關(guān)于免疫系統(tǒng)計(jì)算機(jī)模型的探索

朱宇笑 高鴻燁 胡克飛 劉子荷

摘 要：隨著各個(gè)領(lǐng)域不斷地發(fā)展，交叉學(xué)科已經(jīng)成為科學(xué)進(jìn)步最重要的支柱之一。其中生命科學(xué)的發(fā)展尤其是生物學(xué)的發(fā)展為計(jì)算機(jī)科學(xué)的探索提供了許多新方法和新思路，而免疫系統(tǒng)作為人體的第二大復(fù)雜系統(tǒng)，其豐富的特性使得它越來(lái)越受計(jì)算機(jī)科學(xué)學(xué)者的青睞。通過(guò)對(duì)免疫系統(tǒng)的計(jì)算機(jī)模型的研究我們可以進(jìn)一步對(duì)存在爭(zhēng)議的免疫機(jī)制進(jìn)行驗(yàn)證和反思，從而促進(jìn)免疫系統(tǒng)的研究。具有一定的可行性和應(yīng)用價(jià)值。

關(guān)鍵詞：免疫系統(tǒng);免疫系統(tǒng)模型;Java

一.引言

人體共有九大系統(tǒng)：運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)。這些系統(tǒng)既獨(dú)立工作又緊密聯(lián)系，其中免疫系統(tǒng)對(duì)人體抵御外界的入侵有著重要的作用。免疫體統(tǒng)的主要功能是機(jī)體執(zhí)行免疫應(yīng)答和免疫功能，主要由三部分組成：（1）免疫器官（2）免疫組織（3）免疫細(xì)胞。它們組成了能夠幫助人體抵御病原體的最好的武器。目前來(lái)說(shuō)，免疫學(xué)方面的研究主要有兩個(gè)交叉領(lǐng)域，分別是理論免疫學(xué)領(lǐng)域與工程應(yīng)用領(lǐng)域，計(jì)算免疫學(xué)就屬于其中的理論免疫學(xué)領(lǐng)域。計(jì)算免疫學(xué)這門學(xué)科主要致力于從工程以及科學(xué)的角度來(lái)研究免疫系統(tǒng)的機(jī)制與性質(zhì)，從而找到解決工程和科學(xué)問(wèn)題的新方法與新思路計(jì)算免疫學(xué)這門學(xué)科的不斷發(fā)展也促進(jìn)了人工免疫學(xué)更深入的研究，兩門學(xué)科之間的聯(lián)系也愈發(fā)地密切，免疫系統(tǒng)建模和仿真在研究過(guò)程中不斷地交融，同時(shí)也互相促進(jìn)，一同進(jìn)步。

本文將把重點(diǎn)放在如何用計(jì)算機(jī)模型來(lái)模擬免疫系統(tǒng)的運(yùn)作上，通過(guò)模擬， 我們可以更清楚更直接的觀察到當(dāng)不同病原入侵人體的應(yīng)對(duì)過(guò)程及所需時(shí)間等， 減少了一定數(shù)量的人體試驗(yàn)，對(duì)醫(yī)學(xué)具有重要意義

二.免疫系統(tǒng)的分析與建模

2.1 為什么建立免疫系統(tǒng)的計(jì)算機(jī)模型：

免疫系統(tǒng)（immune system）是防衛(wèi)病原體入侵最有效的武器，它能發(fā)現(xiàn)并清除異物、外來(lái)病原微生物等引起內(nèi)環(huán)境波動(dòng)的因素。但是在人工實(shí)驗(yàn)中由于各種誤差與內(nèi)外界因素影響，會(huì)出現(xiàn)很多問(wèn)題。而運(yùn)用計(jì)算機(jī)模擬并結(jié)合免疫算法，我們可以通過(guò)建立合理的計(jì)算機(jī)模型來(lái)找出免疫系統(tǒng)中細(xì)胞的作用路徑，為進(jìn)一步建立正確的免疫系統(tǒng)模型提供有力的依據(jù)。

2.2 免疫建模：

在免疫過(guò)程中，由于體內(nèi)免疫反應(yīng)復(fù)雜且不同的免疫過(guò)程間又有相互作用，所以對(duì)于如何將體液免疫與細(xì)胞免疫相結(jié)合，在二維模型中將二者都能很好交互地體現(xiàn)顯得尤為重要。

細(xì)胞因子在免疫過(guò)程當(dāng)中起到紐帶、協(xié)調(diào)免疫細(xì)胞間相互作用的作用。但人體免疫系統(tǒng)中免疫因子種類繁多，且之間的作用也錯(cuò)綜復(fù)雜。本模型在此加入細(xì)胞因子這一實(shí)體，來(lái)更好地描述人體免疫系統(tǒng)。

基于生物免疫學(xué)原理，免疫過(guò)程在該系統(tǒng)中的參與者是：抗原（Ag），T細(xì)胞（T Cell），自由細(xì)胞（APC Cell），被感細(xì)胞（In）。

對(duì)應(yīng)的免疫過(guò)程為：抗原：抗原入侵體液、抗原入侵靶細(xì)胞、抗原刺激免疫細(xì)胞（stimulate）、抗原與抗體或免疫細(xì)胞結(jié)合、抗原死亡、抗原增值;

免疫細(xì)胞（T細(xì)胞）：抗原識(shí)別（recognize）、細(xì)胞因子識(shí)別、活化（activate）、分泌細(xì)胞因子（secret cytokines）、免疫細(xì)胞增殖（proliferate）、免疫細(xì)胞突變（分化）、靶細(xì)胞識(shí)別、免疫細(xì)胞死亡。

在免疫系統(tǒng)中狀態(tài)會(huì)發(fā)生改變的類只有T Cell-種，在檢測(cè)到抗原入侵時(shí)它會(huì)迅速活化生成效應(yīng)T細(xì)胞和記憶細(xì)胞。T細(xì)胞的有活化和非活化兩種狀態(tài)。在非活化狀態(tài)還可更加詳細(xì)的分為四個(gè)子狀態(tài)：naive（初始狀態(tài)）;stand By（靜止?fàn)顟B(tài)）;Anergic（不應(yīng)答狀態(tài)）;Memory（記憶狀態(tài)）。對(duì)應(yīng)的狀態(tài)圖為：

三.免疫模型

3.1 免疫模型重要機(jī)制

3.1.1指令表達(dá)和親和力表達(dá)

模型使用一樣位數(shù)的二進(jìn)制串來(lái)表示受體、MHC 和抗原決定位（抗原決定簇的一種抽象化表示方式）。串的位數(shù)決定了整個(gè)的指令空間，兩個(gè)串的親和力計(jì)算方式如公式 3-1 所示，其中 Vc∈（0，1）決定了親和力的陡度，l 為串的位數(shù)，m 為進(jìn)行匹配上的位數(shù)，mc 為匹配位數(shù)閾值（能夠匹配的位數(shù)的最低要求）。

抗原決定簇大多存在于抗原物質(zhì)的表面，有些存在于抗原物質(zhì)的內(nèi)部，須經(jīng)酶或其他方式處理后才暴露出來(lái)。即：（有些抗原的抗原決定位需在吞噬細(xì)胞處理下，由不顯示->顯示）。

3.1.2免疫交互規(guī)則

交互規(guī)則主要是對(duì)個(gè)體的狀態(tài)轉(zhuǎn)移進(jìn)行了相關(guān)的定義，主要包括兩種：外部的交互和內(nèi)部的交互。外部的交互主要是指細(xì)胞與細(xì)胞之間或者是細(xì)胞與分子之間的交互，內(nèi)部的交互主要是指細(xì)胞內(nèi)部的交互，比如 MHC 和 peptide 的結(jié)合。交互還分為特定的和非特定的交互。B 淋巴細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞之間是特定的交互，和 APC 相關(guān)的是非特定的交互。對(duì)于每一個(gè)交互規(guī)則的定義都包括了參與的個(gè)體、交互產(chǎn)生的前提條件、交互之后個(gè)體所達(dá)到的新的狀態(tài)。個(gè)體與個(gè)體之間雖然滿足交互條件，但是通過(guò)引入的隨機(jī)數(shù)來(lái)決定是否真的發(fā)生交互。

3.2 免疫應(yīng)答模擬

對(duì)于免疫應(yīng)答的模擬，最經(jīng)典的就是對(duì)系統(tǒng)兩次添加抗原，然后再觀察系統(tǒng)會(huì)有怎樣的變化。首先進(jìn)行初始化，在系統(tǒng)柵格的所有位置上都添加一定量的免疫細(xì)胞以及免疫分子，此時(shí)系統(tǒng)處于初始狀態(tài)。接著在某一時(shí)間對(duì)系統(tǒng)添加上抗原，在一個(gè)時(shí)間步中，個(gè)體與個(gè)體之間的全部的交互都是在隨機(jī)的發(fā)生，之后有一些免疫細(xì)胞以及免疫分子會(huì)凋亡，但是也有新的來(lái)補(bǔ)充。免疫細(xì)胞和免疫分子還可以進(jìn)行移動(dòng)，從一個(gè)位置移動(dòng)到附近的別的位置，這個(gè)過(guò)程循環(huán)往復(fù)。一些活化的 B 淋巴細(xì)胞會(huì)分泌出抗體，并且還進(jìn)行變異以便和抗原進(jìn)行更好的匹配。對(duì)于一些親和力達(dá)到能夠成為記憶細(xì)胞的值時(shí)就會(huì)轉(zhuǎn)化為記憶細(xì)胞（指細(xì)胞表面的受體與抗原/免疫疫苗進(jìn)行親和力計(jì)算）。最后再添加和之前一樣的抗原，觀察其二次應(yīng)答。由于有記憶細(xì)胞的存在，所以記憶細(xì)胞能夠特別快的辨識(shí)出這種抗原，然后將其很快殺死。

用曲線圖來(lái)模擬整個(gè)系統(tǒng)中發(fā)生的免疫應(yīng)答反應(yīng) 如下圖：

四.系統(tǒng)詳細(xì)設(shè)計(jì)與模擬

4.1 定義對(duì)象

在免疫反應(yīng)過(guò)程中最重要的參與者共有四種：

1、Ag（抗原）：能刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，并與相應(yīng)免疫應(yīng)答產(chǎn)物在體內(nèi)或體外發(fā)生特異性結(jié)合的物質(zhì)，本文采用的抗原為流感病毒;

2、APC（上皮細(xì)胞）：自由細(xì)胞指可被抗原感染的細(xì)胞，選擇的抗原為流感病毒，相應(yīng)的自由細(xì)胞為位于皮膚或腔道表層的易受感染的上皮細(xì)胞;

3、In（被感細(xì)胞）：上皮細(xì)胞被病毒感染后成為被感細(xì)胞，兼具抗原提呈的功能，被感染的細(xì)胞可釋放病毒;

4、T Cell（免疫細(xì)胞）：又稱T淋己細(xì)胞，T細(xì)胞自身分化為效應(yīng)T細(xì)胞后直接執(zhí)行免疫功能，T細(xì)胞經(jīng)淋己管、組織液等進(jìn)行再循環(huán)，廣泛接觸進(jìn)入體內(nèi)的抗原物質(zhì)，加強(qiáng)免疫應(yīng)答和保持免疫記憶，發(fā)揮細(xì)胞免疫及免疫調(diào)節(jié)等功能;

因此，我們首先定義一個(gè)實(shí)體類Actor2D來(lái)存在他們共有的屬性和行為。為四種不同的參與者分別定義的類都是由Actor2D派生而來(lái)的子類，他們所具有的特有屬性和方法則定義在各自的子類中。因?yàn)閰⑴c者是可以動(dòng)的，則還需 定義一個(gè)Moveable接口，他們之間的關(guān)系如圖5-1：

4.2 行為規(guī)則

1.細(xì)胞和Ag（抗原）的移動(dòng)免疫系統(tǒng)是屬于機(jī)體內(nèi)部的，免疫應(yīng)答過(guò)程也在機(jī)體內(nèi)部發(fā)生，因此，在本模型中我們將所有參與反應(yīng)的Agent限定在一個(gè)面積有限的二維空間中，我們用直角坐標(biāo)系來(lái)表示這個(gè)區(qū)域，在程序初始化階段我們會(huì)為每個(gè)參與者隨機(jī)分配一個(gè)獨(dú)立的坐標(biāo)，這個(gè)坐標(biāo)即為代表該參與者的圖標(biāo)的中屯、點(diǎn)。參與者可W自由的從一個(gè)位置移動(dòng)到另一個(gè)位置，這種移動(dòng)是通過(guò)實(shí)現(xiàn)移動(dòng)接日Moveable來(lái)完成。但在同一時(shí)間內(nèi)每個(gè)位置上最多只可以有一個(gè)細(xì)胞，否則就會(huì)發(fā)生碰撞。在移動(dòng)過(guò)程中，碰撞和交互不可避免。因此，對(duì)碰撞的檢測(cè)和碰撞發(fā)生時(shí)的碰撞處理規(guī)則就變得尤為重要。

2.碰撞檢測(cè)：通過(guò)為每個(gè)細(xì)胞創(chuàng)建Bounds邊界矩形，并根據(jù)Bounds屬性的intersects（）返回的boolean值來(lái)檢測(cè)兩個(gè)細(xì)胞是否發(fā)生碰撞;

碰撞處理：撞對(duì)參與者最直觀的影響是運(yùn)動(dòng)方向的變化。因?yàn)槊總€(gè)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)方向都是隨機(jī)的，所W在發(fā)生碰撞時(shí)他們碰撞的角度也是隨機(jī)的。我們便于處理，我們將碰撞角度分成X方向和Y方向的碰撞。并將其分為W下四種分別討論：X同方向，X異方向，Y同方向，和Y異方向。

除了運(yùn)動(dòng)方向，在發(fā)生碰撞時(shí)，碰撞雙方的各屬性屬性值也會(huì)發(fā)生變化，這種變化則會(huì)因發(fā)生碰撞的細(xì)胞種類的不同而有所不同。

沒(méi)有抗原入侵時(shí)，只有APC和T Cell的免疫系統(tǒng)，免疫反應(yīng)并沒(méi)有發(fā)生。當(dāng)一個(gè)細(xì)胞與其他細(xì)胞相碰撞時(shí)，就是他們會(huì)因碰掛到對(duì)方而使對(duì)方受一定的傷害。我們使用攻擊力屬性（attack）傷害的程度。但是他們也有自我保護(hù)的能力。我們使用防御力屬性（def）表達(dá)自我保護(hù)的程度。傷害和自我保護(hù)與生物活性（Hp）相關(guān)聯(lián)。所W在碰撞發(fā)生后，發(fā)生碰撞的兩個(gè)細(xì)胞各自的生物活性（Hp）的將會(huì)改變。Hp的變化公式可以表示為：newHp=Hp-attack+def。如果Hp的值變?yōu)榱?，這個(gè)細(xì)胞就會(huì)死去.

當(dāng)抗原入侵時(shí)，免疫反應(yīng)將發(fā)揮它的功能。除了上面提到的一般規(guī)則，當(dāng)碰撞發(fā)生在某些特定類型的細(xì)胞之間就會(huì)有一些特定的處理規(guī)則。

APC）：APC與Ag發(fā)生碰撞時(shí)，如果Ag的生物活性（Hp）是足夠強(qiáng)大，那么APC會(huì)被Ag感染變成被感細(xì)胞（In）。無(wú)論是否被感染，與Ag發(fā)生過(guò)碰撞的APC都將具有抗原提成功能。在它與T細(xì)胞或T記憶細(xì)胞發(fā)生碰掛時(shí)，它可以將有Ag入侵的信息傳遞給T細(xì)胞或T記憶細(xì)胞，并刺激其增殖，分化，迅速產(chǎn)生抗體。

T Cell）：當(dāng)T細(xì)胞與被感細(xì)胞（In）發(fā)生碰撞中，它將識(shí)別并促進(jìn)細(xì)胞調(diào)亡。導(dǎo)致虹的生物活性（Hp）的值迅速下降。與此同時(shí)，In的防御力屬性（def）的值也將下降到零。當(dāng)T細(xì)胞和Ag之間發(fā)生碰撞時(shí)，會(huì)根據(jù)雙方的基因?qū)傩赃M(jìn)行匹配度檢測(cè)，若匹配成功，則Ag的生命值右移3位，Ag防御力攻擊力都為0，不可以匹配時(shí)T細(xì)胞則會(huì)學(xué)習(xí)記憶Ag的基因串反串，以便下次識(shí)別。

4.3 系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)

列出部分類實(shí)現(xiàn)方法聲明如下：

（1）Moveable：細(xì)胞移動(dòng)接口;

（2）Vector2D： 矢量類能表示物體移動(dòng)的速度和方向，表示細(xì)胞的位置;

（3）Actor2D：抽象細(xì)胞基類，定義細(xì)胞基本生成、運(yùn)動(dòng)方法。部分重寫Moveable中 的方法;

（4）Cell類：抽象細(xì)胞基類，對(duì)父類（Actor2D）進(jìn)一步補(bǔ)充描述，并實(shí)現(xiàn)Cloneable接口。

（5）CellIcons：存放細(xì)胞每種狀態(tài)的圖形;采用hashmap存儲(chǔ)一一映射的細(xì)胞狀態(tài)及 對(duì)應(yīng)圖標(biāo);

4.4 系統(tǒng)流程

啟動(dòng)該仿真系統(tǒng)后，系統(tǒng)立刻按照系統(tǒng)默認(rèn)的數(shù)值或人為設(shè)置的參數(shù)對(duì)系統(tǒng)內(nèi)所有參與者初始化，之后動(dòng)畫(huà)模擬程序開(kāi)始執(zhí)行。免疫仿真開(kāi)始，所有參與者在離散的時(shí)間步內(nèi)按照一定的規(guī)則進(jìn)行更新。直到檢測(cè)到動(dòng)畫(huà)停止指令，仿真結(jié)束。

4.5 部分實(shí)現(xiàn)界面

1.系統(tǒng)主界面如下：

2.系統(tǒng)運(yùn)行過(guò)程中界面如下：

2.系統(tǒng)運(yùn)行過(guò)程中細(xì)胞數(shù)量曲線面板界面如下：

4.4 總結(jié)

免疫系統(tǒng)是生物醫(yī)學(xué)研究的重難點(diǎn)，與生物實(shí)驗(yàn)相比，利用計(jì)算機(jī)仿真模型更容易對(duì)免疫學(xué)現(xiàn)象和免疫系統(tǒng)進(jìn)行研究分析，更容易跳開(kāi)單純生物實(shí)驗(yàn)和單純模型分析的局限性，通過(guò)建立合理的仿真模型，可視化監(jiān)測(cè)免疫作用的發(fā)展，利用計(jì)算機(jī)對(duì)一些難以人工監(jiān)測(cè)的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行建模仿真運(yùn)行，對(duì)于人工智能在生物醫(yī)藥方面的應(yīng)用是一條新的思路。

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【基金項(xiàng)目】：本文系揚(yáng)州大學(xué)大學(xué)生科技創(chuàng)新免疫系統(tǒng)的計(jì)算機(jī)模型項(xiàng)目研究成果，項(xiàng)目編號(hào)：X20190407

作者簡(jiǎn)介：

朱宇笑（1999-），女，漢族，江蘇無(wú)錫人，本科在讀

高鴻燁（1999-），男，漢族，吉林扶余人，本科在讀

胡克飛（1999-），男，漢族，安徽懷遠(yuǎn)人，本科在讀

劉子荷（1999-），女，漢族，云南華寧人，本科在讀