外周血GDF-15、TN-C聯(lián)合檢測(cè)對(duì)慢性心力衰竭的診斷及其對(duì)不良心血管事件的預(yù)測(cè)價(jià)值

楊 蕾,李 媛,胡 琳

(青海省心腦血管病?？漆t(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室,青海西寧 810001)

慢性心力衰竭(CHF)是各種病因所致的心臟疾病終末期階段，是一種復(fù)雜的臨床綜合征[1]。CHF早期階段，患者臨床癥狀與體征缺乏特意性，各種輔助檢查方式均存在一定的限制性，常造成臨床誤診與漏診，耽誤患者治療，最終引發(fā)各種不良心血管事件。探索新的可靠性高的血生化標(biāo)志物以提高CHF臨床診斷效果，在改善患者預(yù)后中具有重要意義[2]。有研究報(bào)道，外周血生長(zhǎng)因子15(GDF-15)及肌腱蛋白C(TN-C)均參與心血管病變[3-4]。為研究GDF-15、TN-C在診斷CHF，預(yù)測(cè)CHF不良心血管事件發(fā)生中的價(jià)值，故開(kāi)展如下研究。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2016年6月至2018年6月收治的113例CHF患者納為CHF組，其中男51例，女62例，年齡44～85歲，平均(71.16±12.35)歲。另選擇同期臨床診斷單純高血壓及心律失常的50例患者納為對(duì)照組，其中男21例，女29例，年齡45～86歲，平均(72.37±13.05)歲。2組患者性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：CHF組患者符合2018年中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南[5]：患者具有典型心力衰竭癥狀與體征；超聲心動(dòng)圖檢查提示存在心肌結(jié)構(gòu)和(或)功能性改變；腦鈉肽(BNP)≥35 pg/mL等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改變。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn) ：對(duì)照組中心律失常者經(jīng)24 h心電圖確診，高血壓患者收縮壓>140 mm Hg，舒張壓>90 mm Hg。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重感染者、合并惡性腫瘤者、嚴(yán)重肝腎功能不全者、近1個(gè)月內(nèi)急性心肌梗死者、先天性心臟病及心臟腫瘤者、起搏器安裝術(shù)后者、哺乳期及妊娠期婦女。

1.3方法

1.3.1CHF患者分組 (1)按照紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[6]，心臟功能分4級(jí)。Ⅰ級(jí)：患者有心臟病但活動(dòng)量不受限；Ⅱ級(jí)：患者體力活動(dòng)輕度受限；Ⅲ級(jí)：患者體力活動(dòng)明顯受限；Ⅳ級(jí)：患者不能從事任何體力活動(dòng)，休息狀態(tài)下也出現(xiàn)心力衰竭癥狀。將NYHA心功能分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)者納為Ⅰ～Ⅱ級(jí)組(n=43)，Ⅲ～Ⅳ級(jí)者納為Ⅲ～Ⅳ級(jí)組(n=70)。(2)按照心力衰竭原因分組：冠心病所致心力衰竭者納為缺血性心力衰竭(IHF)組(n=67)，高血壓性心臟病及擴(kuò)張型心肌病所致心力衰竭者納為非缺血性心力衰竭組(NIHF)組(n=46)。(3)按照左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)水平將CHF患者分為L(zhǎng)VEF<50%組(n=40)與LVEF≥50%組(n=73)。(4)按照住院期間是否發(fā)生不良心血管事件(心源性休克、腦梗死、再發(fā)急性左心衰竭及新發(fā)癥狀的心源性死亡)分為發(fā)生組(n=26)、未發(fā)生組(n=87)。

1.3.2指標(biāo)檢測(cè)方法、試劑和儀器 被研究對(duì)象入組后，采集其空腹靜脈血5 mL。GDF-15采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)，試劑盒由美國(guó)R&D公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒步驟進(jìn)行操作。TN-C采用濁度測(cè)定法檢測(cè)，試劑盒由北京九強(qiáng)生物公司提供。血清BNP采用微粒子酶聯(lián)免疫法檢測(cè)，試劑盒由德國(guó)Abbott公司提供。相關(guān)儀器有全自動(dòng)多功能酶標(biāo)儀(Tecan Infinite M200 瑞士)、超低溫冰箱(Thermo Scientific Forma 美國(guó))、臺(tái)式高速分離機(jī)(LDZ5)、電熱恒溫水箱(DK-8D 上海)。

2 結(jié) 果

2.1CHF組與對(duì)照組外周血GDF-15、TN-C及BNP水平比較 CHF組外周血GDF-15、TN-C及BNP水平均高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 CHF組與對(duì)照組外周血GDF-15、TN-C及BNP水平比較

2.2不同心功能分級(jí)CHF患者外周血GDF-15、TN-C及BNP水平比較 心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)組患者外周血GDF-15、TN-C及BNP水平均高于Ⅰ～Ⅱ級(jí)組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同心功能分級(jí)CHF患者外周血GDF-15、TN-C及BNP水平比較

2.3IHF組與NIHF組外周血GDF-15、TN-C及BNP水平比較 IHF組外周血GDF-15、TN-C水平與NIHF組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而B(niǎo)NP水平高于NIHF組(P<0.05) 。見(jiàn)表3。

表3 IHF組與NIHF組外周血GDF-15、TN-C及BNP水平比較

2.4LVEF<50%組與LVEF≥50%組外周血GDF-15、TN-C及BNP水平比較 LVEF<50%組與LVEF≥50%組相比，外周血GDF-15、TN-C及BNP水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 LVEF<50%組與LVEF≥50%組外周血GDF-15、TN-C及BNP水平比較

2.5不良心血管事件發(fā)生組與未發(fā)生組外周血GDF-15、TN-C及BNP水平比較 不良心血管事件發(fā)生組外周血GDF-15、TN-C及BNP水平高于未發(fā)生組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 不良心血管事件發(fā)生組與未發(fā)生組外周血GDF-15、TN-C及BNP水平比較

2.6外周血GDF-15、TN-C及BNP診斷CHF價(jià)值分析 外周血GDF-15單獨(dú)診斷CHF的效能(AUC=0.776，95%CI：0.691～0.862)更高，TN-C次之，BNP較低，三者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可有效提高CHF診斷效能(AUC=0.863，95%CI：0.800～0.925)。見(jiàn)表6、圖1。

2.7外周血GDF-15、TN-C及BNP預(yù)測(cè)不良心血管事件價(jià)值分析 外周血TN-C預(yù)測(cè)不良心血管事件的效能(AUC=0.814，95%CI：0.727～0.902)更高，GDF-15次之，BNP較低低，三者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可有效提高不良心血管事件的預(yù)測(cè)效能(AUC=0.864，95%CI：0.783～0.945)。見(jiàn)圖2、表7。

圖1 外周血GDF-15、TN-C及BNP診斷

圖2 外周血GDF-15、TN-C及BNP預(yù)測(cè)不良

表6 外周血GDF-15、TN-C及BNP診斷CHF價(jià)值分析

表7 外周血GDF-15、TN-C及BNP預(yù)測(cè)不良心血管事件價(jià)值分析

3 討 論

及時(shí)確診CHF，在采取針對(duì)性措施和改善患者預(yù)后中具有重要意義，而篩選可靠的生化指標(biāo)提高CHF診斷效果，是目前研究的熱點(diǎn)。BNP對(duì)人體心臟、血管及腎臟都具有作用，BNP與平滑肌及內(nèi)皮細(xì)胞中的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶受體結(jié)合后，可送至平滑肌細(xì)胞，擴(kuò)張血管，并作用于冠狀動(dòng)脈，減少腎上腺醛固酮分泌。心臟利鈉肽的激活是CHF的主要標(biāo)志，CHF患者血清BNP水平明顯上升，血清BNP水平的上升在提示CHF中具有良好應(yīng)用價(jià)值。本研究發(fā)現(xiàn)，血清BNP在診斷CHF，預(yù)測(cè)不良心血管事件中均具有一定的價(jià)值。

GDF-15屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TFG-β)家族，在細(xì)胞生長(zhǎng)凋亡、發(fā)展及分化等過(guò)程中發(fā)揮重要功效[7]。正常生理?xiàng)l件下，心、肺等大部分機(jī)體組織不表達(dá)GDF-15，但當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)心肌缺血、炎性反應(yīng)、應(yīng)力改變等組織損傷時(shí)，眾多心血管細(xì)胞均將分泌GDF-15，造成血漿GDF-15水平升高[8-9]。有研究在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的巨噬細(xì)胞中檢測(cè)到GDF-15，提示GDF-15在與心血管疾病密切相關(guān)[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，CHF患者血漿GDF-15水平明顯高于單純高血壓及心律失常者，心功能NYHA分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)者血漿GDF-15水平明顯高于Ⅰ～Ⅱ級(jí)者，但不同病因所致CHF者及不同LVEF水平者中，血漿GDF-15水平無(wú)明顯變化，提示血漿GDF-15可能與CHF的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)。ROC曲線顯示，當(dāng)血漿GDF-15水平超過(guò)816.98 pg/mL時(shí)，其在診斷CHF中的AUC=0.776，95%CI：0.691～0.862。

TN-C是腱糖蛋白家族重要成員，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、遷移、凋亡、組織胚胎發(fā)育等重要作用[10]。成年人機(jī)體中較少表達(dá)TN-C，但在炎癥、傷口愈合、腫瘤等病理?xiàng)l件下，外周血TN-C水平將異常升高。此外，有研究表示，心肌組織缺氧、缺血-再灌注病變時(shí)，TN-C水平也異常升高[11]。血清TN-C可作為心肌梗死預(yù)后及心室重構(gòu)的新型生物標(biāo)志物，并促進(jìn)心肌纖維化[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，CHF患者血清TN-C水平明顯高于單純高血壓及心律失常者，且隨著心功能等級(jí)的升高，CHF患者血清TN-C水平也明顯上升，與GDF-15相似，不同心力衰竭病因及LVEF患者血清TN-C水平無(wú)明顯差異。ROC曲線顯示，當(dāng)血清TN-C水平超過(guò)4.63 μg/m時(shí)，該指標(biāo)在診斷CHF中的AUC=0.734，95%CI(0.640～0.829)，提示血清TN-C在CHF診斷中的價(jià)值與GDF-15相似，二者在診斷CHF中的效能均略高于BNP。

除CHF確診外，有效預(yù)測(cè)再發(fā)急性左心衰竭、心源性休克、新發(fā)癥狀性心源性死亡、腦梗死等心血管不良事件，在評(píng)估患者預(yù)后，實(shí)施針對(duì)性治療方案中具有重要意義[13]。由于外周血GDF-15及TN-C水平在診斷CHF中具有一定價(jià)值，其可能也與各種心血管不良事件的發(fā)生間存在密切聯(lián)系。本文中，113例CHF患者中，共26例住院期間發(fā)生再發(fā)急性左心衰竭、心源性休克及腦梗死等不良心血管事件，比較心血管不良事件發(fā)生組與未發(fā)生組間外周血GDF-15及TN-C水平發(fā)現(xiàn)，發(fā)生組外周血GDF-15及TN-C水平明顯升高，ROC曲線顯示，GDF-15超過(guò)866.89 pg/mL及TN-C水平超過(guò)6.83 μg/mL時(shí)，其在預(yù)測(cè)不良心血管事件發(fā)生中的AUC分別是0.781與0.814，2項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)預(yù)測(cè)不良心血管事件效能相似，而其聯(lián)合應(yīng)用可提高各檢測(cè)指標(biāo)單獨(dú)應(yīng)用效果，在預(yù)測(cè)不良心血管事件中的AUC及95%CI分別達(dá)到0.822與0.738～0.906。提示外周血GDF-15及TN-C在預(yù)測(cè)CHF不良心血管事件中也具有良好應(yīng)用價(jià)值，與張麗等[14]研究結(jié)果相似。

綜上所述，CHF患者外周血GDF-15及TN-C水平均明顯高于單純高血壓及心律失常者，2項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)在診斷CHF及預(yù)測(cè)CHF患者不良心血管事件發(fā)生中均具有良好應(yīng)用價(jià)值。