1例PNH患者發(fā)生CVST的病例進(jìn)行報(bào)道，并回顧復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高神經(jīng)科醫(yī)生對(duì)PNH引起CVST的認(rèn)識(shí)及診療水平。

1 病例簡(jiǎn)介

1.1 基本情況

患者，男，22歲，因“頭痛伴右側(cè)肢體無力5天”于2020年1月11日入住本院神經(jīng)內(nèi)科，患者入院前5天開始出現(xiàn)頭痛，以前額部及頭頂部持續(xù)性脹痛為主，伴右側(cè)肢體力弱，表現(xiàn)為肢體抬起困難，伴惡心嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，3天前到外院就診，查頭顱核磁共振成像(MRI)提示枕大池蛛網(wǎng)膜囊腫。配口服藥(具體藥物提供不詳)治療后無緩解，且頭痛逐漸加重，遂至本院就診。

1.2 既往史

患者半年前因“解醬油色尿1周”入住本院血液科，住院期間血常規(guī)提示三系造血細(xì)胞均減少。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查提示骨髓紅系增生活躍，粒紅比例倒置，部分幼紅細(xì)胞可見核型不規(guī)則、嗜多色紅細(xì)胞稍多見、巨核細(xì)胞正常、產(chǎn)板功能差，考慮溶血改變。骨髓病理提示骨髓增生程度大致正常，紅系增生為主，巨核系增生低下，三系均分化成熟，未見明顯特異性病理改變。骨髓染色體：46XY。外周血葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)檢測(cè)陰性，外周血?dú)鈫伟芩刈儺愺w(FLAER)/CD14缺失92.89%，F(xiàn)LAER/CD24缺失97.32%。腹部電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)提示巨脾(圖1)。脾臟超聲提示脾臟增大，脾門處大量迂曲擴(kuò)張血管，且酸溶血(HAM)試驗(yàn)陽性。診斷“PNH、脾功能亢進(jìn)”，住院期間予糖皮質(zhì)激素減輕溶血癥狀，輸注血小板替代治療，患者巨脾，建議可行脾臟切除減輕脾功能亢進(jìn)癥狀，患者及患者家屬考慮后決定至外院手術(shù)治療，住院9天后患者解醬油色尿緩解出院。本次發(fā)病的1個(gè)月前患者在南京某醫(yī)院行“脾切除術(shù)”，手術(shù)過程順利，主管醫(yī)師建議適當(dāng)抗凝治療，患者出院后抗凝20天后自行停用。

圖1 既往腹部CT

1.3 入院查體

患者2020年1月11日入院查體，體溫36.5 ℃，脈搏129次/min，呼吸22次/min，血壓134/109 mmHg；意識(shí)清,對(duì)答切題，言語清楚；左瞳3.0 mm，對(duì)光反射靈敏，右瞳3.0 mm，對(duì)光反射靈敏；眼球運(yùn)動(dòng)兩側(cè)不到邊,無眼球震顫；額紋對(duì)稱，鼻唇溝對(duì)稱，伸舌居中；左側(cè)肢體肌力5級(jí)，右側(cè)肢體肌力2級(jí)，肌張力正常，淺感覺右側(cè)減退；雙側(cè)巴氏征陰性，雙肺呼吸音清晰、對(duì)稱，未聞及干濕性啰音；腹平坦,心臟聽診大致正常，腹部可見手術(shù)瘢痕。

1.4 輔助檢查

2020年1月11日本院血常規(guī)檢查記錄，白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.3×109/L,血紅蛋白112 g/L,血小板計(jì)數(shù)91×109/L,D-二聚體14.86 μg/ml,肝腎功能、心肌酶譜、電解質(zhì)均未見明顯異常。顱腦平掃CT提示左側(cè)頂葉腦出血，左額部條狀高密度影，考慮靜脈血栓形成(圖2)。

圖2 入院時(shí)頭顱CT

1.5 診治經(jīng)過

入院后予低分子肝素抗凝、甘露醇脫水降顱壓及護(hù)腦、補(bǔ)液等治療。鑒于入院當(dāng)天頭顱CT提示左側(cè)頂葉腦出血，病因不能排除外靜脈血栓形成，當(dāng)日急查頭顱靜脈血管顯像CT(CTV)提示上矢狀竇、竇匯及兩側(cè)額部部分皮層靜脈血栓形成。結(jié)合患者臨床癥狀及影像學(xué)檢查，患者診斷靜脈竇血栓形成明確，征得家屬同意后立即行腦血管造影，提示上矢狀竇、竇匯、兩側(cè)橫竇血栓形成(圖3)，行solitaire顱內(nèi)支架取栓治療后提示雙側(cè)橫竇顯影通暢，上矢狀竇下段通暢，但上段仍閉塞，開通困難。術(shù)后立刻復(fù)查CT未見出血，考慮患者靜脈竇未完全通暢，術(shù)后轉(zhuǎn)神經(jīng)內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)病房(NICU)鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗凝、利尿、脫水、降顱壓等治療。入院次日復(fù)查頭顱CT提示兩側(cè)頂葉混雜密度影，考慮靜脈竇血栓所致。次日夜間患者癇性發(fā)作1次，表現(xiàn)為雙上肢陣攣性抽搐，持續(xù)30 s后緩解，考慮癥狀性癲癇，予加用左乙拉西坦及丙戊酸鈉抗癲癇藥物后患者肢體抽搐未再發(fā)。但結(jié)合復(fù)查頭顱CT情況考慮患者顱內(nèi)水腫明顯，予加強(qiáng)脫水，加用人血清白蛋白及呋塞米聯(lián)合甘露醇強(qiáng)化脫水治療，24 h總出量最多時(shí)達(dá)6850 ml，入院d 6患者能睜眼，左側(cè)肢體偶有自主活動(dòng)，期間動(dòng)態(tài)復(fù)查頭顱CT均提示兩側(cè)頂葉混雜密度影(圖4)。閱片顱內(nèi)情況基本同前，無明顯加重，患者意識(shí)狀態(tài)逐漸好轉(zhuǎn)，生命體征平穩(wěn)，復(fù)查頭顱CT提示顱內(nèi)出血平穩(wěn)，腦腫脹好轉(zhuǎn)，逐漸減量甘露醇、停用人血清白蛋白并轉(zhuǎn)普通病房康復(fù)鍛煉治療。住院康復(fù)3周后患者肢體肌力明顯好轉(zhuǎn)，右上肢肌力4級(jí)，右下肢肌力3級(jí)，家屬商量后決定至康復(fù)機(jī)構(gòu)長期康復(fù)治療，住院1個(gè)月后患者辦理出院，出院帶藥利伐沙班片(20 mg/d)。但患者出院后一直不規(guī)律服用利伐沙班片，出院4個(gè)月左右患者突然出現(xiàn)腹痛、伴頭暈、惡心嘔吐至本院就診，急診全腹部CT檢查，提示門靜脈血栓形成，頭顱CT提示蛛網(wǎng)膜下腔出血。再次收住入院，完善頭顱核磁共振(MR)檢查，提示靜脈竇血栓形成?；颊咴俅纬霈F(xiàn)靜脈竇血栓形成，合并門靜脈血栓，并且開始出現(xiàn)持續(xù)無尿，心、肺、腎、肝多臟器功能衰竭，最后家屬放棄治療自動(dòng)出院。

圖3 腦血管造影

圖4 復(fù)查頭顱CT

2 討論

CVST是一種少見的卒中類型，約占所有卒中的0.5%，任何年齡均可發(fā)病，女性發(fā)病率高于男性，男女比例約1∶3。雖然PNH患者血小板常降低，但仍有較高概率(14%～40%)形成血栓。主要發(fā)生于肝門靜脈系統(tǒng)，此外深靜脈、肺動(dòng)脈、心腦血管等也是血栓形成的常見部位，腸系膜靜脈、脾靜脈、腎靜脈以及腦靜脈竇和真皮血管等為更少見部位[3]。PNH患者腦靜脈竇血栓形成通常累及上矢狀竇，引起水腫、皮質(zhì)充血和出血性梗死，臨床表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高、局灶性神經(jīng)功能缺損、意識(shí)狀態(tài)改變等。CVST患者中約40%會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，特別是皮質(zhì)靜脈血栓形成、上矢狀竇血栓形成的患者。對(duì)于無明顯卒中危險(xiǎn)因素的患者出現(xiàn)頑固而持久的頭痛或卒中樣表現(xiàn)應(yīng)提高警惕。此外，對(duì)不符合血管分布區(qū)的出血性梗死灶也應(yīng)考慮到CVST可能。

PNH患者血栓形成原因可能與多種危險(xiǎn)因素有關(guān)，包括補(bǔ)體激活血小板功能異常、血管內(nèi)反復(fù)溶血、紅細(xì)胞釋放二磷酸腺苷(ADP)、一氧化氮的耗竭等，均可使血小板聚集增強(qiáng)、血漿凝血因子活性增高及纖溶受損。PNH患者的粒細(xì)胞克隆與血栓形成風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，克隆率超過50%的患者10年累積血栓發(fā)生率為34.5%，克隆率低于50%的患者為5.3%[4]。使用依庫珠單抗后，血栓發(fā)生率明顯降低，血栓事件從每100例患者，年7.37例減少到1.07例。在長期隨訪中，持續(xù)血栓事件相對(duì)減少81.8%[5-7]。

CVST患者的影像學(xué)檢查尤為重要。顱腦CT掃描，特別是高分辨率CT掃描是最簡(jiǎn)便和經(jīng)濟(jì)的檢查手段。頭顱CT可見空三角征、束帶征、高密度三角征等。磁共振靜脈造影(MRV)或CTV檢查能發(fā)現(xiàn)病變靜脈顯影情況，具有重要診斷價(jià)值。數(shù)字減影血管造影(DSA)是診斷CVST的金標(biāo)準(zhǔn)，可明確病灶部位靜脈竇顯影情況。

CVST患者的治療選擇包括去除病因、抗凝、溶栓、脫水劑降顱壓等。而PNH患者血栓形成急性期可應(yīng)用華法林或低分子肝素抗凝治療。但部分PNH患者合并骨髓衰竭，抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)大且肝素可能引起血小板減少，進(jìn)一步增加抗凝治療期間出血風(fēng)險(xiǎn)，甚至可能導(dǎo)致原有血栓加重或新發(fā)血栓形成。對(duì)有危及生命的血栓形成的PNH患者，應(yīng)考慮溶栓治療或其他侵入性干預(yù)措施，如下腔靜脈或肝靜脈的血管成形術(shù)、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門靜脈分流術(shù)、門靜脈分流術(shù)、脾腎分流術(shù)等[8]。緩解期口服抗凝藥服用時(shí)間尚不確定。如果CVST是繼發(fā)于一過性的危險(xiǎn)因素，建議可持續(xù)服用口服抗凝藥3個(gè)月；對(duì)于先天性CVST和有血栓形成傾向的患者，建議可持續(xù)服用6～12個(gè)月；對(duì)于發(fā)生2次以上CVST以及具有明顯遺傳性血栓形成傾向的患者，可考慮長期抗凝治療[9]。目前認(rèn)為華法林預(yù)防性抗凝治療可用于PNH克隆比例較高(粒細(xì)胞GPI-AP缺失比例>50%)而無禁忌證的患者[10-11]。但是需注意的是，PNH患者可能存在食管痙攣或腸系膜功能不全導(dǎo)致患者進(jìn)食不規(guī)律[12]，無法維持治療性國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)水平。

單純PNH多呈慢性過程，極少數(shù)可呈急性起病，其預(yù)后與補(bǔ)體敏感的紅細(xì)胞量、骨髓再生障礙程度及有無并發(fā)癥相關(guān)。中數(shù)生存期約10年，也有患者病程長達(dá)20年，國內(nèi)主要死因是出血和感染，國外是血栓形成[13-14]。其中年齡大于40歲、發(fā)生骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)、急性髓細(xì)胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)、發(fā)生血栓事件及感染均是影響生存的不良因素[15]。

PNH患者中伴危險(xiǎn)因素的人群有較高CVST患病率，如果能及時(shí)識(shí)別和治療PNH，總體預(yù)后良好。目前關(guān)于PNH患者發(fā)生CVST的資料多為病例報(bào)告[16]，尚無系統(tǒng)性的綜述發(fā)表。本例年輕患者行脾臟切除術(shù)后抗凝中斷后發(fā)生第1次血栓事件，癥狀控制后接受利伐沙班抗凝治療，本可大幅降低后續(xù)血栓事件風(fēng)險(xiǎn)，但由于患者緩解期出院在家未能規(guī)律服用抗凝藥物，再次引起全身廣泛血栓事件。該患者年齡輕、病情重、反復(fù)住院治療，最終造成多臟器功能衰竭，放棄治療自動(dòng)出院。本病例重在提醒臨床醫(yī)生對(duì)于已經(jīng)發(fā)生血栓事件的PNH患者規(guī)律服用抗凝藥物的重要性，且經(jīng)濟(jì)條件好的患者可以考慮應(yīng)用依庫珠單抗減少血栓事件。