鞘內(nèi)注射諾西那生鈉治療Ⅰ型脊髓性肌萎縮癥患兒的麻醉管理

黃 慶， 鄭碧瓊， 林蘭英

脊髓性肌萎縮癥(spinal muscular atrophy，SMA)是一種運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因1缺失或突變引起的罕見的遺傳性神經(jīng)肌肉疾病。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元功能紊亂導(dǎo)致進(jìn)行性肌無力、呼吸功能不全，臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性、對(duì)稱性、肢體近端為主的廣泛性弛緩性麻痹與肌萎縮，而智力發(fā)育及感覺均正常。SMA在活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)生率是1/6 000～1/10 000，人群攜帶率達(dá)1/40～1/60[1]。既往對(duì)于SMA并無有效的治療方法。2019年10月10日，我國首個(gè)也是目前唯一一個(gè)獲批的SMA特效治療藥物諾西那生鈉(商品名：Nusinersen)注射液在北京、上海、福州、杭州、長(zhǎng)春5個(gè)城市同步開啟患者治療，首批共計(jì)10位患者接受了諾西那生鈉鞘內(nèi)注射。本研究回顧性分析筆者醫(yī)院兩例確診為Ⅰ型SMA患兒行諾西那生鈉鞘內(nèi)注射治療的7次診療過程，探討治療過程中的麻醉管理要點(diǎn)。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 2019年10月-2020年5月于筆者醫(yī)院確診為Ⅰ型SMA的患兒兩例，共行諾西那生鈉鞘內(nèi)注射治療7次。兩例患兒的一般資料見表1。

病例1：出生后3月齡發(fā)病，抬頭不穩(wěn)，踢腿無力，7月齡確診Ⅰ型SMA，23月齡起已于日本東京女子醫(yī)科大學(xué)接受諾西那生鈉治療4次。至筆者醫(yī)院首次治療時(shí)38月齡，體質(zhì)量12.3 kg，自主呼吸，抬頭穩(wěn)，會(huì)左右翻身，可雙手支撐，俯臥時(shí)不能仰頭，獨(dú)坐時(shí)間較前延長(zhǎng)，不能扶站，雙手可抓握東西，雙下肢可平移，不能抬離床面。

病例2：出生后2.5月齡發(fā)病，5月齡確診Ⅰ型SMA，9月齡出現(xiàn)呼吸困難表現(xiàn)，病情逐漸加重，12月齡開始吞咽困難，需鼻飼飲食及無創(chuàng)呼吸機(jī)支持，21月齡行胃造瘺術(shù)。至筆者醫(yī)院首次鞘內(nèi)注射治療時(shí)36月齡，體質(zhì)量12.5 kg，能閉眼，雙眼可追物，不能抬頭、翻身，除面部表情肌外僅雙上肢手指可輕微活動(dòng)，雙下肢完全不能活動(dòng)，需持續(xù)無創(chuàng)呼吸機(jī)支持，口腔分泌物多，吞咽困難，約15 min需進(jìn)行一次口腔分泌物吸引，食物由胃造瘺處飼入。

表1 兩例Ⅰ型SMA患兒治療前一般情況

1.2方法

1.2.1麻醉前評(píng)估 術(shù)前筆者所在團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了多學(xué)科協(xié)作診療(multi-disciplinary treatment，MDT)：由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師、兒科醫(yī)師及護(hù)士、麻醉科醫(yī)師共同對(duì)患兒術(shù)前的臨床表現(xiàn)、體格檢查情況、營(yíng)養(yǎng)狀況、心肺功能、肝腎功能、凝血功能、腰椎X線檢查、基因診斷情況等進(jìn)行評(píng)估，協(xié)商制定麻醉方案、操作流程、應(yīng)急預(yù)案等。與家屬充分溝通，取得其知情同意。

兩例患兒經(jīng)過術(shù)前MDT評(píng)估，肝腎功能、凝血功能均無異常，無脊柱側(cè)彎、椎間隙正常，無鞘內(nèi)注射禁忌(表2)。結(jié)合患兒的呼吸功能、吞咽功能及肌力情況，筆者團(tuán)隊(duì)討論后決定病例1在丙泊酚靜脈麻醉下完成鞘內(nèi)注射治療，病例2在局部浸潤(rùn)麻醉下完成鞘內(nèi)注射治療。

表2 兩例Ⅰ型SMA患兒術(shù)前評(píng)估情況

1.2.2麻醉方法 病例1共進(jìn)行2次鞘內(nèi)注射治療，均于丙泊酚(批號(hào)：19273050，德國貝朗公司)全靜脈麻醉下完成，方法如下：患兒入手術(shù)室前予以靜脈推注丙泊酚2.0 mg/kg，入睡后抱入手術(shù)室予以面罩給氧，監(jiān)測(cè)心電圖(electrocardiogram，ECG)、心率(heart rate，HR)、無創(chuàng)血壓(noninvasive blood pressure，NIBP)、呼吸頻率(respiratory rate，RR)、脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO2)、呼氣末二氧化碳(end-tidal carbon dioxide，ETCO2)及體溫。術(shù)中以丙泊酚進(jìn)行麻醉維持，穿刺點(diǎn)2%利多卡因(批號(hào)：71190612，上海禾豐制藥有限公司)局部浸潤(rùn)麻醉，鞘內(nèi)注射結(jié)束時(shí)停止丙泊酚泵注，患兒清醒后送恢復(fù)室觀察0.5 h，呼吸循環(huán)均穩(wěn)定后送返病房。

病例2共進(jìn)行5次鞘內(nèi)注射治療，均于清潔單間病房?jī)?nèi)采用2%利多卡因局部浸潤(rùn)麻醉完成，全程無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸，每10 min為患兒輕柔吸痰，保持呼吸道通暢，密切監(jiān)測(cè)EEG，HR，R及SpO2，并讓患兒觀看熟悉的動(dòng)畫片以轉(zhuǎn)移注意力。

2 結(jié) 果

2.1術(shù)中情況 兩例患兒選擇不同的麻醉方法，均順利完成操作。病例1第1次操作丙泊酚維持量為300 μg·kg-1·min-1，由于擺體位時(shí)出現(xiàn)體動(dòng)，后增加至500 μg·kg-1·min-1無再體動(dòng)；第2次增加了腦電雙頻指數(shù)(bispectral，BIS)監(jiān)測(cè)，丙泊酚維持量根據(jù)BIS值在300～500 μg·kg-1·min-1進(jìn)行調(diào)節(jié)，維持BIS值50～60，操作過程中無體動(dòng)。兩次操作過程中呼吸循環(huán)平穩(wěn)。病例2全程無體動(dòng)，在每次進(jìn)針行利多卡因局部浸潤(rùn)麻醉時(shí)HR短暫增快，并出現(xiàn)皺眉表情，很快即恢復(fù)，全程無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸，術(shù)中最低SpO2為97%。兩例患兒的術(shù)中情況見表3。

2.2并發(fā)癥 病例1術(shù)后未出現(xiàn)惡心、嘔吐、發(fā)熱等并發(fā)癥。病例2首次操作后6 h出現(xiàn)低熱(36.7 ℃)以及嘔吐數(shù)次，2周后第2次操作術(shù)后13 h 出現(xiàn)頻繁嘔吐，均予對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，第3～5次術(shù)后未出現(xiàn)并發(fā)癥。

表3 兩例Ⅰ型SMA患兒鞘內(nèi)注射術(shù)中情況

3 討 論

SMA根據(jù)發(fā)病年齡和肌無力嚴(yán)重程度分為Ⅰ～Ⅳ型，其中60%的患者為嚴(yán)重致死的Ⅰ型[2]?；純阂话?月齡發(fā)病，表現(xiàn)為不能獨(dú)坐，且由于嚴(yán)重肌張力減退及對(duì)稱性肌無力導(dǎo)致無法支撐自己頭部，通常于2歲內(nèi)死于吸入性肺炎。近年來，隨著呼吸系統(tǒng)疾病管理體系及支持療法的完善，Ⅰ型患兒的平均存活時(shí)間有了顯著提升。更令人欣喜的是，隨著基因技術(shù)的快速發(fā)展，目前已經(jīng)出現(xiàn)了特異性的治療方法，美國食品與藥品監(jiān)督管理局2016年12月批準(zhǔn)了特效治療藥諾西那生鈉用于治療SMA，給這類患兒的長(zhǎng)期生存帶來了希望。

諾西那生鈉只能通過鞘內(nèi)注射且極其昂貴，一旦從冰箱取出復(fù)溫后必須及時(shí)使用。在筆者團(tuán)隊(duì)制定的操作流程中，腰椎穿刺(腰穿)成功并順利抽出腦脊液后方能從冰箱取出藥品交與家屬簽收，再經(jīng)過3～5 min的復(fù)溫(期間緩慢回抽4 mL腦脊液)及3～5 min的注射藥物過程，預(yù)計(jì)操作總時(shí)間15～25 min。對(duì)于年齡較小的患兒，如何讓患兒在操作期間安靜配合，不出現(xiàn)可能導(dǎo)致針尖移位的體動(dòng)，使藥液能準(zhǔn)確地完全注入鞘內(nèi)，成為麻醉醫(yī)師必須解決的問題。

筆者通過對(duì)兩例Ⅰ型SMA的7次治療過程，總結(jié)對(duì)Ⅰ型SMA患兒行諾西那生鈉鞘內(nèi)注射的麻醉管理要點(diǎn)：

3.1術(shù)前MDT SMA患兒全身的肌力情況均較差，尤其是Ⅰ型最為嚴(yán)重，常見呼吸功能不全甚至需要呼吸機(jī)支持。每次操作前進(jìn)行MDT，詳細(xì)評(píng)估術(shù)前情況，討論并制定具體的麻醉方案、操作流程，研究各種可能發(fā)生的危急情況及應(yīng)對(duì)預(yù)案，這對(duì)于操作順利完成及盡量減少并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)揮了重要的作用。

3.2確定麻醉方式 對(duì)于SMA患者，全身肌力下降并可累及呼吸肌是與麻醉相關(guān)的最重要的病理生理特點(diǎn)，因此麻醉管理的重點(diǎn)和難點(diǎn)就是盡量減少對(duì)呼吸的干擾，維持呼吸功能。研究認(rèn)為，對(duì)于小兒的腰穿，常規(guī)全身麻醉或鎮(zhèn)靜可減少兒童與手術(shù)相關(guān)的焦慮和疼痛，提高腰穿的總成功率[3]。腰穿疼痛刺激小，操作時(shí)間短，故非插管全麻完全可滿足操作需要。2016年美國一項(xiàng)多中心研究中，共28位SMA患兒進(jìn)行了73次的鞘內(nèi)注射，均采用了非插管靜脈麻醉[咪達(dá)唑侖，氯胺酮，芬太尼，瑞芬太尼和(或)丙泊酚]或非插管吸入麻醉(七氟醚，一氧化二氮)，并未出現(xiàn)麻醉相關(guān)并發(fā)癥[4]。

SMA是一種肌肉疾病，需考慮使用丙泊酚或鹵化劑等麻醉劑增加惡性高熱的風(fēng)險(xiǎn)。盡管有研究表明：在無家族史的情況下，麻醉劑引起SMA患兒橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)極小，其惡性高熱的風(fēng)險(xiǎn)并不比正常人群高[5]。但也有學(xué)者指出，在兒童中使用全靜脈麻醉的唯一絕對(duì)指征即為對(duì)惡性高熱易感或者有明確家族史[6]。因此，對(duì)于SMA患兒，使用全靜脈麻醉似乎是一種更好的選擇。

病例1已經(jīng)在日本接受了4次諾西那生鈉負(fù)荷劑量治療，均采用局部浸潤(rùn)麻醉。該患兒現(xiàn)肌力較前明顯改善，可自主呼吸，會(huì)左右翻身，且家屬代訴患兒在接受局部浸潤(rùn)麻醉下鞘內(nèi)注射時(shí)已表現(xiàn)出焦慮、害怕。經(jīng)MDT討論后認(rèn)為：如繼續(xù)采用局部浸潤(rùn)麻醉的方法，不但難以避免患兒在操作過程中的焦慮和痛苦，而且難以保證操作過程中患兒保持良好的體位配合。因此，筆者團(tuán)隊(duì)在征得患兒家屬同意后，決定在手術(shù)室采用丙泊酚全靜脈麻醉，術(shù)中密切監(jiān)測(cè)ETCO2和體溫，并做好發(fā)生惡性高熱的搶救預(yù)案。

病例2患兒術(shù)前已經(jīng)需要持續(xù)使用無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，且患兒呼吸道分泌物多，無法有效吞咽與咳嗽，經(jīng)MDT討論后認(rèn)為：無論是使用靜脈麻醉還是吸入麻醉劑，均可能對(duì)其本已極其脆弱的呼吸功能帶來嚴(yán)重影響。同時(shí)，患兒軀干完全不能活動(dòng)，全身除面部表情肌外僅雙手指可輕微活動(dòng)，故不用擔(dān)心操作中患兒會(huì)出現(xiàn)體動(dòng)。因此，筆者團(tuán)隊(duì)在征得患兒家屬同意后，決定在充分的局部浸潤(rùn)麻醉下完成操作。

3.3術(shù)中管理 病例1術(shù)前自主呼吸及吞咽能力可，能夠自主翻身，術(shù)中管理的核心是維持合適的麻醉深度，既保證患兒操作過程中安靜無體動(dòng)，同時(shí)又盡量減少對(duì)患兒呼吸循環(huán)功能的影響。

使用丙泊酚鎮(zhèn)靜時(shí)，最安全的策略是從低劑量開始并根據(jù)鎮(zhèn)靜作用進(jìn)行滴定。在Cho的研究中，使用2 mg/kg的丙泊酚靜注并視鎮(zhèn)靜情況追加到每次0.5 mg/kg，直到足夠的鎮(zhèn)靜深度即可對(duì)接受<30 min磁共振成像檢查的兒童提供適當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜[7]。Bielsky在對(duì)8例Ⅱ型SMA患兒進(jìn)行61次麻醉下諾西那生鈉鞘內(nèi)注射的研究中，丙泊酚的維持劑量為250～300 μg·kg-1·min-1[8]。因此，筆者采用2 mg/kg的丙泊酚作為誘導(dǎo)劑量，并以300 μg·kg-1·min-1進(jìn)行維持。因患兒在擺體位時(shí)出現(xiàn)體動(dòng)，故將維持量增加至500 μg·kg-1·min-1后，體動(dòng)未再發(fā)生。分析與Bielsky的研究使用相同的維持劑量卻出現(xiàn)鎮(zhèn)靜不足的可能原因：(1)使用的藥物廠家不同，效價(jià)可能存在差異。(2)本研究中此例患兒存在營(yíng)養(yǎng)不良(BMI為17.6 kg/m2)。Park等[9]的一項(xiàng)研究中，相對(duì)于正常BMI的患者，低BMI的克羅恩病患者在使用改良Marsh模型靶向輸注丙泊酚時(shí)，以2.5～3.0 μg/mL的濃度要維持BIS在60以下所需的麻醉劑總量更大，這提示對(duì)于低BMI患者，要達(dá)到相同麻醉深度所需的靜脈麻醉劑量更大。在行小手術(shù)的兒童中，BIS為鎮(zhèn)靜/鎮(zhèn)痛深度提供了額外的、有用的監(jiān)測(cè)指導(dǎo)工具[10]。因此，在第2次操作時(shí)，筆者增加了對(duì)BIS的監(jiān)測(cè)，維持BIS值在60以下，操作全程無體動(dòng)且呼吸循環(huán)平穩(wěn)，蘇醒時(shí)間迅速，提示對(duì)此類患兒使用BIS監(jiān)測(cè)有助于維持合適的麻醉深度。

病例2術(shù)前需無創(chuàng)呼吸機(jī)維持呼吸，盡管局部浸潤(rùn)麻醉對(duì)呼吸及血流動(dòng)力學(xué)影響小，但患兒口腔分泌物多且吞咽能力差，約15 min需進(jìn)行一次口腔分泌物吸引，患兒的緊張、害怕及操作時(shí)引起的疼痛可能導(dǎo)致腺體分泌更加旺盛，易發(fā)生口腔分泌物梗阻上呼吸道。因此，尤其要關(guān)注呼吸狀況，及時(shí)輕柔吸痰，并備好搶救設(shè)備。此類患兒一旦出現(xiàn)呼吸抑制，可行面罩加壓輔助通氣，盡量避免氣管插管。另外，由于采用局部浸潤(rùn)麻醉，操作可于單間清潔病房?jī)?nèi)完成，在操作過程中可讓父母陪同安慰或讓患兒觀看熟悉的動(dòng)畫片等緩解患兒緊張情緒。

3.4腰穿操作要點(diǎn) 由于麻醉科醫(yī)師進(jìn)行腰穿的經(jīng)驗(yàn)較為豐富，國外許多報(bào)道均為麻醉科醫(yī)師進(jìn)行腰穿操作，也有部分由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師或小兒科醫(yī)師完成。因此，建議根據(jù)對(duì)小兒腰穿的熟練程度進(jìn)行選優(yōu)，并預(yù)備候選人員。此外，由于大齡SMA患兒易伴有脊柱側(cè)彎，可能帶來穿刺困難。對(duì)此類患者，可床旁應(yīng)用脊柱超聲進(jìn)行穿刺部位定位，有助于腰穿的成功，且可減少輻射暴露[11]。本研究?jī)衫純壕创嬖诩怪鶄?cè)彎，故均采用左側(cè)臥屈髖屈膝位，無借助床旁超聲與X線輔助定位，均順利完成鞘內(nèi)注射。筆者的經(jīng)驗(yàn)是操作者采取坐位，穿刺成功后，持針的左手肘部架于膝上，有利于保持手部的穩(wěn)定，且保持腰穿成功后，穿刺針長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定不移位。

3.5術(shù)后并發(fā)癥預(yù)防 諾西那生鈉鞘內(nèi)注射主要不良反應(yīng)有頭痛、背痛和嘔吐，亦可并發(fā)呼吸道感染、便秘、血小板減少癥、凝血功能障礙，同時(shí)存在腎毒性風(fēng)險(xiǎn)[12]。病例2在首次鞘內(nèi)注射術(shù)后6 h出現(xiàn)嘔吐，經(jīng)補(bǔ)液處理后緩解。筆者考慮嘔吐原因與腰穿致腦脊液壓力變化有關(guān)，故在后續(xù)操作中將推注藥物時(shí)間從3 min延長(zhǎng)至4 min，并在手術(shù)前日靜脈補(bǔ)液，術(shù)后未再出現(xiàn)嘔吐。此外，病例2患兒首次注射術(shù)后發(fā)熱而其后幾次術(shù)后未再發(fā)熱，考慮與藥物的免疫原性有關(guān)。隨著治療次數(shù)的增加，機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)藥物產(chǎn)生免疫耐受，不再發(fā)生抗原抗體反應(yīng)[13]。本研究?jī)衫純耗挲g均較小，因此對(duì)于頭痛、背痛無法評(píng)估。有學(xué)者認(rèn)為，術(shù)后頭痛均發(fā)生在術(shù)后72 h內(nèi)，考慮低顱壓綜合征可能性大，但也不能完全排除諾西那生鈉注射后引起腦血管反射性痙攣導(dǎo)致頭痛[4]。

綜上所述，Ⅰ型SMA患兒術(shù)前多存在呼吸功能不全、吞咽功能障礙及胃腸道功能障礙，行諾西那生鈉鞘內(nèi)注射時(shí)如何選擇合適的麻醉方法及維持適宜的麻醉深度，盡量減少對(duì)患兒呼吸功能的影響是SMA患兒麻醉管理的核心。根據(jù)筆者經(jīng)驗(yàn)：對(duì)于尚有四肢活動(dòng)能力、不能配合且可能在穿刺中出現(xiàn)影響操作體動(dòng)的患兒采取BIS監(jiān)測(cè)下的丙泊酚靜脈麻醉是一種安全有效的選擇，不但可減少患兒體動(dòng)導(dǎo)致注藥不確切的風(fēng)險(xiǎn)，也可減少患兒的焦慮和痛苦。對(duì)于需要無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸且軀干已經(jīng)完全無活動(dòng)能力的患兒，充分的局部浸潤(rùn)麻醉能夠滿足操作需求，且對(duì)患兒呼吸影響較小。

諾西那生鈉鞘內(nèi)注射治療SMA才剛剛起步，截至2020年5月，全國已有30家醫(yī)院參與“脊活新生”SMA患者援助項(xiàng)目。越來越多的SMA患者正在或準(zhǔn)備接受諾西那生鈉鞘內(nèi)注射。本研究針對(duì)兩例術(shù)前情況不同的患兒，選擇不同的麻醉方式，均順利完成治療操作，為今后對(duì)類似病例的麻醉管理提供寶貴的經(jīng)驗(yàn)。本研究的局限性在于病例數(shù)少、操作次數(shù)少，對(duì)于此類患兒的丙泊酚鎮(zhèn)靜合理劑量無法進(jìn)行更進(jìn)一步的研究，將來如果能對(duì)此類患兒進(jìn)行BIS監(jiān)測(cè)下的丙泊酚靶控輸注，研究最佳的丙泊酚靶濃度及與BIS的相關(guān)性等，將大有裨益。