腎上腺髓質(zhì)素前體中段肽指導(dǎo)ICU膿毒癥患者抗菌藥物治療的應(yīng)用價(jià)值*

許永富，阮輝輝，孔銘顥，王建忠

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院急診科，上海 200072)

膿毒癥是機(jī)體對(duì)感染反應(yīng)失控而導(dǎo)致的器官功能障礙，嚴(yán)重威脅患者生命[1]。有研究表明[2-3]，膿毒癥的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。應(yīng)用抗菌藥物是膿毒癥治療的重要組成部分，科學(xué)合理的使用抗菌藥物是影響膿毒癥預(yù)后的關(guān)鍵因素，可縮短住院時(shí)間和抗菌藥物使用時(shí)間，減少其不良反應(yīng)[4-5]。臨床上常依據(jù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白及降鈣素原指導(dǎo)抗菌藥物使用，上述指標(biāo)雖然有其一定意義，但靈敏度、特異度及及時(shí)性仍存在較多不足[6]，所以近年來(lái)膿毒癥抗菌藥物治療生物標(biāo)志物的研究成為熱點(diǎn)。腎上腺髓質(zhì)素前體中段肽(MR-proADM)是從腎上腺髓質(zhì)前體分子上分離的長(zhǎng)度為48個(gè)氨基酸的片段，研究發(fā)現(xiàn)其有助于膿毒癥的早期診斷[7]，但目前關(guān)于其對(duì)膿毒癥抗菌藥物治療指導(dǎo)作用的研究甚少。本研究以入住本院重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)初步診斷為膿毒癥的患者作為研究對(duì)象,通過(guò)檢測(cè)患者體內(nèi)MR-proADM水平的變化，探討MR-proADM在指導(dǎo)膿毒癥患者抗菌藥物治療中的臨床價(jià)值，旨在為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院ICU 2018年1月至2019年5月收治的膿毒癥患者共80例為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組兩組，每組40例。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均接受CT、胸片、實(shí)驗(yàn)室檢查等；(2)滿足2016年美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)會(huì)(SCCM)與歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)(ESICM) 聯(lián)合發(fā)布的膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)預(yù)估生存時(shí)間>3 d 者；(4)年齡>18歲且≤75歲；(5)患者對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情，自愿參加并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)真菌感染者及非單一致病菌感染(混合感染)者；(2)惡性腫瘤者；(3)近期接受免疫抑制劑治療者；(4)心力衰竭患者；(5)慢性腎功能衰竭患者。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施,所有治療和檢查均獲得受檢者或家屬的知情同意。

1.2方法 入院后對(duì)照組患者根據(jù)臨床表現(xiàn)和影像學(xué)、痰和血液細(xì)菌學(xué)、血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原等檢查結(jié)果，按照抗菌藥物應(yīng)用指南確定抗菌藥物使用方法、劑量及是否停藥等，通常情況下持續(xù)治療10～14 d。觀察組則在MR-proADM指導(dǎo)下給予抗菌藥物治療，入院后每日測(cè)定MR-proADM水平，抽取其清晨空腹靜脈血液4 mL，以3 000 r/min離心5 min。離心處理后，采用EDTA-K2管分離血漿，使用上海江萊生物科技有限公司MR-proADM試劑，采用新型夾心免疫熒光法檢測(cè)MR-proADM水平，30 min內(nèi)出結(jié)果。按照測(cè)定結(jié)果調(diào)整抗菌藥物治療方案：(1)若MR-proADM水平小于0.52 nmol/L，則需要停用抗菌藥物。(2)若MR-proADM水平在0.52 nmol/L及以上,但有下降趨勢(shì)，則可按照原有方案應(yīng)用抗菌藥物。(3)若MR-proADM水平在0.52 nmol/L及以上,且持續(xù)升高,則需更換原有的抗菌藥物。

1.3觀察指標(biāo) 兩組患者治療結(jié)果指標(biāo)包括治愈、好轉(zhuǎn)、放棄治療及死亡，治療總有效率=[(治愈數(shù)+好轉(zhuǎn)數(shù)) / (總?cè)藬?shù)-放棄治療數(shù))]×100%；ICU住院時(shí)間及抗菌藥物應(yīng)用時(shí)間；不良反應(yīng)發(fā)生情況：藥物性皮疹、腎毒性、肝毒性、惡心嘔吐。

表1 兩組患者一般資料比較

2 結(jié) 果

2.1兩組患者治療總有效率比較 觀察組患者治療總有效率為89.19%(33/37)，對(duì)照組治療總有效率為86.84%(33/38)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療結(jié)果比較[ n(%)]

2.2兩組患者ICU住院時(shí)間、抗菌藥物使用時(shí)間比較 觀察組患者ICU住院時(shí)間[(13.32±2.11)d]短于對(duì)照組[(14.71±2.49)d]，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者抗菌藥物使用時(shí)間[(11.42±1.78)d]低于對(duì)照組[(13.23±2.61)d]，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者ICU住院時(shí)間、抗菌藥物使用時(shí)間比較

2.3兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 對(duì)照組患者發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)1例，藥物性皮疹1例，腎毒性1例，肝毒性1例，惡心嘔吐5例，不良反應(yīng)發(fā)生率為22.50%；觀察組發(fā)生肝毒性1例，惡心嘔吐1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.00%。觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

膿毒癥是急診和ICU患者主要死亡原因之一，嚴(yán)重?fù)p害人類健康的同時(shí)也給社會(huì)帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此多年來(lái)國(guó)際醫(yī)學(xué)界一直致力于“拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)”[8-9]。應(yīng)用抗菌藥物是膿毒癥的重要治療措施，但不合理地使用抗菌藥物勢(shì)必會(huì)增加細(xì)菌耐藥及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，甚至?xí)M(jìn)一步加重器官功能障礙，影響預(yù)后[10]。研究表明實(shí)施抗菌藥物管理有助于控制不必要的抗菌藥物處方，并能確保治療效率[11]。目前臨床抗菌藥物使用原則仍在不斷完善，但由于膿毒癥患者感染情況的動(dòng)態(tài)變化，仍缺乏一個(gè)可以有效評(píng)估患者感染情況并指導(dǎo)抗菌藥物治療的有效方案。

腎上腺髓質(zhì)素是一種肽類激素，首次從人體的嗜鉻細(xì)胞瘤組織中分離出，正常人體大多數(shù)器官組織均有輕度表達(dá)，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，可引起血管擴(kuò)張、正性肌力、利尿和支氣管擴(kuò)張[12-13]。膿毒癥患者腎上腺髓質(zhì)素表達(dá)水平會(huì)明顯升高，但由于其生成后快速?gòu)难褐斜淮x清除，且與血漿中相應(yīng)結(jié)合蛋白結(jié)合，難以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)免疫測(cè)定法檢測(cè)。MR-proADM是從腎上腺髓質(zhì)素前體分子中分離的長(zhǎng)度為48個(gè)氨基酸的片段，半衰期較長(zhǎng)，便于檢測(cè)，可間接反映腎上腺髓質(zhì)素水平[14]。研究發(fā)現(xiàn)MR-proADM可作為早期診斷膿毒癥的生物標(biāo)志物，其診斷靈敏度和特異度均優(yōu)于降鈣素原[15]，并且其升高程度與膿毒癥的嚴(yán)重程度及病死率呈正相關(guān)，可以作為判斷膿毒癥預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立指標(biāo)[16]。微循環(huán)功能障礙是膿毒癥重要的病理生理表現(xiàn)[17]，有研究表明MR-proADM對(duì)微循環(huán)毛細(xì)血管完整性有破壞作用，同時(shí)增加毛細(xì)血管滲透性，MR-proADM可以更早地反映器官功能障礙進(jìn)展[18-19]。微循環(huán)功能的早期評(píng)估可以作為初始多模式臨床檢查的一部分提供重要信息，并且與使用常規(guī)生物標(biāo)志物或評(píng)分系統(tǒng)相比，可提供更準(zhǔn)確的評(píng)估疾病進(jìn)展和治療干預(yù)效果的方法[20]。理想的標(biāo)志物應(yīng)該具備早期診斷和反映病情動(dòng)態(tài)變化的能力，并指導(dǎo)治療干預(yù)和決策[21-22]。與滿足這些特征的其他標(biāo)志物相比，MR-proADM是更好的選擇[23-24]。相對(duì)于序貫器官衰竭估計(jì)評(píng)分和快速序貫器官衰竭估計(jì)評(píng)分，MR-proADM作為反映器官功能障礙的標(biāo)志物，具有更客觀和快速的優(yōu)點(diǎn)，提示針對(duì)MR-proADM升高明顯的患者必須選擇對(duì)肝腎功能影響小的抗菌藥物，以免加重器官功能障礙[25]。

本研究結(jié)果顯示，相對(duì)于對(duì)照組，觀察組住院時(shí)間、抗菌藥物使用時(shí)間、不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，提示在MR-proADM指導(dǎo)下的抗菌藥物治療，可明顯縮短患者住院時(shí)間和抗菌藥物使用時(shí)間，減少抗菌藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。由于膿毒癥的致病菌不限于細(xì)菌，病毒及真菌等感染也可導(dǎo)致膿毒癥[26-27]，目前關(guān)于病毒所致膿毒癥與MR-proADM水平相關(guān)性研究甚少，但有研究證明甲型流感病毒感染時(shí)MR-proADM水平不升高[28]，提示本研究結(jié)果可能對(duì)病毒感染所致膿毒癥抗病毒藥物管理不具有指導(dǎo)性。而對(duì)于真菌性膿毒癥，已有研究證明腎上腺髓質(zhì)素是在念珠菌屬上皮感染后早期上調(diào)的靶基因，這說(shuō)明可以通過(guò)檢測(cè)血漿MR-proADM水平指導(dǎo)抗真菌藥物使用[29]。由于膿毒癥的復(fù)雜性，多個(gè)生物標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可能比單個(gè)生物標(biāo)志物更有效地用于診斷和治療管理[30-31]。本研究?jī)H根據(jù)MR-proADM水平指導(dǎo)抗菌藥物給藥，可能存在較高風(fēng)險(xiǎn)性，若聯(lián)合降鈣素原和其他生物標(biāo)志物也許會(huì)得到更精準(zhǔn)的治療，有待進(jìn)一步研究。

4 結(jié) 論

在膿毒癥患者抗菌藥物治療管理過(guò)程中，根據(jù)MR-proADM水平指導(dǎo)抗菌藥物治療，可縮短患者住院時(shí)間和抗菌藥物使用時(shí)間，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，使抗菌藥物使用更科學(xué)合理，值得進(jìn)一步研究并在臨床工作中推廣。