益腎化瘀湯治療圍絕經(jīng)期糖尿病心臟自主神經(jīng)病變療效及對(duì)患者心率變異性、炎癥因子的影響*

魏 巍,陳穎超,何璐羽,張桂玲△

1.河北省保定市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科(保定 071000)；2.華北理工大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系(唐山 063000)

糖尿病性心臟自主神經(jīng)病變(Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy，DCAN)是2型糖尿病患者常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，臨床表現(xiàn)為心率變異性(Heart rate variability，HRV)降低、體位性低血壓、靜息狀態(tài)心動(dòng)過(guò)速等[1]，容易導(dǎo)致心肌梗死、心源性猝死和無(wú)痛性心肌缺血等，是糖尿病患者心腦血管病死亡的重要因素[2-3]。西醫(yī)對(duì)DCAN治療多應(yīng)用前列地爾、硫辛酸、甲鈷胺等藥物和物理治療等，雖有一定效果，但尚未形成規(guī)范、統(tǒng)一的治療方案。圍絕經(jīng)期女性由于卵巢功能衰退，雌激素分泌水平降低，可加重糖尿病患者的葡萄糖代謝紊亂和自主神經(jīng)功能失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致或加重包括DCAN在內(nèi)的糖尿病并發(fā)癥的形成和進(jìn)展[4]，因此對(duì)于圍絕經(jīng)期DCAN的治療是近年來(lái)內(nèi)分泌學(xué)者研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。中醫(yī)理論認(rèn)為圍絕經(jīng)期糖尿病主要中醫(yī)病機(jī)為腎陰虧虛，而由此導(dǎo)致的血瘀是其主要致病因素，因此對(duì)于圍絕經(jīng)期DCAN的中醫(yī)治療應(yīng)以補(bǔ)益脾腎、活血化瘀為主[5]。益腎化瘀湯是本院內(nèi)分泌科在糖尿病及其并發(fā)癥治療中總結(jié)的經(jīng)驗(yàn)方，尤其對(duì)圍絕經(jīng)期女性糖尿病患者效果滿意，本研究與應(yīng)用西藥治療的對(duì)照組比較，探討益腎化瘀湯治療圍絕經(jīng)期DCAN療效。

資料與方法

1 一般資料 選擇2016年6月至2020年1月我院內(nèi)分泌科收治的圍絕經(jīng)期DCAN患者110例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組55例。治療組：55例，患者年齡45～55歲；平均(51.3±3.6)歲；體重指數(shù)(Body mass index，BMI)(23.8±2.1)kg/m2；改良 Kupperman指數(shù)評(píng)分(Kupperman Index,KMI)為(25.9±4.0)分；糖尿病病程2～18年，平均(8.8±2.4)年；心臟自主神經(jīng)病變病程4～23個(gè)月，平均(11.3±2.6)個(gè)月。對(duì)照組：55例，年齡46～55歲，平均(51.8±3.1)歲；BMI(23.6±2.4)kg/m2；KMI評(píng)分為(25.5±4.2)分，糖尿病病程2～19年，平均(8.5±2.6)年；心臟自主神經(jīng)病變病程3～21個(gè)月，平均(10.7±2.4)個(gè)月。兩組年齡、BMI、KMI評(píng)分等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[6]中糖尿病和DCAN的診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合《實(shí)用婦產(chǎn)科學(xué)》[7]中圍絕經(jīng)期診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合《中藥新藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[8]中腎虛血瘀證中醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)；年齡45～55歲；入組前4周內(nèi)未應(yīng)用影響心律的藥物和雌激素類藥物；不合并其它影響心臟活動(dòng)和自主神經(jīng)功能的疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并婦科腫瘤或嚴(yán)重感染；有卵巢或子宮切除手術(shù)史；入組前4周內(nèi)發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒等急性、嚴(yán)重的代謝紊亂；合并心力衰竭、心律失常、高血壓心臟病、冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病、心肌病、心臟瓣膜病等其它心臟疾??；合并肝腎功能嚴(yán)重障礙、甲狀腺功能異常、水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂等疾?。贿^(guò)敏體質(zhì)或可能對(duì)本研究應(yīng)用藥物過(guò)敏；合并影響藥物吸收的消化系統(tǒng)疾病。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組：予以糖尿病常規(guī)治療，包括糖尿病飲食、規(guī)律作息、合理運(yùn)動(dòng)、戒除煙酒等，并根據(jù)自身情況應(yīng)用二甲雙胍片或皮下注射門冬氨酸胰島素將血糖控制在要求范圍，合并高血壓和高脂血癥者給予纈沙坦、阿托伐他汀等藥物將血壓、血脂控制在正常范圍，口服甲鈷胺片(0.5 mg，批號(hào)：20151219)，0.5 mg/次，3次/d。

2.2 治療組：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，口服益腎化瘀湯。方藥組成：茯苓、炒白術(shù)、黃芪、桑寄生、雞血藤各30 g，仙靈脾、赤芍、杜仲、制香附各15 g，補(bǔ)骨脂、當(dāng)歸、丹參、川芎、澤瀉、續(xù)斷各10 g，仙茅、郁金各6 g?？诜鍎縿┘迦?00 ml，分兩袋真空包裝。1劑/d，分早、晚兩次溫服，療程8周。

3 觀察指標(biāo) 心率變異性指標(biāo)：治療前后應(yīng)用日本光電ECG-1250P型十二導(dǎo)聯(lián)動(dòng)態(tài)心電圖儀對(duì)兩組進(jìn)行動(dòng)態(tài)心電圖檢測(cè)，記錄兩組心率變異性時(shí)域指標(biāo)和頻域指標(biāo)，時(shí)域指標(biāo)包括R-R間期的標(biāo)準(zhǔn)差(Standar deviation of R-R interval,SDNN)、相鄰R-R間期之差的均方根(Root mean square of difference between adjacent R-R intervals,rMSSD)、相鄰 R-R間期差值>50 ms個(gè)數(shù)百分比(Percent of difference between adjacent R-R intervals>50ms,PNN 50)，頻域指標(biāo)包括心率變異的低頻(Low frequency，LF)、心率變異的高頻(High frequency，HF)和LF/HF值。實(shí)驗(yàn)室檢查治療前后，葡萄糖氧化酶法測(cè)定空腹血糖(Fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)和餐后2h血糖(2h postprandial blood glucose，2hPG)，高效液相色譜法測(cè)定糖化血紅蛋白(Glycosylated hemoglobin，HbA1c)，試劑盒均購(gòu)自深圳晶美生物制品有限公司。放射免疫法測(cè)定血清性激素水平，包括雌二醇(Estradiol，E2)、促卵泡激素(Follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)和黃體生成素(Luteinizing hormone，LH)，試劑盒購(gòu)自北京科瑞美科技有限公司。酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)和白細(xì)胞介素-6( Interleukin-6，IL-6)。

4 療效評(píng)價(jià) 對(duì)兩組中醫(yī)證候進(jìn)行評(píng)價(jià)[8]。顯效：臨床癥狀基本緩解。有效：癥狀有所緩解。無(wú)效：癥狀無(wú)減輕?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 選用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組患者心率變異性指標(biāo)比較 兩組治療前心率變異性時(shí)域指標(biāo)、頻域指標(biāo)分別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，治療組SDNN、rMSSD、PNN、LF、HF均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；治療組LF/HF低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療后，治療組SDNN、rMSSD、PNN、LF、HF高于治療前，LF/HF低于治療前，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；對(duì)照組僅SDNN、rMSSD、LF、HF高于治療前，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后心率變異性時(shí)域指標(biāo)、頻域指標(biāo)比較

2 兩組患者血糖相關(guān)指標(biāo)比較 兩組治療前FPG、2hPG及HbA1c分別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，F(xiàn)PG、2hPG及HbA1c均降低，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且治療組上述指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后FPG、2hPG及HbA1c比較

3 兩組患者性激素相關(guān)指標(biāo)比較 兩組治療前LH、FSH、E2水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，治療組LH、FSH降低，E2水平升高，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；對(duì)照組治療前后比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后血清LH、FSH、E2水平比較

4 兩組患者炎癥因子水平比較 兩組患者治療前血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平均降低，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；治療組各項(xiàng)指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平比較(pg/ml)

5 兩組患者中醫(yī)證候療效比較 療程結(jié)束后，治療組和對(duì)照組總有效率分別為94.55%和76.36%，其中治療組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者中醫(yī)證候療效比較[例(%)]

討 論

圍絕經(jīng)期糖尿病主要病機(jī)特點(diǎn)為腎陰虧虛，腎藏精，主生殖，為先天之本，圍絕經(jīng)期女性沖任漸虛，天癸將竭，精血不足，腎陰虧虛，加之圍絕經(jīng)期女性社會(huì)、家庭事務(wù)繁雜，致其壓力過(guò)大，憂思過(guò)重，傷及脾胃，脾失健運(yùn)，津液分布失司，致痰濁內(nèi)蘊(yùn)，化熱傷陰，加重消渴；故脾虛也是圍絕經(jīng)期糖尿病的重要機(jī)制。同時(shí)患者消渴日久，耗氣傷陰，氣虛不能推動(dòng)血行，致血脈瘀滯，心絡(luò)不通，久而生瘀，瘀血阻滯心絡(luò)而發(fā)為消渴心病，即圍絕經(jīng)期DCAN。本研究應(yīng)用中藥方劑益腎化瘀湯由茯苓、炒白術(shù)、黃芪、桑寄生等17味中藥組成，其中黃芪、白術(shù)可健脾益氣[9]，茯苓、澤瀉健脾利水，以達(dá)到氣行則血行的治療目的，杜仲、桑寄生、仙茅、仙靈脾、補(bǔ)骨脂、續(xù)斷可滋陰補(bǔ)腎、填髓益精，雞血藤、赤芍、當(dāng)歸、丹參、川芎可活血化瘀，制香附和郁金可疏肝理氣。全方配伍補(bǔ)中有行，化瘀而不傷正，共奏滋陰補(bǔ)腎、活血化瘀之功，使腎精得補(bǔ)，瘀血得祛，對(duì)圍絕經(jīng)期DCAN標(biāo)本兼治。本研究結(jié)果顯示治療后治療組FPG、2hPG及HbA1c均低于對(duì)照組，性激素指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，治療總有效率高于對(duì)照組，提示益腎化瘀湯有利于改善患者激素水平，調(diào)節(jié)葡萄糖代謝，提高中醫(yī)證候療效，使更多的圍絕經(jīng)期DCAN患者獲益。

心率變異性反映了心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)狀況，是評(píng)價(jià)心臟迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)張力平衡、預(yù)測(cè)不良心血管事件的有效指標(biāo)[10-11]。其中SDNN表示交感和副交感神經(jīng)張力之和，反映了自主神經(jīng)的整體調(diào)節(jié)能力，rMSSD和PNN可反映迷走神經(jīng)的張力。而頻域指標(biāo)HF也反映了迷走神經(jīng)的張力，LF受交感和副交感神經(jīng)的正負(fù)反饋調(diào)控，但主要反映交感神經(jīng)張力；LF/HF比值則體現(xiàn)了交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)張力的平衡狀態(tài)[12]。研究表明，炎癥反應(yīng)參與了2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展，炎癥因子通過(guò)多個(gè)環(huán)節(jié)破壞胰島β細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素分泌下降和胰島素抵抗，促進(jìn)糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[13]。其中TNF-α可隨著抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體含量的升高而增加，并促使后者通過(guò)免疫機(jī)制損傷外周神經(jīng)，TNF-α還與胰島素抵抗相互促進(jìn)，參與糖尿病大血管病變的進(jìn)程[14]；IL-6參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)。IL-1β是參與2型糖尿病胰島炎癥的促炎因子之一，IL-1β含量異常升高可誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡和胰島素抵抗，促進(jìn)糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展[15]。甲鈷胺是維生素B12的衍生物，在機(jī)體蛋白質(zhì)、核酸和脂類的代謝中具有重要作用，并對(duì)外周神經(jīng)的損傷具有明顯促進(jìn)作用[16-17]。本研究以甲鈷胺治療做對(duì)照，發(fā)現(xiàn)治療組心率變異性時(shí)域指標(biāo)、頻域指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平均低于對(duì)照組，提示益腎化瘀湯有利于改善自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)能力和迷走神經(jīng)張力，改善圍絕經(jīng)期DCAN患者交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)間的平衡狀態(tài)，其機(jī)制可能與降低機(jī)體的炎癥反應(yīng)有關(guān)。

綜上所述，益腎化瘀湯有利于調(diào)節(jié)性激素和葡萄糖代謝，降低炎癥因子水平，改善自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)能力和迷走神經(jīng)張力，使交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)間不平衡狀態(tài)趨于平衡，治療效果較好。本研究納入病例數(shù)較少，有待進(jìn)一步驗(yàn)證和探討。