腎炎1號(hào)方聯(lián)合西藥治療腎病綜合征療效及對(duì)患者凝血指標(biāo)、免疫功能的影響*

蔣春波，於佳煒，林 靜，朱云潔，周 嵐，張 莉，金偉民

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院腎內(nèi)科(蘇州 215009)；2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科(上海 200323)

腎病綜合征(Nephrotic syndrome,NS)是腎內(nèi)科常見病、多發(fā)病[1]，以大量蛋白尿伴低蛋白血癥為主要臨床表現(xiàn)[2]。目前西醫(yī)主要以糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑為主要治療手段，然而激素、免疫抑制劑的使用常常會(huì)帶來(lái)機(jī)體免疫功能低下易合并感染、骨質(zhì)疏松、水電解質(zhì)紊亂等副作用，同時(shí)也容易發(fā)生激素依賴、抵抗甚至復(fù)發(fā)等不良反應(yīng)[3]。腎炎1號(hào)方是吳門醫(yī)派學(xué)術(shù)傳承指導(dǎo)老師金偉民教授針對(duì)慢性腎臟病“氣虛濕阻”的病機(jī)特點(diǎn)所創(chuàng)制，目前已成為蘇州市中醫(yī)醫(yī)院的院內(nèi)制劑。我們團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)，腎炎1號(hào)方能改善阿霉素腎病大鼠的蛋白尿，減輕足細(xì)胞損傷[4]。同時(shí)，我們?cè)谂R床中也發(fā)現(xiàn)了腎炎1號(hào)方聯(lián)合西藥治療腎病綜合征，能提高臨床療效，改善機(jī)體免疫功能、凝血指標(biāo)。

資料與方法

1 一般資料 選取2017年1月至2018年12月在蘇州市中醫(yī)醫(yī)院門診或住院診治的腎病綜合征患者共52例，采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，分為對(duì)照組和治療組。對(duì)照組：26例，女10例，男16例；平均年齡(42.18±8.25)歲；平均病程(21.63±8.39)個(gè)月。治療組：26例，女11例，男15例；平均年齡(40.87±9.16)歲；平均病程(24.19±9.52)個(gè)月。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。參照《內(nèi)科學(xué)》第三版中腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：蛋白尿>3.5 g/24 h，低蛋白血癥(血清白蛋白<30 g/L)，高脂血癥，水腫。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]。氣虛濕阻證：主證見乏力腰酸，尿少肢腫，納差腹脹，舌質(zhì)淡，體胖大，苔白膩或黃膩，脈細(xì)或脈滑數(shù)；次證見面色晦暗，肌膚甲錯(cuò)或肢體麻木，甚或有胸腹水，大便溏，舌淡，脈緩或澀滑。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有嚴(yán)重心肺功能不全、血液系統(tǒng)疾病、代謝系統(tǒng)疾病者；嚴(yán)重高血壓不能控制者；已行透析治療或其他治療者；不遵醫(yī)囑按時(shí)服藥者；精神病患者等影響療效判斷的人群；未能按規(guī)定接受治療者；受試過(guò)程中出現(xiàn)病情加重或嚴(yán)重不良反應(yīng)而終止試驗(yàn)者。

2 治療方法 對(duì)照組、治療組患者均予以基礎(chǔ)治療?；A(chǔ)治療包括：對(duì)癥降壓、降糖、利水消腫、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡、抗感染等。

2.1 對(duì)照組：在基礎(chǔ)治療上，給予西醫(yī)常規(guī)治療[7]。醋酸潑尼松片1 mg/(kg·d)，晨起頓服，服用8周后逐漸減量，每周減5 mg，療程為3個(gè)月。

2.2 治療組：在基礎(chǔ)治療及對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，加用腎炎1號(hào)方治療。腎炎1號(hào)方具體方藥如下：黨參、百花蛇舌草、石韋、生薏苡仁、車前草、丹參各30 g，蒼術(shù)、白術(shù)、當(dāng)歸、川芎各10 g，茯苓、蜀羊泉、豬苓各15 g，黃芩、益母草各20 g。隨證加減：肝氣郁結(jié)者，加柴胡6 g，川芎、佛手各10 g；痰濕甚者，加制半夏、蘇梗各10 g；濕熱甚者，加虎杖、六月雪、土茯苓各15 g；瘀血甚者，加三棱、莪術(shù)、僵蠶各10 g。所有中藥材均購(gòu)自蘇州市中醫(yī)醫(yī)院中藥房，諸藥水煎，1劑/d，溫藥分服，早晚各1次，兩組療程均為3個(gè)月。

3 觀察指標(biāo) 血脂指標(biāo)：血清總膽固醇(Serum total cholesterol，CHOL)、甘油三酯(Triglyceride，TG)。腎功能指標(biāo)：尿素氮(BUN)、Scr、Alb、24 h尿蛋白定量(24-hour urlne protein quantification,24 h Upr)。凝血/纖溶指標(biāo)：纖維蛋白原(Fibrinogen，F(xiàn)g)、D-二聚體(D-Diner，D-D)。血清免疫學(xué)指標(biāo)：補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、IgA、IgG、IgM。中醫(yī)證候量化積分標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]擬定。乏力腰酸，面肢腫脹，納差食少，大便溏、夜尿多，舌質(zhì)淡邊有齒痕，苔白膩或黃膩，脈細(xì)或脈滑數(shù)；分別按癥狀無(wú)、癥狀輕微、癥狀明顯、癥狀較重難以忍受記為0分、1分、2分、3分。

4 療效評(píng)價(jià) 參照《腎臟病診斷與治療及療效標(biāo)準(zhǔn)專題討論紀(jì)要》[7]進(jìn)行判定。完全緩解：24 h尿蛋白定量≤0.2 g，血Alb≥35 g /L，臨床癥狀或體征基本消失。顯著緩解：24 h尿蛋白定量<1 g，35 g /L>血Alb>30 g /L，臨床癥狀或體征明顯改善。部分緩解：24 h尿蛋白定量1～3 g，血Alb 有改善，臨床癥狀或體征有改善。無(wú)效：24 h尿蛋白及血 Alb無(wú)改變，臨床癥狀或體征無(wú)改善?？傆行?完全緩解+顯著緩解+部分緩解。安全性指標(biāo):血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖、不良事件。

結(jié) 果

1 兩組患者治療前后血脂、腎功能指標(biāo)比較 與治療前相比，兩組治療后24 h Upr、CHOL、TG均下降，兩組治療后血清Alb均上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與對(duì)照組治療后比較，治療組治療后24 h Upr、CHOL、TG、Scr均低，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后血脂、腎功能指標(biāo)比較

2 兩組患者治療前后凝血及纖溶指標(biāo)比較 與治療前比較，兩組治療后D-D及Fg均下降，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與對(duì)照組比較，治療組治療后Fg、D-D水平均更低，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后凝血及纖溶指標(biāo)比較

3 兩組患者治療前后血清免疫學(xué)指標(biāo)比較 與治療前比較，對(duì)照組治療后補(bǔ)體C3、C4，及IgA、IgG、IgM組內(nèi)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組治療后補(bǔ)體C3升高，組內(nèi)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與對(duì)照組治療后比較，治療組治療后補(bǔ)體C3升高明顯，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。補(bǔ)體C4，及IgA、IgG、IgM組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清免疫學(xué)指標(biāo)比較(g/L)

4 兩組患者治療前后臨床療效比較 對(duì)照組總有效率為76.92%，治療組總有效率為88.46%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后臨床療效比較[例(%)]

5 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 與對(duì)照組治療后比較，治療組乏力腰酸、面肢腫脹、納差食少、大便溏夜尿多、舌苔脈象評(píng)分均低于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較(分)

討 論

腎病綜合征發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全闡明，但普遍認(rèn)為其是一種免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，與機(jī)體免疫功能紊亂密切相關(guān)[8-9]。大量蛋白尿是腎病綜合征的主要臨床表現(xiàn)，在腎病綜合征的發(fā)展過(guò)程中，免疫球蛋白從尿液中大量丟失，使患者機(jī)體免疫力下降易合并感染，同時(shí)由于治療過(guò)程中糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的使用，造成腎病綜合征患者的免疫功能進(jìn)一步降低。因此，腎病綜合征患者免疫功能的研究，對(duì)探索其發(fā)病機(jī)制、提高臨床療效以及預(yù)后判斷具有重要意義。低蛋白血癥是腎病綜合征的又一主要臨床特征，低蛋白血癥可導(dǎo)致機(jī)體高凝狀態(tài)發(fā)生，易形成微血栓，影響腎臟血供，在腎臟內(nèi)形成“微癥瘕”，造成管腔阻塞、組織缺氧缺血、纖維組織增生等病理變化，其最終結(jié)局是腎臟纖維化的發(fā)展，從而促進(jìn)腎小球局灶性、節(jié)段性硬化的發(fā)生[10-11]。

腎病綜合征，責(zé)之于中醫(yī)學(xué)，大多屬于“水腫”“腎風(fēng)”“虛勞”等范疇。大多醫(yī)家認(rèn)為，本病病性虛實(shí)夾雜，病機(jī)主屬本虛標(biāo)實(shí)，其中脾腎虧虛為本，濕熱瘀毒互結(jié)為標(biāo)，虛實(shí)夾雜，造成本病病程纏綿，病情反復(fù)難愈。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為脾主運(yùn)化升清，若脾氣虧虛，則氣機(jī)統(tǒng)攝失常，無(wú)力固攝精微物質(zhì)，致其外泄，是為蛋白尿。腎主封藏，若腎氣不足，藏精功能失職，此為蛋白尿發(fā)生發(fā)展的重要原因。吳門醫(yī)家素來(lái)重視“濕邪致病”“久病入絡(luò)”學(xué)說(shuō)，《臨證指南醫(yī)案》指出：“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”，《醫(yī)方考》有云：“下焦之病，責(zé)于濕熱”，《血證論》則曰：“瘀血化水，亦發(fā)水腫是血病而兼水也”。金偉民教授熟讀吳門醫(yī)派典籍，將“濕邪致病”“久病入絡(luò)”學(xué)說(shuō)運(yùn)用于腎病綜合征治療領(lǐng)域又多有發(fā)揮，正是基于此，創(chuàng)制了腎炎1號(hào)方。方中黨參、白術(shù)、蒼術(shù)、茯苓健脾益氣，燥濕利水，能培補(bǔ)機(jī)體正氣，強(qiáng)健脾胃運(yùn)化升清功能，固攝精微物質(zhì)；生薏苡仁、黃芩、蛇舌草、車前草、石韋、豬苓、蜀羊泉清化三焦?jié)駸幔舛纠麧裣[；益母草、丹參、當(dāng)歸、川芎活血利水，養(yǎng)血祛瘀。諸藥合用，培土治水，解毒利濕，活血補(bǔ)血，在培補(bǔ)機(jī)體正氣的同時(shí)能蕩滌腎絡(luò)濕毒瘀濁，共奏培本清源之效。現(xiàn)代藥理研究表明，健脾益氣的黨參、白術(shù)、茯苓能通過(guò)調(diào)節(jié)血IgG、IgA水平來(lái)提高機(jī)體的免疫功能[12-14]。黃芩、石韋、蛇舌草、車前草、豬苓有抗炎、抗氧化、增強(qiáng)免疫活性的作用[15-18]；益母草、當(dāng)歸、丹參、川芎能降低血膽固醇，改善腎臟微循環(huán)，抗血小板聚集，防止微血栓形成，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，抗腎纖維化等作用[19-21]。

在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)腎炎1號(hào)方能降低腎病綜合征患者的纖維蛋白原、D-二聚體水平，提高補(bǔ)體C3的水平，筆者推測(cè)與其健脾益腎、解毒利濕、活血補(bǔ)血的功效相關(guān)。腎病綜合征是免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，機(jī)體免疫功能紊亂是其致病的主要原因，如何進(jìn)行有效的免疫調(diào)節(jié)阻斷其免疫炎癥反應(yīng)是治療的關(guān)鍵所在。“扶正祛邪”是中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)疾病、治療疾病的特色和優(yōu)勢(shì)所在，腎炎1號(hào)方主要是以培補(bǔ)機(jī)體正氣、解毒利濕活血進(jìn)行組方，體現(xiàn)的正是“扶正祛邪”“培本清源”之意，這與提高機(jī)體免疫功能、抗阻炎性反應(yīng)機(jī)理是相通的。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)腎炎1號(hào)方聯(lián)合西藥治療能更好地控制蛋白尿、升高血清白蛋白水平、降低血清膽固醇、調(diào)節(jié)機(jī)體體液免疫紊亂、改善患者的高凝狀態(tài)和臨床癥狀。