血漿生長分化因子-15在慢性阻塞性肺疾病嚴重程度及預后預測中的價值

蔣慧 李亞清 付長永

[摘要] 目的 通過測定慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者血漿生長分化因子（GDF-15）的水平，探討GDF-15在COPD嚴重程度分級和判斷預后中的作用。方法 納入2014年4月～2019年2月我院收治的99例COPD住院患者作為COPD組，按嚴重程度分為中度組（n=35）、重度組（n=33）、極重度組（n=31），記錄各組的基線資料，并對相關(guān)指標進行比較。對COPD患者進行14個月隨訪，記錄COPD不良事件。采用Spearman相關(guān)分析研究COPD中度、重度、極重度的GDF-15和CRP之間的相關(guān)性。并比較GDF-15和CRP區(qū)分對照組和COPD組的診斷效能，預測COPD組不良事件。結(jié)果 與對照組相比，COPD組患者CRP、GDF-15水平明顯升高，CRP、GDF-15隨COPD嚴重程度增加而明顯升高（均P<0.05），在中度組COPD患者中，血漿中GDF-15與CRP濃度呈正相關(guān)（r=0.952，P<0.001），在重度組COPD患者中，血漿中GDF-15與CRP濃度呈正相關(guān)（r=0.951，P<0.001），在極重度組COPD患者中，血漿中GDF-15與CRP濃度呈正相關(guān)（r=0.973，P<0.001）。ROC曲線表明，血漿CRP、GDF-15對COPD診斷的AUC分別為0.764、0.900，最佳診斷臨界值分別為10.45 mg/L、485.50 ng/mL。CRP、GDF-15二者聯(lián)合診斷的AUC為0.091，血漿CRP、GDF-15對COPD不良事件預測的AUC分別為0.855、0.859，最佳診斷臨界值分別為18.45 mg/L、720.95 ng/mL。CRP、GDF-15二者聯(lián)合診斷的AUC為0.864。 結(jié)論 GDF-15和CRP均有助于判斷COPD的嚴重程度，對預測患者病情的嚴重程度和預后有著積極的臨床意義。

[關(guān)鍵詞] 血漿生長分化因子-15;C反應蛋白;慢性阻塞性肺疾病;預后

[中圖分類號] R563.5? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）29-0015-05

[Abstract] Objective To explore the role of GDF-15 in predicting the severity and prognosis of COPD by determining the level of plasma growth differentiation factor（GDF-15） in patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）. Methods A total of 99 hospitalized patients with COPD in our hospital from April 2014 to February 2019 were included and divided into COPD group， which was divided into moderate group（n=35）， severe group（n=33）， and extremely severe group（n=31） according to the severity. Baseline data of each group were recorded， and relevant indicators were compared. Patients with COPD were followed up for 14 months and COPD adverse events were recorded. The correlation between moderate， severe and extremely severe GDF-15 and CRP in COPD were analyzed by Spearman correlation analysis. The diagnostic efficacy of GDF-15 and CRP in differentiating healthy group from COPD group and predicting adverse events in COPD group were compared. Results The CRP and GDF-15 in the COPD group were significantly higher than those in the control group. And CRP， GDF-15 increased significantly with the increase of COPD severity（P<0.05）. In the moderate group of patients with COPD， GDF-15 in plasma was positively correlated with CRP concentration（r=0.952， P<0.001）. In the severe group， GDF-15 and CRP in plasma were positively correlated（r=0.951， P<0.001）. In the extremely severe group， GDF-15 in plasma was positively correlated with CRP（r=0.973， P<0.001）. ROC curve showed that the AUC of plasma CRP and GDF-15 for the diagnosis of COPD were 0.764 and 0.900， respectively， and the optimal diagnostic thresholds were 10.45 mg/L and 485.50 ng/mL， respectively. The AUC of CRP combined with GDF-15 was 0.091， and the predictive AUC of plasma CRP combined with GDF-15 for adverse events of COPD were 0.855 and 0.859， respectively. The optimal diagnostic thresholds were 18.45 mg/L and 720.95 ng/mL. The AUC of CRP combined with GDF-15 for predicting diagnosis of COPD was 0.864. Conclusion GDF-15 and CRP are both helpful to determine the severity of COPD and have positive clinical significance in predicting the severity and prognosis of patients' disease.

[Key words] Plasma growth differentiation factor-15; C-reactive protein; Chronic obstructive pulmonary disease; Prognosis

慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary disease，COPD）所致的肺動脈高壓歸類為肺動脈高壓第三型，其發(fā)病機制尚不明確，較多的證據(jù)表明與肺組織慢性缺氧及相關(guān)炎癥介質(zhì)反應、反復的微血栓形成有關(guān)，肺動脈高壓是COPD慢性病程發(fā)展的延續(xù)[1]。在系統(tǒng)性硬化性肺動脈高壓、急性肺栓塞導致的肺動脈高壓患者血漿中，生長分化因子-15（Growth differentiation factor -15，GDF-15）明顯升高，以上研究顯示GDF-15與肺動脈高壓的發(fā)生有關(guān)，Lankeit 等[2-4]研究顯示，GDF-15作為心肌缺血或心力衰竭時誘導的細胞因子，其在血漿中的表達水平可為急性肺栓塞患者提供獨立的預后信息。目前關(guān)于GDF-15與COPD相關(guān)的報道甚少，GDF-15在COPD中的作用未知。本研究測定COPD患者血漿GDF-15水平，觀察GDF-15與COPD嚴重程度和預后的關(guān)系，為COPD患者診斷、治療、預防等提供參考價值，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2014年4月～2019年2月在浙江省人民醫(yī)院呼吸科住院的99例COPD患者為COPD組。依據(jù)診治指南將患者分為3組：中度組（FEV1預計值50%～80%，n=35）、重度組（FEV1預計值30%～<50%，n=33）、極重度組（FEV1預計值<30%，n=31）。納入標準：（1）所有患者的診斷均符合中華醫(yī)學會呼吸病學分會COPD學組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》中COPD的診斷標準[3]。排除標準：FEV1預計值>80%的COPD輕度患者。選取同期體檢中心健康體檢者30例為對照組，其中男12例，女18例，年齡60～77歲，平均（64.8±4.4）歲。

1.2方法

對所有入選者的病歷資料進行整理，記錄入選者的一般資料（年齡、性別、BMI、吸煙史、吸入甾體類藥物史）及實驗室檢測指標（GDF-15、CRP、BNP、D-D、PaO2、PaCO2），并將對照組與COPD組，COPD三個亞組進行歸類整理，并進行統(tǒng)計學分析。

1.3觀察指標

患者入院后24 h抽取靜脈血，應用RayBiotech公司的酶免試劑盒測定GDF-15和B型利鈉肽（BNP）的濃度。采用化學發(fā)光免疫法測定血清C反應蛋白（CRP）水平，采用SYSMEX CA7000全自動凝血分析儀測定D-二聚體（D-D），血氣分析中記錄PaO2值、PaCO2值。肺功能檢測采用肺活量測量儀（Jaeger v4.31，德國）檢測患者肺活量。

1.4 隨訪

COPD患者每月電話隨訪2次，共14個月，記錄COPD不良事件，即呼吸衰竭死亡和再入院。

1.5統(tǒng)計學方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件進行處理。計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗;計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，多樣本均數(shù)比較采用單因素方差分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。相關(guān)分析采用Pearson或Spearman。多因素分析采用Logistic回歸方程。運用受試者工作特性（Receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（Area under curve，AUC）分析CRP、GDF-15對COPD的診斷和預后價值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1對照組與COPD組一般臨床資料及CRP、GDF-15比較

對照組與COPD組的年齡、性別、BMI、吸煙史、PaO2之間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;PaCO2、D-D、BNP、CRP、GDF-15組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 COPD肺功能亞組間各項指標比較

2.3 COPD不同嚴重程度患者GDF-15和CRP之間的關(guān)系

在中度組COPD患者中，血漿中GDF-15與CRP濃度呈正相關(guān)（r=0.952，P<0.001），見圖1;在重度組COPD患者中，血漿中GDF-15與CRP濃度呈正相關(guān)（r=0.951，P<0.001），見圖2;在極重度組COPD患者中，血漿中GDF-15與CRP濃度呈正相關(guān)（r=0.973，P<0.001），見圖3。

2.4 ROC曲線分析血漿CRP和GDF-15水平對COPD臨床診斷價值

血漿CRP、GDF-15對COPD診斷的AUC分別為0.764、0.900，最佳診斷臨界值分別為10.45 mg/L、485.50 ng/mL。CRP、GDF-15二者聯(lián)合診斷的AUC為0.091，生化指標聯(lián)合的診斷價值優(yōu)于單一指標（P<0.05）。見表3。

2.5 ROC曲線分析血漿CRP和GDF-15水平對極重度COPD預后價值

對COPD患者進行隨訪14個月，COPD不良事件發(fā)生共23例，其中呼衰死亡3例，再住院20例。ROC曲線表明，血漿CRP、GDF-15對COPD不良事件預測的AUC分別為0.855、0.859，最佳診斷臨界值分別為18.45 mg/L、720.95 ng/mL。CRP、GDF-15二者聯(lián)合診斷的AUC為0.864，其預后價值優(yōu)于單一指標（P<0.05）。見表4。

3討論

GDF-15是轉(zhuǎn)化生長因子β超家族成員之一，因最早在巨噬細胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)[4-6]，同時也稱為巨噬抑制因子-1（MIC-1），生理狀態(tài)下在組織器官和血漿中低表達[7-8]。近年來，GDF已成為心血管疾病、糖尿病、腎功能不全、各種類型惡性腫瘤等疾病的惡化程度和不良預后的獨立預測因素，有望作為癌癥和慢性疾病新的生化標志物之一[9-10]。炎癥反應與低氧使肺血管收縮、肺泡及肺血管床遭到不同程度的破壞、彌散功能障礙等是形成COPD的重要原因，研究顯示[11-12]細胞在缺氧、缺血等損傷信號刺激下，其GDF-15表達顯著增加。CRP是各種炎癥因子誘導的急性期反應蛋白，在COPD患者肺組織損傷時增加。研究顯示[13]嚴重程度越高的COPD患者血漿中CRP濃度增加明顯，臨床上常作為診斷和預測COPD惡化的分子標志物，但也缺少特異性。

本研究結(jié)果顯示，GDF-15、CRP水平隨COPD嚴重程度的遞增而遞增，肺動脈高壓、預后不良患者的GDF-15、CRP水平明顯高于預后良好的患者，差異有統(tǒng)計學意義，CRP水平在有無肺動脈高壓患者之間差異無統(tǒng)計學意義。國內(nèi)已有研究[14]表明，CRP有助于預測COPD患者的嚴重程度，與COPD患者預后密切相關(guān)。本研究顯示GDF與CRP一樣，與COPD患者病情嚴重程度及預后密切相關(guān)，與國外Mutlu 等[15]研究結(jié)果一致。

目前尚無能夠準確診斷COPD有意義的生化指標或預測COPD惡化的生化指標，COPD嚴重程度分級依賴于臨床FEV1/FVC、FEV1預計值和癥狀。Sanders 等[16]發(fā)現(xiàn)血漿GDF-15水平高的COPD患者惡化率及死亡率高，肺功能下降嚴重，尤其是FEV1和FVC值。因此，在COPD患者中尋找新型且有代表意義的血清標志物是非常重要的，對進一步預測患者疾病進展及預后有重要的參考價值[17-18]。本研究也存在一定的不足：（1）本研究為小樣本試驗，病例數(shù)偏少，需要進一步的多中心的大樣本的臨床研究確認GDF-15在COPD嚴重程度分級及預測不良預后上的價值。（2）COPD患者在治療后血漿GDF-15水平是否隨患者的恢復其濃度有所變化，分析其相關(guān)性更具有說服力。（3）本研究缺乏CRP、GDF-15二者聯(lián)合用于COPD診斷及不良事件預測，或多指標聯(lián)合分析，可提高COPD診斷和預后判斷的準確性。（4）雖然血漿GDF-15水平升高提示與COPD或肺損傷有關(guān)，但GDF-15不是肺組織特異性指標，因此無法辨別GDF-15是來自肺組織還是其他臟器組織[19]。

綜上所述，加深對GDF-15在COPD中的研究是十分重要的，其不僅可以為該疾病的病理生理發(fā)展發(fā)生過程提供重要的參考價值，還可以作為藥物治療的靶點，國外研究的動物模型中，采用靶向GDF-15的抗體治療已出現(xiàn)癌癥相關(guān)惡病質(zhì)的逆轉(zhuǎn)[20]。GDF-15血漿水平的升高與COPD患者病情嚴重程度及不良預后相關(guān)，使GDF-15有望成為潛在的治療靶點。

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（收稿日期：2020-02-24）