晚期肺腺癌患者培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療后應(yīng)用培美曲塞同藥維持治療的臨床療效

袁琳

[摘要] 目的 探討晚期肺腺癌患者培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療后應(yīng)用培美曲塞同藥維持治療的臨床療效。方法 選取2016年1月—2019年5月在該院接受治療的ⅢB～Ⅳ期肺腺癌患者50例，按照數(shù)字隨機(jī)表法以1：1比例分為兩組：兩組均給予4個周期的培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療，病情得到控制。兩組均給予心理輔導(dǎo)、營養(yǎng)支持、緩解腫瘤相關(guān)癥狀等關(guān)懷治療，在此基礎(chǔ)上，觀察組患者給予培美曲塞靜脈注射維持治療，劑量500 mg/m2，1次/d，連續(xù)用藥4個周期，對照組化療后不給予抗腫瘤治療。對比兩組治療效果、無進(jìn)展生存期和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組的腫瘤客觀緩解率（ORR）和腫瘤控制率（DCR）分別為36.00%、84.00%，顯著高于對照組的8.00%、24.00%（χ2=5.711、18.116，P<0.05）。觀察組無進(jìn)展生存期為（5.28±1.30）個月，顯著長于對照組的（2.36±1.07）個月（t=8.462，P<0.05）;觀察組維持治療期間，發(fā)生黏膜炎1例，皮疹2例，胃腸道反應(yīng)5例，肝損害3例，骨髓抑制3例，末梢神經(jīng)炎1例，疲乏4例，均為Ⅰ～Ⅱ級毒性反應(yīng)。 結(jié)論 對于晚期肺腺癌患者，在培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療的基礎(chǔ)上，給予培美曲塞同藥維持用藥可顯著提高臨床療效，可控制病情進(jìn)展，患者可耐受。

[關(guān)鍵詞] 晚期肺腺癌;臨床療效;卡鉑;維持治療;培美曲塞

[中圖分類號] R5 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-0742（2020）10（a）-0112-03

The Clinical Efficacy of Maintenance Therapy with Pemetrexed and Carboplatin in Patients with Advanced Lung Adenocarcinoma

YUAN Lin

Department of Oncology， Jianhu Hospital， Nantong University， Yancheng， Jiangsu Province， 224700 China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of pemetrexed and carboplatin chemotherapy in patients with advanced lung adenocarcinoma. Methods Fifty patients with stage IIIB to IV lung adenocarcinoma who were treated in the hospital from January 2016 to May 2019 were ramdom selected and divided into two groups at a ratio of 1：1 according to the number random table method： both groups were given 4 cycles pemetrexed combined with carboplatin chemotherapy， the condition was controlled. Both groups were given psychological counseling， nutritional support， alleviation of tumor-related symptoms and other care treatments. On this basis， patients in the observation group were given pemetrexed intravenous injection maintenance treatment at a dose of 500 mg/m2， 1 time/d， 4 consecutive medications cycle， the control group was not given anti-tumor treatment after chemotherapy. The treatment effects， progression-free survival and the occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Results The objective tumor response rate （ORR） and tumor control rate （DCR） of the observation group were 36.00% and 84.00%， respectively， which were significantly higher than those of the control group 8.00% and 24.00% （χ2=5.711，18.116， P<0.05）. The progression-free survival period of the observation group was（5.28±1.30）months， which was significantly longer than （2.36±1.07） months of the control group （t=8.462， P<0.05）; during the maintenance treatment of the observation group， 1 case of mucositis and 2 cases of rash; 5 cases of gastrointestinal reactions， 3 cases of liver damage， 3 cases of bone marrow suppression， 1 case of peripheral neuritis， and 4 cases of fatigue， all of which were grade I-II toxic reactions. Conclusion For patients with advanced lung adenocarcinoma， on the basis of pemetrexed combined with carboplatin chemotherapy， the maintenance of pemetrexed with the same drug can significantly improve the clinical efficacy， control the progression of the disease， and the patients can tolerate it.

[Key words] Advanced lung adenocarcinoma; Clinical efficacy; Carboplatin; Maintenance therapy; Pemetrexed

肺腺癌為肺癌的一種，屬于非小細(xì)胞肺癌，發(fā)病年齡較小，多數(shù)肺腺癌起源于較小的支氣管，為周圍型肺癌，患者在早期一般沒有明顯癥狀，往往在行胸部X線檢查時被發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)為圓形或橢圓形腫塊，一般生長較慢[1]。當(dāng)前關(guān)于肺癌的發(fā)病原因還尚不完全明確，但大量醫(yī)學(xué)研究資料顯示，吸煙、大氣污染、長期接觸鈾鐳等放射性物質(zhì)及其衍化物、肺部慢性疾病以及機(jī)體內(nèi)在因素如家族遺傳等是導(dǎo)致肺癌的危險因素[2]。國外研究報道[3]，臨床中有50%的患者在初診時已處于晚期，失去了手術(shù)治療的最佳機(jī)會，最終只能采取化療延長身存時間。鉑類藥物是當(dāng)前治療晚期肺腺癌的主要藥物之一，卡鉑是目前細(xì)胞周期中常用的非特異性抗腫瘤藥物，培美曲塞為治療非小細(xì)胞癌和惡性胸膜間皮瘤的新型抗腫瘤藥物，該研究納入該院2016年1月—2019年5月在該院接受治療的ⅢB～Ⅳ期肺腺癌患者50例，探討采用培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療后應(yīng)用培美曲塞同藥維持治療的效果及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 ?資料與方法

1.1 ?一般資料

隨機(jī)選取在該院接受治療的ⅢB～Ⅳ期肺腺癌患者50例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)活檢確診，符合《國際肺癌研究協(xié)會/美國胸科學(xué)會/歐洲呼吸學(xué)會肺腺癌的國際多學(xué)科分類》[4]診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡47～75歲;③患者均使用培美曲塞聯(lián)合卡鉑方案化療，且連續(xù)用藥4個周期病情處于穩(wěn)定;④患者均簽署知情同意書，研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心腦血管疾病者;②嚴(yán)重心、肝、腎等功能障礙或原發(fā)疾病者;③合并嚴(yán)重精神疾病者。將患者按照1：1比例以數(shù)字隨機(jī)表法分為觀察組和對照組，每組25例。兩組患者基線資料相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

1.2 ?方法

兩組入院后均對患者進(jìn)行營養(yǎng)支持、心理護(hù)理等關(guān)懷治療。在此基礎(chǔ)上，觀察組給予注射用培美曲塞二鈉（國藥準(zhǔn)字H20051288）治療，使用劑量為500 mg/（m2·d）靜脈滴注維持治療，連續(xù)用藥21 d為1個周期，連續(xù)用藥4個周期。維持治療前7 d給予維生素B12肌肉注射，1 000 μg/次，1次/3個周期;在給予維持治療的前1 d，給予3 mg地塞米松口服，2次/d，連續(xù)用藥3 d;在給予患者培美曲塞二鈉維持治療過程中，給予葉酸400 μg/d，1次/d，用藥至療程結(jié)束后21 d。對照組化療后不給于抗腫瘤治療。

1.3 ?觀察指標(biāo)

記錄患者無進(jìn)展生存期、治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，參照美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)3.0版（NCI-CTC v3.0）[5]進(jìn)行毒性反應(yīng)評價，分為0～Ⅳ度。

1.4 ?療效標(biāo)準(zhǔn)

治療4個周期后，參照實體腫瘤緩解評估標(biāo)準(zhǔn)[6]評價治療效果，療效分為完全緩解（CR）：經(jīng)治療后采用影像學(xué)檢查病灶消失，且持續(xù)時間在4周以上;部分緩解（PR）：治療后病灶較治療前縮小50%及以上，且維持時間超過4周;疾病穩(wěn)定（SD）：治療后病灶較治療前縮小50%以下或增長不超過25%，且維持時間超過4周;疾病進(jìn)展（PD）：治療后病灶增大在25%以上。計算腫瘤客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100.00%，計算腫瘤控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100.00%。

1.5 ?統(tǒng)計方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計數(shù)資料采用[n（%）]表示，進(jìn)行χ2檢驗， P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 ?結(jié)果

2.1 ?兩組患者近期療效比較

治療4個周期后，觀察組ORP和DCR分別為36.00%、84.00%，均顯著高于對照組的8.00%、24.00%差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 ?兩組無進(jìn)展生存期比較

觀察組無進(jìn)展生存期為（5.28±1.30）個月，與對照組的（2.36±1.07）個月比較顯著延長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=8.462，P<0.05）。

2.3 ?不良反應(yīng)

在維持治療期間，觀察組發(fā)生黏膜炎1例，皮疹2例，胃腸道反應(yīng)5例，肝損害3例，骨髓抑制3例，末梢神經(jīng)炎1例，疲乏4例，患者不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ級，給予對癥處理后均恢復(fù)正常。

3 ?討論

肺腺癌為臨床常見的非小細(xì)胞肺癌，患者在早期特殊癥狀，僅為呼吸系統(tǒng)常見癥狀，如低熱、胸痛、氣悶、痰血、咳嗽等，容易被忽略漏診，到有明顯癥狀時已經(jīng)處于晚期，失去了手術(shù)根治的最佳時機(jī)。近年來，隨著臨床醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，對肺癌分析遺傳學(xué)的研究也有取得了突破性進(jìn)展，尤其是分子靶向藥物在臨床中的應(yīng)用，可顯著延長晚期肺腺癌患者的生存時間。對于晚期肺腺癌患者，含鉑兩藥方案的全身化療仍是首選的治療方案。臨床研究發(fā)現(xiàn)，對于肺癌晚期患者，給予一線含鉑兩藥方案連續(xù)用藥4～6個周期后，若繼續(xù)延長周期用藥，會增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)[7]，在2003年的美國臨床腫瘤學(xué)會指南中，對于晚期非小細(xì)胞肺癌的一線化療方案不建議超過6個周期。既往多臨床研究中，對于給予一線化療后的晚期肺腺癌患者，在患者病情穩(wěn)定進(jìn)入觀察期后，停止用藥，當(dāng)發(fā)現(xiàn)患者疾病處于進(jìn)展期后，再給予二線方案治療。但臨床中大肺腺癌患者，在實施一線化療治療療程結(jié)束后，存在二線用藥不耐受，毒副反應(yīng)增加或疾病進(jìn)展加快等問題，不能進(jìn)入二線治療[8]。因此，在一線化療方案結(jié)束后，對于腫瘤病灶得到控制沒有繼續(xù)增大的患者，可以對患者實施維持治療，控制腫瘤病灶繼續(xù)變大或轉(zhuǎn)移，從而為患者生存時間爭取更多的機(jī)會。

培美曲塞為一種結(jié)構(gòu)上含有核心為咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑，該藥物可以對葉酸依賴性正常代謝過程產(chǎn)生破壞，從而對細(xì)胞復(fù)制起到抑制的效果，控制腫瘤繼續(xù)增大[9]。體外研究顯示，培美曲塞可以通過抑制胸苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶以及二氫葉酸還原酶的活性，這些酶均參與嘌吟核苷酸與胸腺嘧啶核苷酸的生物再合成過程，可通過葉酸載體和細(xì)胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)入細(xì)胞后與葉酸多谷氨酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為多谷氨酸的形式，阻斷嘌呤和嘧啶的合成，抑制癌細(xì)胞的DNA復(fù)制和增殖，控制病灶體積[10]。目前，培美曲塞已獲批應(yīng)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌的一線和維持治療。叢云燕等[11]將培美曲塞用于晚期肺腺癌患者的維持治療，發(fā)現(xiàn)實驗組的ORR、DCR分別為35.00%、87.50%，顯著高于對照組的5.0%和17.5%。該研究中，觀察組治療4個周期后，觀察組ORP和DCR分別為36.00%、84.00%，均顯著高于對照組的8.00%、24.00%，與上述研究報道相符。該研究結(jié)果還顯示，觀察組無進(jìn)展生存期為（5.28±1.30）個月，顯著長于對照組的（2.36±1.07）個月，這與馬漢宸等[12]研究報道的（5.3±1.24）個月vs （2.4±1.08）個月一致。該研究結(jié)果還顯示，觀察組在維持治療期間，發(fā)生黏膜炎1例，皮疹2例，胃腸道反應(yīng)5例，肝損害3例，骨髓抑制3例，末梢神經(jīng)炎1例，疲乏4例，均為Ⅰ～Ⅱ級毒性反應(yīng)，給予對癥處理后均恢復(fù)正常，患者可耐受，不影響治療。

綜上所述，對于晚期肺腺癌患者，給予培美曲塞聯(lián)合卡鉑后給予培美曲塞維持治療療效確切，可延長患者無進(jìn)展生存時間，患者可耐受，有臨床推廣價值。

[參考文獻(xiàn)]

[1] ?張克斌，李曉瑩，杜杰，等.培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑或卡鉑治療晚期肺腺癌的安全性的前瞻性臨床研究——不良反應(yīng)及毒副作用[J].系統(tǒng)醫(yī)學(xué)，2019，4（20）：20-25.

[2] ?朱斌，朱越.化療后序貫使用培美曲塞維持治療老年晚期肺腺癌的效果與安全性[J].中國處方藥，2019，17（9）：81-82.

[3] ?陳冬娜，馬玉潔，劉娜，等.培美曲塞長期維持治療晚期肺腺癌的療效與安全性分析[J].癌癥進(jìn)展，2019，17（16）：1911-1915.

[4] ?黃受方.國際肺癌研究協(xié)會/美國胸科學(xué)會/歐洲呼吸學(xué)會國際多學(xué)科肺腺癌分類（2011年版）解讀[J]. 中華病理學(xué)雜志， 2011， 40（12）：793-796.

[5] ?紀(jì)榮浪.培美曲塞治療多程治療后晚期肺腺癌療效分析[J].中外醫(yī)療，2018，37（11）：19-22.

[6] ?冉雙華.培美曲塞與卡鉑同步放化療治療局部晚期肺腺癌的療效[J].慢性病學(xué)雜志，2019，20（7）：1065-1066，1069.

[7] ?馮麗娟，謝建立，區(qū)雅影，等.培美曲塞治療老年晚期肺腺癌的臨床效果[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2019，26（19）：173-176.

[8] ?楊錠洪，林長裕，黃曉龍.培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑化療在晚期肺腺癌患者治療中的應(yīng)用效果[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2019，26（17）：61-64.

[9] ?羅娟，李嶸，黃春梅，等.培美曲塞二鈉聯(lián)合卡鉑治療晚期肺腺癌的療效及對血清CYFRA21-1 CA125 CEA的影響[J].河北醫(yī)學(xué)，2019，25（5）：747-751.

[10] ?張寧，李凌云，劉宏杰.培美曲塞與鉑類化療藥聯(lián)合使用對晚期肺腺癌患者的效果觀察[J].貴州醫(yī)藥，2019，43（3）：415-417.

[11] ?叢云燕，林忠.培美曲塞聯(lián)合卡鉑方案化療后行培美曲塞同藥維持治療在晚期肺腺癌患者中的應(yīng)用[J].中國醫(yī)藥科學(xué)， 2018，8（4）：221-224.

[12] ?馬漢宸， 隋東昕， 徐少華. 晚期肺腺癌培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療后應(yīng)用培美曲塞同藥維持治療的臨床療效[J].山東醫(yī)藥， 2016， 56（33）：99-101.

（收稿日期：2020-07-04）