艾司奧美拉唑與奧美拉唑治療十二指腸潰瘍的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

李國(guó)棟，許 亞，朱 穎，常 寧

(徐州市中心醫(yī)院藥劑科，江蘇 徐州 221009)

質(zhì)子泵抑制劑為H+-K+-ATP酶抑制劑，多為苯并咪唑類衍生物，是十二指腸潰瘍性疾病的首選治療藥物[1]。艾司奧美拉唑和奧美拉唑?yàn)榕R床上常用的治療十二指腸潰瘍性疾病的質(zhì)子泵抑制劑。近年來，臨床上對(duì)于艾司奧美拉唑與奧美拉唑治療十二指腸潰瘍(duodenal ulcer，DU)效果的報(bào)道不一。本研究利用循證醫(yī)學(xué)的研究方法，針對(duì)艾司奧美拉唑與奧美拉唑治療DU的安全性和有效性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，并進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，旨在為臨床合理制定治療方案及減少醫(yī)療資源浪費(fèi)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：納入研究的類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；文獻(xiàn)包括為中文和英文文獻(xiàn)。

1.1.2 研究對(duì)象：內(nèi)鏡檢查后確診為DU的患者；年齡及性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施：研究組患者的干預(yù)措施為采用艾司奧美拉唑治療；對(duì)照組患者的干預(yù)措施為采用奧美拉唑治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：(1)治療4周后的臨床療效。診斷標(biāo)準(zhǔn)：完全愈合，潰瘍愈合良好，周圍炎癥消失；基本愈合，潰瘍愈合良好，但周圍仍存在炎癥；有效，潰瘍面按最長(zhǎng)徑計(jì)算潰瘍縮小≥1/2，或潰瘍數(shù)量減少；無效，潰瘍縮小<1/2無變化或加重[2]。潰瘍治愈率=(完全愈合病例數(shù)+基本愈合病例數(shù))/總病例數(shù)×100%?？傆行?(完全愈合病例數(shù)+基本愈合病例數(shù)+有效病例數(shù))總病例數(shù)×100%。(2)疼痛緩解率，包括1 d內(nèi)、3 d內(nèi)和7 d內(nèi)疼痛緩解率。(3)止血時(shí)間。(4)安全指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率[3]。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象為胃潰瘍復(fù)合型消化道或應(yīng)激性潰瘍的研究，或者研究對(duì)象合并幽門螺桿菌感染需要聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物治療的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

參考相關(guān)文獻(xiàn)[4-5]，計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書館、外文醫(yī)學(xué)信息資源檢索平臺(tái)(FMRS)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)和中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)等相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集關(guān)于艾司奧美拉唑與奧美拉唑治療DU的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2018年8月。英文檢索詞包括“esomeprazole”“omeprazole”和“duodenal ulcer”；中文檢索詞包括“艾司奧美拉唑”“埃索美拉唑”“奧美拉唑”和“十二指腸潰瘍”。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

至少2名研究者根據(jù)事先設(shè)計(jì)好的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，每名研究者獨(dú)自篩選文獻(xiàn)，然后對(duì)其篩選結(jié)果相互核對(duì)，如發(fā)生不同意見，可以討論達(dá)成一致，如仍不能統(tǒng)一，需第三方裁定(如更高級(jí)職稱或?qū)?[4-6]。 提取納入文獻(xiàn)的相關(guān)信息，如作者、發(fā)表時(shí)間、樣本例數(shù)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。同時(shí)，評(píng)價(jià)所納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告及其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

按照薈萃分析(Meta分析)的要求對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理，并且對(duì)所獲得數(shù)據(jù)進(jìn)行再次核查，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，應(yīng)用Review軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料用優(yōu)勢(shì)比(OR)表示，定量資料指標(biāo)采用標(biāo)準(zhǔn)平均差(SMD)表示，并計(jì)算其95%置信區(qū)間(CI)[5]。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)進(jìn)行分析[6]，同時(shí)采用I2定量判斷異質(zhì)性大小。P>0.1、I2<50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；P≤0.1、I2≥50%時(shí)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。當(dāng)納入研究較多時(shí)，采用漏斗分析判斷是否存在發(fā)表偏倚。

1.5 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)中的成本主要包括藥品費(fèi)用、檢查費(fèi)和住院費(fèi)等，分為直接成本、間接成本和隱形成本3種。由于患者基礎(chǔ)治療基本一致，故本研究中只考慮藥品治療費(fèi)。根據(jù)《臨床診療指南：消化系統(tǒng)疾病分冊(cè)》，DU的治療療程一般不會(huì)超過6周，結(jié)合查閱的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究文獻(xiàn)[7-8]，基于Meta分析的結(jié)果，以4周為療程，選擇4周潰瘍治愈率(或總有效率)作為療效指標(biāo)，之后核實(shí)藥物臨床治療所需花費(fèi)，同時(shí)檢索相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)信息的數(shù)據(jù)庫(kù)，并根據(jù)疾病特征，進(jìn)行成本-效果分析。成本-效果分析的目的是在同種疾病達(dá)到同種治療效果的治療方案中分析尋找最低成本的方案，通常計(jì)算成本-效果比(cost-effectiveness ratio，CER)，即C/E。一般C/E越低，則該方案實(shí)施越有意義，但也不排除出現(xiàn)應(yīng)用花費(fèi)較高的治療方案獲得更好的治療效果的情況，這部分多出的效果仍需要患者自己負(fù)擔(dān)，這時(shí)就應(yīng)考慮患者花費(fèi)的每個(gè)效果單位是否值得，計(jì)算增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratio，ICER)，即ΔC/ΔE。ΔC/ΔE越低，說明每增加1個(gè)單位效果時(shí)所追加的成本越低，則實(shí)施該方案的意義越大[4，9]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

檢索各數(shù)據(jù)庫(kù)共獲得相關(guān)文獻(xiàn)322篇，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)篩選，排除不符合要求的文獻(xiàn)312篇，最終納入文獻(xiàn)10篇[10-19]。文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2.1 文獻(xiàn)基本信息：納入的10篇文獻(xiàn)[10-19]共涉及638例DU患者，其中研究組患者337例，對(duì)照組患者346例。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：納入的10篇文獻(xiàn)[10-19]中，有2篇報(bào)道了雙盲的方法，其余文獻(xiàn)均未提供分配隱藏的方法，故可能存在選擇的偏倚和實(shí)施偏倚。納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率：9篇文獻(xiàn)[10，12-19]報(bào)告了總有效率，其中5篇[10，12-15]為DU，4篇[16-19]為DU伴出血。5篇DU文獻(xiàn)與4篇DU伴出血文獻(xiàn)各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.95>0.05，I2=0%；P=0.79>0.05，I2=0%)，采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，治療4周后，兩組DU患者總有效率比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.82，95%CI=0.98～8.16，P=0.06)，提示兩藥對(duì)DU患者的療效基本相似，見圖2；通過4周的治療，兩組DU伴出血患者總有效率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.36，95%CI=0.95～11.92，P=0.06)，提示兩藥對(duì)DU伴出血患者的療效基本相似，見圖3。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

表2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 2 Included in the literature methodological quality assessment

2.3.2 潰瘍治愈率：6篇文獻(xiàn)[10-15]報(bào)告了4周潰瘍治愈率，且各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.73>0.05，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，兩組患者4周潰瘍治愈率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.04，95%CI=1.14～3.67，P=0.02)，提示艾司奧美拉唑的潰瘍治愈率優(yōu)于奧美拉唑，見圖4。

圖2 艾司奧美拉唑與奧美拉唑治療DU總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of meta-analysis on the comparison of total effective rate of esomeprazole and omeprazole in the treatment of duodenal ulcer

圖3 艾司奧美拉唑與奧美拉唑治療DU伴出血總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of meta-analysis on the comparison of total effective rate of esomeprazole and omeprazole in the treatment of duodenal ulcer with bleeding

2.3.3 1 d內(nèi)疼痛緩解：5篇文獻(xiàn)[10-11，13-15]報(bào)道了1 d內(nèi)疼痛緩解情況，各研究間的同質(zhì)性較好(P=0.66>0.05，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，兩組患者1 d內(nèi)疼痛緩解率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.83，95%CI=1.74～4.62，P<0.000 1)，提示艾司奧美拉唑1 d內(nèi)緩解DU疼痛癥狀的效果優(yōu)于奧美拉唑，見圖5。

2.3.4 3 d內(nèi)疼痛緩解：2篇文獻(xiàn)[14-15]報(bào)告了3 d內(nèi)疼痛緩解情況，各研究間的同質(zhì)性較好(P=0.51>0.05，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，兩組患者3 d內(nèi)疼痛緩解率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.21，95%CI=1.16～8.84，P=0.02)，提示艾司奧美拉唑3 d內(nèi)緩解DU疼痛癥狀的效果優(yōu)于奧美拉唑，見圖6。

2.3.5 7 d內(nèi)疼痛緩解：4篇文獻(xiàn)[10-13]報(bào)道了7 d內(nèi)疼痛緩解情況，各研究間的同質(zhì)性較好(P=0.99>0.05，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，兩組患者7 d內(nèi)疼痛緩解率比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.83，95%CI=0.91～

圖4 艾司奧美拉唑與奧美拉唑治療DU的4周潰瘍治愈率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of meta-analysis on the comparison of four-week ulcer cure rate of esomeprazole and omeprazole in the treatment of duodenal ulcer

圖5 艾司奧美拉唑與奧美拉唑治療DU的1 d內(nèi)疼痛緩解率比較的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of meta-analysis on the comparison of pain relief effect within 1 day of esomeprazole and omeprazole in the treatment of duodenal ulcer

圖6 艾司奧美拉唑與奧美拉唑治療DU的3 d內(nèi)疼痛緩解率比較的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of meta-analysis on the comparison of pain relief effect within 3 days of esomeprazole and omeprazole in the treatment of duodenal ulcer

圖7 艾司奧美拉唑與奧美拉唑治療DU的7 d內(nèi)疼痛緩解率比較的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of meta-analysis on the comparison of pain relief effect within 7 days of esomeprazole and omeprazole in the treatment of duodenal ulcer

圖8 艾司奧美拉唑與奧美拉唑治療DU伴出血的止血時(shí)間比較的Meta分析森林圖Fig 8 Forest plot of meta-analysis on the comparison of hemostasis time of esomeprazole and omeprazole in the treatment of duodenal ulcer with bleeding

圖9 艾司奧美拉唑與奧美拉唑治療DU的不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 9 Forest plot of meta-analysis on the comparison of adverse reactions of esomeprazole and omeprazole in the treatment of duodenal ulcer

3.68，P=0.09)，提示艾司奧美拉唑與奧美拉唑7 d緩解DU疼痛癥狀的效果基本相當(dāng)，見圖7。

2.3.6 止血時(shí)間：2篇文獻(xiàn)[16，18]報(bào)告了DU伴出血患者的止血時(shí)間，為排除對(duì)同一干預(yù)措施效應(yīng)可能采用不同的測(cè)量方法或單位所致的誤差，選擇SMD進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)量。結(jié)果顯示，兩組患者止血時(shí)間比較，差異具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-1.82，95%CI=-2.28～-1.36，P<0.000 01)，提示艾司奧美拉唑的止血時(shí)間短于奧美拉唑，見圖8。

2.3.7 不良反應(yīng)發(fā)生：8篇文獻(xiàn)[10-14，16-18]報(bào)告了出現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)，且與其他相關(guān)報(bào)道相似[5]。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.79>0.05，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，艾司奧美拉唑治療DU的不良反應(yīng)明顯較奧美拉唑少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.28，95%CI=0.14～0.55，P=0.000 3)，見圖9。

2.3.8 發(fā)表偏倚評(píng)估：通過Review軟件作出的倒漏斗圖，各圖形基本對(duì)稱，提示本次Meta分析的發(fā)表偏倚較低，見圖10。

A.潰瘍治愈率；B.1 d內(nèi)疼痛緩解率A.cure rate of ulcer；B.pain relief rate within 1 day圖10 發(fā)表偏倚倒漏斗圖Fig 10 Inverted funnel plot of publication bias

2.4 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

成本-效果分析結(jié)果顯示，奧美拉唑的CER低于艾司奧美拉唑(81.14 vs.86.36)，ICER為107，提示奧美拉唑的經(jīng)濟(jì)性較艾司奧美拉唑更優(yōu)，見表3。

表3 艾司奧美拉唑與奧美拉唑治療DU的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果Tab 3 Pharmacoeconomic results of esomeprazole and omeprazole in the treatment of duodenal ulcer

3 討論

DU是臨床上常見的消化系統(tǒng)疾病，胃酸和胃蛋白酶是造成DU的主要因素[5，7]。由于近年來社會(huì)發(fā)展迅速，相應(yīng)的人們的生活、工作節(jié)奏加快，導(dǎo)致不能按時(shí)飲食及休息，尤其是精神上負(fù)擔(dān)較重，并且不能釋放壓力，長(zhǎng)期累積致使DU的發(fā)病率逐年升高。目前，臨床多采用質(zhì)子泵抑制劑對(duì)DU進(jìn)行相關(guān)治療，其中以艾司奧美拉唑和奧美拉唑最為常用。影響艾司奧美拉唑代謝的肝藥酶為CYP3A4，而影響奧美拉唑代謝的肝藥酶為CYP2C19，艾司奧美拉唑的代謝率較奧美拉唑低[5，20-21]。

本研究結(jié)果顯示，艾司奧美拉唑?qū)U或DU伴出血患者的總有效率與奧美拉唑基本相當(dāng)，提示對(duì)于整個(gè)療程而言，兩藥最終達(dá)到的效果基本相當(dāng)；但是成本-效果分析結(jié)果顯示，奧美拉唑的CER低于艾司奧美拉唑。因此，對(duì)于DU輕癥患者，應(yīng)選擇奧美拉唑進(jìn)行治療，既能獲得滿意的療效，又能減少患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，符合國(guó)家提出的解決“看病難、看病貴”的相關(guān)精神。本研究結(jié)果還顯示，在1 d內(nèi)和3 d內(nèi)緩解疼痛的效果方面，艾司奧美拉唑優(yōu)于奧美拉唑；而兩藥7 d內(nèi)緩解疼痛的效果基本相當(dāng)。提示在早期的疼痛緩解方面艾司奧美拉唑更具有優(yōu)勢(shì)，而長(zhǎng)期疼痛緩解方面兩藥差距不大。因此，當(dāng)患者入院，醫(yī)師在選擇藥物的時(shí)候，應(yīng)根據(jù)患者癥狀的嚴(yán)重程度來確定治療方案。

綜上所述，雖然國(guó)內(nèi)外較多文獻(xiàn)報(bào)道了艾司奧美拉唑和奧美拉唑的臨床治療效果，對(duì)于兩藥的療效褒貶不一，但總體而言仍是前者優(yōu)于后者。但是，本研究結(jié)果表明：(1)從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度分析，可以看出奧美拉唑的經(jīng)濟(jì)性較艾司奧美拉唑好，可以減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，避免醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)資源的浪費(fèi)[11]。(2)在治療效果方面，短期療程(3 d內(nèi))時(shí)，艾司奧美拉唑優(yōu)于奧美拉唑，但對(duì)于患者的整個(gè)療程而言(>1周)，兩藥療效相當(dāng)。提示，對(duì)于重癥患者應(yīng)選擇艾司奧美拉唑；而對(duì)于輕癥、療程較長(zhǎng)的患者，奧美拉唑更具有優(yōu)勢(shì)。

本研究的局限性主要包括：(1)雖然納入研究的文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但具體怎樣設(shè)計(jì)的隨機(jī)方案并未詳細(xì)介紹(如隨機(jī)數(shù)字、抽簽、直抽樣法等)，文獻(xiàn)質(zhì)量偏低；(2)本研究納入文獻(xiàn)的語種僅為中英文，未納入其他語種的文獻(xiàn)；(3)藥品的使用受到許多人為因素的限制，不能充分反映臨床可能遇到的多變而且復(fù)雜的實(shí)際問題；(4)本研究的數(shù)據(jù)要求有4周治療的臨床結(jié)果，故納入標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)置可能限制了結(jié)果的外推性。

總之，近年來我國(guó)對(duì)于藥品的管理日益加強(qiáng)，并且已將減少藥品資源浪費(fèi)提上日程(如：要求臨床按照臨床路徑進(jìn)行診療；公布腫瘤輔助藥物目錄；醫(yī)保中心對(duì)于用藥適應(yīng)證的要求更嚴(yán)格)，同時(shí)對(duì)藥師的工作提出了更高的要求，這些都體現(xiàn)了國(guó)家的重視程度。因此，藥師需依照國(guó)家政策的要求，協(xié)助臨床優(yōu)化治療方案，減少藥品不必要的浪費(fèi)，確實(shí)做到為患者制定個(gè)體化給藥方案，體現(xiàn)藥師的價(jià)值。