十味玉泉片聯(lián)合格列喹酮用于老年氣陰虧損型2型糖尿病患者的療效觀察Δ

成海珍，朱云麗，王 旭，楊潤宇

(1.北京市通州區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)科，北京 101100； 2.北京市通州區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中醫(yī)科，北京 101100)

2型糖尿病屬于臨床常見代謝性疾病，多以慢性異常高血糖為主要典型表現(xiàn)，易引發(fā)機(jī)體糖脂代謝紊亂，甚至導(dǎo)致糖尿病酮癥酸中毒、高滲昏迷等急性代謝紊亂重癥，進(jìn)而危及患者生命安全[1]。目前，臨床常采用胰島素或口服降糖藥來治療2型糖尿病，雖在一定程度上能降低血糖水平，但其副作用大，且依賴性強(qiáng)，無法明顯延緩疾病進(jìn)程[2]。近年來，中醫(yī)藥對于2型糖尿病的治療具有確切效果，在降低血糖、調(diào)節(jié)血脂和改善全身癥狀等方面優(yōu)勢顯著，臨床認(rèn)為氣陰虧損型最為常見，施以益氣養(yǎng)陰、清熱生津之法，能有效防治糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[3]。十味玉泉片聯(lián)合格列喹酮對2型糖尿病患者血清25-羥維生素D[25(OH)D]、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)水平的影響情況如何，目前尚未有臨床研究報(bào)道?；诖?，本研究探討了十味玉泉片聯(lián)合格列喹酮對老年氣陰虧損型2型糖尿病患者糖脂代謝、胰島素抵抗、25(OH)D、TGF-β1及MMP水平的影響，以期為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018年1月至2019年9月北京市通州區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的老年氣陰虧損型2型糖尿病患者146例作為研究對象，均符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》中2型糖尿病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。中醫(yī)辨證分型參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]中氣陰虧損型診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥：倦怠乏力，咽干口燥；次癥：五心煩熱，口渴喜飲，多食易饑，氣短懶言，溲赤便秘，心悸失眠；舌脈：舌質(zhì)紅、津液少，舌苔薄或花剝，脈細(xì)而弦、或細(xì)數(shù)無力。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2型糖尿病西醫(yī)和中醫(yī)氣陰虧損型診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡60～80歲，體重指數(shù)(BMI)18～30 kg/m2；(3)依從性較好，病程≥3個(gè)月，病情分級為輕、中度；(4)自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近1個(gè)月內(nèi)發(fā)生過糖尿病酮癥或酮癥酸中毒等急性代謝紊亂者；(2)對本研究治療藥物過敏或過敏體質(zhì)者；(3)合并糖尿病并發(fā)癥者；(4)精神疾病者；(5)合并嚴(yán)重肝腎、心腦等重要臟器功能障礙者；(6)近1個(gè)月內(nèi)參與其他臨床試驗(yàn)或愿接受注射胰島素治療者；(7)合并惡性腫瘤或感染者。將患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。對照組73例患者中，男性41例，女性32例；年齡60～79歲，平均(68.95±6.43)歲；BMI 18～30 kg/m2，平均(25.37±4.16) kg/m2；病程0.25～16年，平均(5.72±0.68)年；病情分級：輕度28例，中度45例。治療組73例患者中，男性39例，女性34例；年齡60～80歲，平均(69.11±6.52)歲；BMI 18～30 kg/m2，平均(25.24±4.03) kg/m2；病程0.25～18年，平均(5.84±0.73)年；病情分級：輕度26例，中度47例。兩組患者一般資料的均衡性較高，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批準(zhǔn)號：倫字第200-001-1。

1.2 方法

兩組患者均給予常規(guī)治療，應(yīng)用阿托伐他汀鈣片，1次口服20 mg，1日1次；或非諾貝特膠囊，1次口服200 mg，1日1次；進(jìn)行降血脂治療，同時(shí)進(jìn)行適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、合理控制飲食、糖尿病知識(shí)宣教等。對照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予格列喹酮片(規(guī)格：30 mg)治療，1次口服30 mg，1日3次，持續(xù)治療3個(gè)月。治療組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予十味玉泉片聯(lián)合格列喹酮治療，其中格列喹酮用法、用量同對照組，十味玉泉片(規(guī)格：0.3 g)1次口服1.2 g，1日4次，持續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)觀察治療前后的中醫(yī)證候積分，將主癥、次癥和舌脈每項(xiàng)癥狀分為無、輕、中及重程度，分別計(jì)0、2、4及6分，積分越高表示臨床癥狀越嚴(yán)重。(2)檢測兩組患者治療前后糖脂代謝情況，血糖指標(biāo)包括空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hBG)和糖化血紅蛋白(HbA1c)，血脂指標(biāo)包括膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)。(3)檢測兩組患者治療前后的胰島素抵抗情況，應(yīng)用放射免疫法檢測空腹胰島素(FINS)含量，同時(shí)計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。(4)兩組患者治療前后抽取清晨靜脈血5 ml，離心處理，得到血清樣本，應(yīng)用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清25(OH)D、TGF-β1和MMP水平。(5)統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間肝腎功能損害、消化道癥狀等不良反應(yīng)發(fā)生情況，并計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，比較兩組患者治療后的臨床療效。顯效：治療后FBG、2 hBG降至正常范圍或降低>治療前的40%，HbA1c降至<6.2%或降低>治療前的30%，證候積分降低≥70%，臨床癥狀與體征明顯改善；有效：治療后FBG、2 hBG降低>治療前的20%，HbA1c降低>治療前的20%，證候積分降低≥30%，臨床癥狀與體征有所改善；無效：治療后FBG、2 hBG及HbA1c均無明顯降低，臨床癥狀與體征無明顯改善，或未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療組患者治療后的總有效率為91.78%(67/73)，明顯高于對照組的76.71%(56/73)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

兩組患者治療前中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，兩組患者治療后中醫(yī)癥候積分均明顯降低；且治療組患者明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較分)Tab 2 Comparison of TCM syndrome scores between two

2.3 兩組患者治療前后糖脂代謝指標(biāo)水平比較

兩組患者治療前FBG、2 hBG、HbA1c、TC和TG水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后FBG、2 hBG、HbA1c、TC和TG水平均較治療前明顯降低，且治療組患者FBG、2 hBG、HbA1c、TC和TG水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.4 兩組患者治療前后胰島素抵抗情況比較

兩組患者治療前FINS、HOMA-IR水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后FINS、HOMA-IR水平均較治療前明顯降低，且治療組患者明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表3 兩組患者治療前后糖脂代謝指標(biāo)水平比較Tab 3 Comparison of glycolipid metabolism between two groups

表4 兩組患者治療前后胰島素抵抗情況比較Tab 4 Comparison of insulin resistance between two groups

2.5 兩組患者治療前后血清25(OH)D、TGF-β1及MMP水平比較

兩組患者治療前血清25(OH)D、TGF-β1及MMP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，兩組患者治療后血清25(OH)D水平明顯升高，血清TGF-β1、MMP水平明顯降低；且治療組患者血清25(OH)D水平明顯高于對照組，血清TGF-β1、MMP水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

2型糖尿病發(fā)生與肥胖、年齡、遺傳、飲食及精神等多種因素有關(guān)，其發(fā)病的主要病理基礎(chǔ)是胰島素抵抗，能引起高胰島素血癥或糖、脂肪和蛋白質(zhì)等代謝紊亂綜合征[6-8]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，機(jī)體血清微生素D含量與2型糖尿病發(fā)病呈明顯負(fù)相關(guān)，其中25(OH)D具有調(diào)節(jié)胰島素分泌以及腸道、胃、腸等器官內(nèi)鈣、磷代謝的作用，其能刺激胰島β細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度明顯增加，從而促進(jìn)胰島素釋放[9-10]。TGF-β1作為促纖維因子，常被用于糖尿病臨床治療過程中腎功能的監(jiān)測，TGF-β1多表達(dá)于腎間質(zhì)和腎小管中，能促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積，并抑制其降解，增加蛋白酶抑制劑含量，有利于加快腎小球纖維化[11]。MMP能起到促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖、炎癥細(xì)胞浸潤以及新生血管形成作用，其血清濃度增加可反映出2型糖尿病患者的血管病變程度[12]。由此可見，25(OH)D、TGF-β1和MMP均能參與2型糖尿病發(fā)生發(fā)展進(jìn)程，故在臨床治療過程中不僅要重視調(diào)節(jié)糖脂代謝和降低胰島素抵抗，還要改善血清25(OH)D、TGF-β1和MMP水平[13]。格列喹酮屬于第2代磺酰脲類口服降糖藥，不僅能夠有效刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，還可抑制磷酸二酯酶活性，增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子活性，刺激葡萄糖攝取，促進(jìn)機(jī)體葡萄糖的正常代謝[14]。

表5 兩組患者治療前后血清25(OH)D、TGF-β1及MMPs 水平比較Tab 5 Comparison of serum 25(OH)D, TGF-β1 and MMPs levels between two groups

2型糖尿病屬于中醫(yī)學(xué)“消渴”“消癉”等范疇。《素問·奇病論》中提到，“有病口甘者，病名為何?……此肥美之所發(fā)也……肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴”，強(qiáng)調(diào)過食肥甘是消渴重要致病因素[15]?，F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為，本病多因先天稟賦不足、五臟虛弱，或飲食失節(jié)，或情志失調(diào)，或勞累過度，致使機(jī)體脾氣虛弱，陰津虧損，燥熱偏勝，引發(fā)諸癥，本病發(fā)生以陰虛為本，燥熱為標(biāo)，故在臨床治療中應(yīng)以益氣養(yǎng)陰、清熱生津?yàn)榛局委熢瓌t[16]。本研究所用十味玉泉片是由玉泉散加減化裁而來，方中所含茯苓、黃芪及人參益氣健脾；烏梅、五味子生津止渴；麥冬、生地黃滋陰增液；葛根、天花粉養(yǎng)陰生津；甘草補(bǔ)益脾胃，調(diào)和諸藥；諸藥合用，能發(fā)揮出益氣養(yǎng)陰、清熱除煩、生津止渴的功效[17]。相關(guān)藥理研究結(jié)果表明，人參中所含皂苷成分能促使四氧嘧啶所造成的高血糖明顯降低，同時(shí)刺激胰島β細(xì)胞合成釋放胰島素，其所含多肽成分可顯著增強(qiáng)糖的氧化作用，提高酶的活性且促進(jìn)糖元分解[18]；黃芪主要成分是甲苷、氨基酸及多糖等，具有降脂、降糖、改善微循環(huán)、降低血液黏度、增加肝糖元、提高免疫功能和改善胰島素抵抗等多種功效[19]；麥冬是由多種糖類、甾體皂苷及黃酮類等活性物質(zhì)組成，能發(fā)揮增強(qiáng)機(jī)體耐缺氧能力、提高免疫功能、調(diào)節(jié)血糖、改善胰島素敏感性、擴(kuò)張血管和防治心律失常等作用[20]。

本研究結(jié)果顯示，治療組患者治療后的總有效率(91.78%)顯著高于對照組(76.71%)；治療組患者中醫(yī)證候積分、FBG、2 hBG、HbA1c、TC、TG、FINS及HOMA-IR水平顯著低于對照組，血清25(OH)D水平顯著高于對照組，血清TGF-β1、MMP水平均顯著低于對照組。兩組患者治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。提示對于老年氣陰虧損型2型糖尿病患者給予十味玉泉片聯(lián)合格列喹酮治療，能明顯提高臨床療效，降低FBG、2 hBG、HbA1c、TC、TG、FINS及HOMA-IR水平，改善血清25(OH)D、TGF-β1及MMP水平，且安全性較高。說明十味玉泉片、格列喹酮聯(lián)合應(yīng)用的治療效果明顯優(yōu)于單純使用格列喹酮治療，證實(shí)兩藥具有較好的協(xié)同作用，能通過延緩碳水化合物消化、改善胰島素抵抗、促進(jìn)胰島素分泌、降低血脂及增強(qiáng)免疫功能等多種藥理途徑來發(fā)揮療效。

綜上所述，十味玉泉片聯(lián)合格列喹酮能明顯調(diào)節(jié)老年氣陰虧損型2型糖尿病患者的糖脂代謝，減輕胰島素抵抗，改善血清25(OH)D、TGF-β1和MMP水平。