補(bǔ)腎填精行氣活血法治療中重度宮腔粘連療效研究*

毛利云，朱 錚，王屹雯，顏望碧

江蘇省無錫市中醫(yī)醫(yī)院婦科(無錫 214071)

臨床研究顯示，女性生殖器感染率正在逐年增高，其主要原因是過早性生活、環(huán)境污染以及人工流產(chǎn)率增高，從而導(dǎo)致女性輸卵管粘連、輸卵管梗阻以及宮腔粘連(Intrauterine adhesion，IUA)等情況的發(fā)生。IUA指的是由于多種原因?qū)е碌呐宰訉m內(nèi)膜破壞而引發(fā)的宮壁相互粘連的情況，其臨床癥狀主要表現(xiàn)為女性腹痛、月經(jīng)過少或閉經(jīng)、不孕、流產(chǎn)等，對廣大婦女患者的日常生活、生殖健康以及家庭和諧造成了極大的影響。臨床上根據(jù)粘連程度不同將IUA分為宮腔部分粘連、宮腔廣泛粘連以及宮腔粘連，而根據(jù)美國生殖協(xié)會評分標(biāo)準(zhǔn)對IUA進(jìn)行了輕度、中度、重度的劃分。在中醫(yī)學(xué)上，IUA被歸屬于“月經(jīng)過少”“閉經(jīng)”的范疇之中，多從腎虛、血虛的方向論治，而根據(jù)本研究對IUA的病機(jī)進(jìn)行分析得出的“腎精虧虛、血瘀氣滯、沖任失調(diào)”，屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜的證候，采用補(bǔ)腎填精、行氣活血中藥治療宮腔粘連取得較好療效。

資料與方法

1 一般資料 選擇2014年1月至2016年12月，我院婦科住院的IUA患者，隨機(jī)分為兩組。治療組：33例，年齡23～43歲，平均年齡(30.76±3.87)歲；人流史1次者6例，2次者12例，3次人流及以上者15例；宮腔粘連中度27例，重度6例。對照組：33例，年齡22～41歲，平均年齡(30.90±4.41)歲；人工流產(chǎn)史1次者8例，2次者9例，3次及以上者16例；宮腔粘連中度25例，重度8例。在年齡分布、流產(chǎn)次數(shù)、IUA程度方面，治療組、對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組患者的基本資料具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)患者宮腔鏡結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)；根據(jù)美國生殖協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)，判定IUA粘連程度，并進(jìn)行分級[1]。

2 治療方法

2.1 對照組：所有入組患者在月經(jīng)干凈后3～7 d，采取靜脈全麻醉方式進(jìn)行宮腔鏡宮腔粘連分離術(shù)。手術(shù)步驟：膨?qū)m壓力設(shè)定100～120 mmHg，宮頸擴(kuò)張至7.5號，首先行宮腔鏡檢查，檢查粘連的部位、性質(zhì)和范圍，根據(jù)不同宮腔粘連情況，選擇宮腔鏡微型剪分離宮腔粘連，暴露輸卵管開口，必要時(shí)等離子針狀電極分離粘連。術(shù)中宮腔內(nèi)放置O型環(huán)。術(shù)后第2天口服戊酸雌二醇片3 mg，2次/d，服至月經(jīng)周期23 d，最后10 d加地屈孕酮10 mg，2次/d。第2個(gè)月經(jīng)周期行人工周期治療：口服戊酸雌二醇片3 mg，2次/d(第3～23 天)，以及地屈孕酮10 mg，2次/d(第 14～23 天)，連續(xù)治療2～3個(gè)周期。

2.2 治療組：在對照組治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合中藥治療?；痉剿幗M成：菟絲子、山藥、熟地各15 g，枸杞子、當(dāng)歸、赤芍、川芎、桃仁各10 g，山萸肉9 g，紅花6 g，每日1劑，水煎煮2次，各取汁200 ml，混合早晚2次分服，每次200 ml。辨證加減：月經(jīng)前期加淫羊藿15 g、紫河車10 g、紫石英12 g；月經(jīng)后期加鱉甲10 g、龜板15 g；兼痰濕，加制半夏9 g、廣陳皮10 g；兼血虛，加炙黃芪15 g；若有心煩、夜寐不佳者，加茯神12 g、遠(yuǎn)志10 g。連續(xù)治療2～3個(gè)周期，經(jīng)期停服。

3 觀察指標(biāo) 子宮內(nèi)膜的厚度：月經(jīng)周期10～12 d，經(jīng)B超檢查子宮內(nèi)膜的厚度，顯示子宮中間縱切面，然后測定子宮內(nèi)膜層與前后肌層交界面之間的最大距離。IUA評分參照美國生殖協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)：粘連的范圍<1/3得1分，粘連范圍1/3～2/3得2分，粘連范圍>2/3得4分；粘連類型為菲薄粘連得1分，粘連類型在致密與菲薄之間得2分，粘連類型為致密粘連則得4分；月經(jīng)量正常得0分，月經(jīng)量減少得2分，月經(jīng)閉經(jīng)則得4分；根據(jù)結(jié)果進(jìn)行判斷，患者積分在1～4分則評定為輕度宮腔粘連，患者積分在5～8分則評定為中度宮腔粘連，患者積分在9～12分則評定為重度宮腔粘連。1年的妊娠率：醫(yī)護(hù)人員在患者術(shù)后1年進(jìn)行隨訪，統(tǒng)計(jì)并對比治療組患者和對照組患者妊娠例數(shù)以及早期妊娠情況。子宮內(nèi)膜血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)、雌激素受體(Estrogen receptor，ER)的表達(dá)，兩組宮腔鏡手術(shù)中分別取少量子宮內(nèi)膜組織，所有組織常規(guī)石蠟包埋，切片厚5 μm，HE染色，光鏡觀察。采用半定量免疫組化法判斷：將制好的切片置于顯微鏡下觀察，陽性信號為棕黃色，根據(jù)棕黃色信號的強(qiáng)弱，把結(jié)果分成陰性、很弱、中等和很強(qiáng)，分別給出0～3分。0分為陰性；1分為信號很弱，但比背景強(qiáng)；2分為信號中等強(qiáng)度；3分為信號呈深棕色，很強(qiáng)。根據(jù)棕黃色陽性細(xì)胞的百分比記錄：1分為陽性率1%～10%；2分為陽性率11%～25%；3分為陽性率26%～50%；4分為陽性率51%～75%；5分為陽性率76%～100%。結(jié)合以上2項(xiàng)評分取其平均值作為總積分即為VEGF[2]、ER[3]評分。

4 療效評價(jià) 參照國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》擬定月經(jīng)量的療效情況。治愈: 月經(jīng)量恢復(fù)正?；蛟陆?jīng)量增加≥2/3，維持3個(gè)月以上。好轉(zhuǎn):月經(jīng)量較前增多，經(jīng)量增加1/3～2/3。未愈: 月經(jīng)量增加≤1/3或未增加?？傆行?治愈率+好轉(zhuǎn)率。

結(jié) 果

1 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度及IUA評分比較 經(jīng)過3個(gè)月經(jīng)周期治療后，治療組子宮腔內(nèi)膜厚度明顯厚于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組IUA評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者子宮內(nèi)膜厚度及IUA評分比較

2 兩組患者治療后月經(jīng)量比較 治療組治愈4例，好轉(zhuǎn)24例，總有效率84.84%。對照組治愈2例，好轉(zhuǎn)19例，總有效率63.63%。兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 兩組患者治療后1年早期妊娠率比較 治療組自然受孕妊娠者16例，早期妊娠率為48.48%；對照組早期妊娠8例，早期妊娠率24.24%；兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

4 兩組患者子宮內(nèi)膜的VEGF積分、ER積分比較 治療后，對照組和治療組患者治療后子宮內(nèi)膜的VEGF積分較治療前均有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，子宮內(nèi)膜ER積分兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜VEGF、ER積分比較(分)

討 論

宮腔粘連指由于多種原因?qū)е碌淖訉m內(nèi)膜的基底層損傷，子宮肌層的粘連，主要的臨床表現(xiàn)有月經(jīng)量減少、甚至閉經(jīng)，有周期性的下腹疼痛，繼發(fā)性不孕與反復(fù)的流產(chǎn)、早產(chǎn)等[4]。目前宮腔粘連的臨床治療是以宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)為主[5]，術(shù)中安放避孕環(huán)、術(shù)后應(yīng)用雌孕激素周期治療的綜合治療方法[6]。由于發(fā)病機(jī)制仍不甚清楚，術(shù)后宮腔再粘連，仍是困惑臨床的難題。宮腔粘連發(fā)病機(jī)制，目前有以下三種學(xué)說：Asherman等曾提出了神經(jīng)反射學(xué)說；子宮內(nèi)膜纖維化，目前主要集中在體內(nèi)抑制或促進(jìn)組織纖維化的一些細(xì)胞因子的變化，包括VEGF[7]、胰島素樣生長因子[8]、轉(zhuǎn)化生長因子[9]等；ER表達(dá)異常[3，10]。

宮腔黏連屬于中醫(yī)的“月經(jīng)過少”“閉經(jīng)”“不孕”等病癥范疇。現(xiàn)代病理生理學(xué)的子宮內(nèi)膜纖維化，可以理解為瘀阻胞宮，氣機(jī)不利，血行不暢，出現(xiàn)月經(jīng)過少、閉經(jīng)及周期性腹痛。另外由于手術(shù)時(shí)胞宮、胞脈受損，致腎中精氣損傷，沖任氣血不足，精血俱損，所以綜合分析，宮腔粘連的主要病機(jī)是“腎精虧虛、血瘀氣滯、沖任失調(diào)”，屬本虛標(biāo)實(shí)的證候。在治療用歸腎丸合桃紅四物湯為基礎(chǔ)加減，在本方中，菟絲子益腎精、溫腎陽，熟地黃補(bǔ)血滋陰，兩者合為君藥，補(bǔ)益腎精；枸杞子、山茱萸滋補(bǔ)腎陰，肝腎同補(bǔ)；山藥健脾和中，補(bǔ)后天以養(yǎng)先天；赤芍血中之藥，助熟地黃養(yǎng)血，又能活血調(diào)經(jīng)通絡(luò)；川芎、當(dāng)歸為血中氣藥，補(bǔ)血活血調(diào)經(jīng)，桃仁、紅花為臨床上活血化瘀最常見藥物，活血化瘀、通絡(luò)止痛；桃仁潤腸通便、活血化瘀調(diào)經(jīng)，在補(bǔ)腎填精基礎(chǔ)上加行氣活血中藥，活血行氣中藥可以幫助氣血化生，有利于沖任血海充盛，盈泄有司，另一方面有助于脾胃運(yùn)化，減少補(bǔ)腎填精中藥的滋膩，有助于中藥藥物吸收。全方共奏補(bǔ)腎填精、行氣活血之功效。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，補(bǔ)腎中藥具有類似內(nèi)分泌激素樣的作用[11]，改善低雌激素環(huán)境，有利于子宮內(nèi)膜的修復(fù)；另一方面行氣活血中藥有改善盆腔微循環(huán)，提高子宮內(nèi)膜的血流灌注的作用[12-13]。待內(nèi)環(huán)境得到改善，子宮內(nèi)膜得以修復(fù)和生長，月經(jīng)血量即能逐漸恢復(fù)，妊娠率也有所增加。關(guān)于宮腔粘連分離后內(nèi)膜修復(fù)，筆者認(rèn)為可以大致簡化為兩個(gè)步驟：分離面的創(chuàng)傷后愈合和子宮內(nèi)膜的修復(fù)生長。子宮內(nèi)膜創(chuàng)傷后愈合的關(guān)鍵因素是血管生成，VEGF作為最重要的血管生長因子，是參與宮腔粘連形成的重要機(jī)制[14-17]。本研究中經(jīng)治療下調(diào)VEGF，提示中藥治療可能通過阻止纖維增生，防止宮腔二次粘連的出現(xiàn)。

根據(jù)本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過3個(gè)周期的治療后，治療組患者與對照組患者宮腔內(nèi)膜厚度都略有增加，與治療前比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在子宮內(nèi)膜增長的厚度差方面治療組和對照組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由此可以說明雌孕激素加中藥治療更加有利于子宮內(nèi)膜的修復(fù)、生長。研究組治愈4例，好轉(zhuǎn)24例，總有效率84.84%；對照組治愈2例，好轉(zhuǎn)19例，總有效率63.63%，研究組治愈率、總有效率顯著優(yōu)于對照組。由此可知，對宮腔粘連患者使用雌孕激素加中藥進(jìn)行治療，相比于單純的使用雌孕激素治療具有更好的治療效果，能有效提高患者的治療有效率；治療組自然受孕妊娠者16例，早期妊娠率48.48%，對照組早期妊娠8例，早期妊娠成功率24.24%，治療組、對照組組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由此可知，對宮腔粘連患者使用雌孕激素加中藥進(jìn)行治療，相比于單純的使用雌孕激素治療能極大提高患者在治療后的妊娠成功率；經(jīng)過治療后，對照組和治療組患者子宮內(nèi)膜的VEGF表達(dá)強(qiáng)度都有所下降，與治療前比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；兩組之間VEGF表達(dá)強(qiáng)度改變無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對照組和治療組子宮內(nèi)膜ER表達(dá)強(qiáng)度升高，但較治療前比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對照組和治療組組間比較ER表達(dá)強(qiáng)度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可知，經(jīng)過治療后，患者子宮內(nèi)膜均有生長增厚，宮腔粘連患者子宮內(nèi)膜中ER在治療后亦略上升，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，ER與宮腔粘連修復(fù)生長相關(guān)作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步觀察研究。當(dāng)然由于時(shí)間原因，觀察病例數(shù)過少，對數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)可能有所影響。

綜上所述，針對中重度IUA患者在手術(shù)后激素周期治療聯(lián)合中藥補(bǔ)腎填精、行氣活血藥物，能明顯地促進(jìn)子宮腔內(nèi)膜的增長，改善患者月經(jīng)的經(jīng)量情況，增加患者的早期妊娠成功率。