補(bǔ)腎健脾壯骨方預(yù)防卵巢低反應(yīng)后骨質(zhì)疏松效果及相關(guān)機(jī)制研究*

龔紹芹，劉緒榮△，張亞婷

1.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬隨州醫(yī)院預(yù)防保健科(隨州 441300)；2.湖北省隨州市中醫(yī)院骨科(隨州 441300)

卵巢低反應(yīng)(Poor ovarian response，POR)是高齡女性常見的病理狀態(tài)，是指卵巢對(duì)促性腺激素(Gonadotropin，Gn)刺激不敏感，以卵泡數(shù)目少、血雌激素峰值低、Gn用量多為主要臨床表現(xiàn)，不僅影響患者臨床妊娠率，且可誘發(fā)骨質(zhì)疏松[1-2]。隨著人口老齡化不斷加劇，POR在我國的發(fā)生率也日益增高，POR相關(guān)性骨質(zhì)疏松也越來越常見，而骨質(zhì)疏松可引起骨骼疼痛、骨折風(fēng)險(xiǎn)增高，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[3]。因此，對(duì)于POR相關(guān)性骨質(zhì)疏松的防治日益引起重視。目前，臨床預(yù)防骨質(zhì)疏松，以碳酸鈣D3片為常用藥，但效果有限。隨著中醫(yī)理論在臨床的深入，中醫(yī)藥對(duì)于骨質(zhì)疏松的防治越來越受到關(guān)注，且表現(xiàn)出良好療效[4]。中醫(yī)認(rèn)為，腎主骨生髓，乃先天之本，脾主運(yùn)化，乃后天之本，卵巢低反應(yīng)患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生與脾腎功能減弱有著緊密聯(lián)系，治療應(yīng)以補(bǔ)腎填精、益骨健脾為思路。本研究旨在探討益氣養(yǎng)陰補(bǔ)腎方對(duì)卵巢低反應(yīng)患者骨質(zhì)疏松的預(yù)防效果。

資料與方法

1 一般資料 選取2017年1-12月就診于我院的POR患者120例，用隨機(jī)表法將患者分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組：60例，平均年齡(43.89±3.67)歲，平均體重指數(shù)(22.64±1.98)kg/m2，平均基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)(3.69±1.06)個(gè)，平均基礎(chǔ)卵泡刺激素(Follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)為(9.89±2.78)IU/L，平均基礎(chǔ)雌二醇(Estradiol，E2)為(59.87±13.46)pg/ml，平均基礎(chǔ)黃體生成素(Luteinizing hormone，LH)為(4.23±1.62)IU/L。觀察組：60例，平均年齡(44.36±4.22)歲，平均體重指數(shù)(22.42±2.14)kg/m2，平均基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)(3.86±1.12)個(gè)，平均基礎(chǔ)FSH(9.47±3.12)IU/L，平均基礎(chǔ)E2(61.24±15.54)pg/ml，平均基礎(chǔ)LH(4.12±1.56)IU/L。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。 病例納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合博洛尼亞共識(shí)關(guān)于POR的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；月經(jīng)周期正常；基礎(chǔ)內(nèi)分泌基本無異常；依從性良好，自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴其他類型內(nèi)分泌疾病者，如糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)、多囊卵巢綜合征等；染色體異常者；子宮內(nèi)膜異位癥患者；有卵巢手術(shù)史的患者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組：予以碳酸鈣D3片(國藥準(zhǔn)字H1095

0029)口服，600 mg/次，1次/d；并予以患者相關(guān)的運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)。

2.2 觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加用補(bǔ)腎健脾壯骨方治療。方藥組成：淫羊藿、熟地黃各30 g，骨碎補(bǔ)、補(bǔ)骨脂、肉蓯蓉、紅花各20 g，枸杞子、菟絲子、黃芪各15 g，黨參、雞血藤各10 g，1劑/d，水煎取汁300 ml，于早晚2次分服。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月。

3 觀察指標(biāo) 治療前后行血清骨鈣素(Boneglaprotein，BGP)、骨源性堿性磷酸酶(Bacterial alkaline phosphatase，BAP)、Ⅰ型膠原C端肽(C-tenninal cross linked peptide-I，CTX-I)及抗酒石酸酸性磷酸酶5b(Tartrate-resistant acid phosphatase 5b，TRACP 5b)及可溶性血管細(xì)胞間黏附分子-1(Soluble intracellular adhesion molecule-1，sVCAM-1)、白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、胰島素樣生長因子-1(Insulin like growth factor 1，IGF-1)水平的檢測。采用雙能X線骨密度儀測量腰椎L1-L4的骨密度(Bone mineral density，BMD)。并對(duì)患者進(jìn)行卵巢儲(chǔ)備功能檢測，指標(biāo)包括基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)E2及抗苗勒氏管激素(Anti-mullerian hormone，AMH)?；颊呔S訪2年，記錄兩組骨質(zhì)疏松發(fā)生情況，參照WHO制定的《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行診斷，即T值≤-2.5，則判定為骨質(zhì)疏松[6]。

結(jié) 果

1 兩組患者骨質(zhì)疏松發(fā)生情況 所有患者均獲得隨訪，隨訪期內(nèi)，共有35例患者發(fā)生骨質(zhì)疏松。觀察組與對(duì)照組分別10例(16.67%)、25例(41.67%)，觀察組發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.076，P=0.003)。

2 兩組患者骨代謝指標(biāo)比較 兩組治療前BGP、BAP、CTX-I及BMD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與治療前比較，兩組治療后BGP、BAP及BMD均增高，CTX-I、TRACP 5b均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療后上述指標(biāo)組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者骨代謝指標(biāo)比較

3 兩組患者炎癥因子水平比較 兩組治療前血清sVCAM-1、IL-6、IGF-1水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，兩組治療后sVCAM-1、IL-6均降低，IGF-1增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，兩組患者上述指標(biāo)組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者血清炎癥因子水平比較

4 兩組患者卵巢儲(chǔ)備功能比較 兩組治療前后基礎(chǔ)FSH、E2及AMH水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，觀察組各項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者FSH、E2及AMH水平比較

討 論

POR越來越受到關(guān)注，有報(bào)道顯示[7]，大約50%女性在年齡達(dá)到40歲后會(huì)產(chǎn)生POR狀態(tài)，且證據(jù)表明[8]，POR患者易發(fā)生骨質(zhì)疏松。有研究發(fā)現(xiàn)，卵巢儲(chǔ)備功能降低會(huì)隨之引起雌激素缺乏，在該狀態(tài)下，成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞之間的平衡遭到破壞，骨微觀結(jié)構(gòu)出現(xiàn)退化，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，使得骨強(qiáng)度降低。而骨質(zhì)疏松可引起骨骼疼痛癥狀，增加骨折危險(xiǎn)性，降低患者生活質(zhì)量[9-10]。因此，積極探索有效手段，預(yù)防POR的發(fā)生有著重要意義。碳酸鈣D3片是骨質(zhì)疏松防治的常用藥物，能夠有效補(bǔ)充鈣、維生素D水平，對(duì)骨質(zhì)形成產(chǎn)生促進(jìn)作用，但療效并不滿意[11]。如何將中醫(yī)藥運(yùn)用到POR患者骨質(zhì)疏松的預(yù)防中，改善女性生活質(zhì)量成為目前臨床研究之熱點(diǎn)。

骨質(zhì)疏松在中醫(yī)歸屬為“骨痹”“骨痿”“骨枯”等范疇[12]。中醫(yī)認(rèn)為，腎主骨生髓，腎精之盛衰與骨骼生長代謝有著緊密關(guān)聯(lián)，腎精虛損、骨髓空虛，則致骨髓失養(yǎng)，從而引發(fā)“骨痿”。另外脾主運(yùn)化，乃氣血生化之源，脾健運(yùn)失司，則使得氣血不足，四肢得不到濡養(yǎng)，或脾失健運(yùn)致使氣虛血瘀，而引發(fā)“骨痹”等[13]。女性隨著年齡增長，腎氣漸漸衰弱，天癸逐漸耗竭。此外，脾胃生化功能減弱，可引起精血不足，導(dǎo)致氣血失調(diào)?？傊?，腎虛精虧是骨質(zhì)疏松的主要病機(jī)，治療應(yīng)以補(bǔ)腎健脾、益髓壯骨、活血通絡(luò)為主。本研究采用補(bǔ)腎健脾壯骨方來預(yù)防POR患者發(fā)生骨質(zhì)疏松，取得了良好效果。補(bǔ)腎健脾壯骨方中，骨碎補(bǔ)、淫羊藿、肉蓯蓉、補(bǔ)骨脂補(bǔ)腎溫陽、健骨強(qiáng)筋；枸杞、菟絲子、熟地黃能夠滋補(bǔ)腎陰；黃芪、黨參健脾益氣，助脾氣運(yùn)化、升清，促進(jìn)精微上行；紅花、雞血藤活血化瘀通絡(luò)；諸藥配伍，共奏補(bǔ)腎健脾、益精壯骨、活血通絡(luò)之功效[14-15]。本研究表明，補(bǔ)腎健脾壯骨法能夠有效預(yù)防POR患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生，具有積極意義。

本研究還顯示，補(bǔ)腎健脾壯骨法能夠有效上調(diào)患者BGP、BAP、BMD水平，下調(diào)CTX-I、TRACP 5b水平，且不會(huì)影響卵巢儲(chǔ)備功能。BGP、BAP水平增高反映成骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，處于更加活躍的狀態(tài)，骨骼更新加快，新骨形成提速；CTX-I、TRACP 5b增高則反映破骨細(xì)胞活動(dòng)狀態(tài)增強(qiáng)，骨吸收加快。研究表明，POR患者卵巢儲(chǔ)備功能降低，雌激素分泌減少，而雌激素在維持骨形成與骨吸收之間的平衡上有著至關(guān)重要的作用，性激素代謝紊亂可導(dǎo)致骨重建失衡，使得骨吸收速度超過骨形成速度，從而引起血清BGP、BAP表達(dá)下調(diào)，CTX-I、TRACP 5b表達(dá)上調(diào)，增加骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)性。本研究表明補(bǔ)腎健脾壯骨方能夠有效改善POR患者骨代謝，這與中藥組方成分密切相關(guān)，補(bǔ)腎健脾壯骨方能夠補(bǔ)腎健脾、益髓填精，能夠補(bǔ)充骨形成所需的有機(jī)質(zhì)，從而增強(qiáng)骨韌性，提高骨密度，改善骨質(zhì)量?，F(xiàn)代藥理研究表明，補(bǔ)腎健脾壯骨方中淫羊藿能夠促進(jìn)骨髓細(xì)胞合成，骨碎補(bǔ)具有增強(qiáng)骨組織強(qiáng)度的作用，骨碎補(bǔ)對(duì)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的增生有促進(jìn)作用；菟絲子中的黃酮成分能夠抑制成骨細(xì)胞凋亡，發(fā)揮顯著的骨保護(hù)作用；肉蓯蓉能夠雙向調(diào)節(jié)骨形成與骨吸收，改善鈣磷代謝，增強(qiáng)骨密度，從而發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松的作用；黃芪、黨參能夠有效改善機(jī)體物質(zhì)代謝，具有抗骨質(zhì)疏松的作用。由此可見，補(bǔ)腎健脾壯骨方能夠通過發(fā)揮多角度、多靶點(diǎn)作用而發(fā)揮骨質(zhì)疏松預(yù)防作用。因此，在常規(guī)補(bǔ)鈣之外，加用補(bǔ)腎健脾壯骨法能夠有效改善POR患者骨代謝，增強(qiáng)BMD，從而降低骨質(zhì)疏松發(fā)生率。

本研究中，補(bǔ)腎健脾壯骨方能夠降低血清sVCAM-1、IL-6水平，更有效控制局部炎癥，從而維持骨骼正常代謝狀態(tài)。IGF-1是一種多肽蛋白，作為成骨細(xì)胞分化過程中的關(guān)鍵因子，可促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，進(jìn)而利于骨形成。本研究表明，補(bǔ)腎健脾壯骨方能夠升高血清IGF-1水平，從而發(fā)揮增強(qiáng)成骨細(xì)胞分化，促進(jìn)骨形成的作用。因此，可以推測補(bǔ)腎健脾壯骨方能夠通過降低sVCAM-1、IL-6水平及升高IGF-1水平，預(yù)防POR患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生。