左西孟旦與硝酸甘油用于冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)中的對(duì)比研究Δ

葉曉云，王喜丹，李 蓉,王 雪，高 珩

(1.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科，陜西 西安710061； 2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管外科，陜西 西安 710061)

心肌功能不全是體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass，CPB)心臟直視手術(shù)后的常見并發(fā)癥，是由缺血和再灌注損傷介導(dǎo)的。心臟冷停搏液可保護(hù)心肌，可通過引起心臟機(jī)械性舒張停止和減少心肌耗氧量來防止心肌缺血。但許多患者在脫離CPB期間或術(shù)后在重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)仍會(huì)出現(xiàn)心肌功能障礙，需要藥物或機(jī)械循環(huán)支持治療[1-2]。左西孟旦是鈣敏化劑，廣泛用于冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)的左心室功能不良和急性心力衰竭的治療[3]。左西孟旦具有正性肌力和抗驚厥作用，其介導(dǎo)的是收縮蛋白的鈣致敏作用，在三磷酸腺苷敏感性鉀通道(adenosine triphosphate sensitive potassium，K-ATP)中，左西孟旦具有血管舒張和抗缺血特性。K-ATP通道是心肌保護(hù)的調(diào)節(jié)中樞。硝酸甘油在接受冠狀動(dòng)脈血管重建手術(shù)患者中長(zhǎng)期使用的療效較好[4-5]。但硝酸甘油的過敏反應(yīng)過快，長(zhǎng)期作為輸液使用時(shí)，其效果無法預(yù)測(cè)。同時(shí)，許多患者在術(shù)后即刻需要進(jìn)行肌力支持治療[6]。因此，本研究的目的是比較左西孟旦與硝酸甘油治療對(duì)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)患者臨床預(yù)后、血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和心肌損傷生化標(biāo)志物的影響。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2019年3月至2020年2月于西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院進(jìn)行CABG手術(shù)治療的158例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者年齡>18歲；(2)有CABG手術(shù)指征；(3)美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)(American society of anesthesiologists，ASA)分級(jí)為Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)；(4)患者左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)正常(LVEF>50%)。排除標(biāo)準(zhǔn)：心力衰竭、不穩(wěn)定心絞痛、瓣膜性心臟病、采用磺酰脲類藥物治療的糖尿病、腎功能不全、肝功能異常、慢性阻塞性肺疾病、既往CABG史或近1個(gè)月內(nèi)發(fā)生心肌梗死的患者。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)同意，患者或家屬均簽署了知情同意書。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為左西孟旦組(n=79)與硝酸甘油組(n=79)。兩組患者基線資料、LVEF、CPB持續(xù)時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷(aortic cross clamp，ACC)持續(xù)時(shí)間和搭橋支數(shù)等指標(biāo)的均衡性較高，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者基線資料和外科手術(shù)指標(biāo)水平比較Tab 1 Comparison of baseline demographics and surgical indicators between two groups

1.2 方法

皮膚切開前，左西孟旦組患者采用左西孟旦注射液(規(guī)格：5 ml∶12.5 mg)靜脈輸注治療，首先以初始負(fù)荷劑量10 μg/(kg·min)輸注60 min，后以劑量0.1 μg/(kg·min)持續(xù)泵入23 h。硝酸甘油組患者以10 μg/(kg·min)輸注硝酸甘油注射液(規(guī)格：1 ml∶5 mg)，并持續(xù)泵入24 h。在左西孟旦和硝酸甘油輸注過程中密切監(jiān)測(cè)患者的血壓，并根據(jù)血壓變化調(diào)整輸注速度。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)患者進(jìn)行30 d的隨訪，隨訪方式為門診隨訪與電話隨訪。比較兩組患者預(yù)后指標(biāo)、術(shù)后不良心血管事件/并發(fā)癥發(fā)生情況的差異。預(yù)后指標(biāo)包括：30 d內(nèi)死亡情況、機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間和總住院時(shí)間。在用藥前(T1)，用藥6 h(T2)、12 h(T3)和24 h(T4)時(shí)檢測(cè)并比較兩組患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平，采用免疫分析法檢測(cè)患者NT-proBNP水平。血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)包括心率(HR)、平均動(dòng)脈壓(MAP)、心臟指數(shù)(CI)、體循環(huán)阻力(SVR)及肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)，采用脈搏指數(shù)連續(xù)心排量監(jiān)測(cè)儀進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者預(yù)后指標(biāo)比較

左西孟旦組患者機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間較硝酸甘油組明顯縮短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但兩組患者總住院時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者均未在30 d內(nèi)死亡，見表2。

表2 兩組患者預(yù)后指標(biāo)比較Tab 2 Comparison of prognostic indicators between two groups

2.2 兩組患者不同時(shí)間血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平比較

T1時(shí)，左西孟旦組與硝酸甘油組患者的基線血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)(HR、MAP、CI、SVR及PCWP)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與硝酸甘油組比較，左西孟旦組患者T2、T3及T4時(shí)HR明顯降低，T2、T3及T4時(shí)CI明顯升高，T2、T3時(shí)SVR明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但兩組患者在T2、T3及T4時(shí)MAP、PCWP比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者不同時(shí)間血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平比較Tab 3 Comparison of hemodynamic indicators between two groups at different

2.3 兩組患者不同時(shí)間NT-proBNP水平比較

左西孟旦組與硝酸甘油組患者T1時(shí)NT-proBNP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.556)。隨時(shí)間進(jìn)展，左西孟旦組(P<0.001)、硝酸甘油組(P<0.001)患者NT-proBNP水平均較T1時(shí)明顯升高，其中左西孟旦組患者T3、T4時(shí)NT-proBNP水平較本組T1時(shí)明顯升高(P均<0.05)，硝酸甘油組患者T2、T3及T4時(shí)NT-proBNP水平較本組T1時(shí)明顯升高(P均<0.05)，上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在T2(P<0.001)、T3(P<0.001)及T4(P<0.001)時(shí)，左西孟旦組患者NT-proBNP水平均較硝酸甘油組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4、圖1。

表4 兩組患者不同時(shí)間NT-proBNP水平比較Tab 4 Comparison of NT-proBNP levels between two groups at different pg/ml)

與本組T1比較，*P<0.05 vs. the same group at T1, *P<0.05圖1 兩組患者不同時(shí)間NT-proBNP水平比較Fig 1 Comparison of NT-proBNP levels between two groups at different times

2.4 兩組患者不良心血管事件/并發(fā)癥發(fā)生情況比較

兩組患者均無術(shù)后不良心血管事件/并發(fā)癥發(fā)生，如心肌梗死、危及生命的心律失常、肺水腫和嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損等。兩組患者均不需要進(jìn)行主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏治療。

3 討論

本研究比較了左西孟旦與硝酸甘油對(duì)CABG患者臨床預(yù)后、血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和心肌損傷生化標(biāo)志物的影響。結(jié)果表明，與硝酸甘油組比較，左西孟旦組患者T2、T3及T4時(shí)HR顯著降低，CI顯著升高，T2、T3時(shí)SVR顯著降低；左西孟旦組患者機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間較硝酸甘油組顯著縮短。在T2、T3及T4時(shí)，左西孟旦組患者NT-proBNP水平均較硝酸甘油組顯著降低。以上結(jié)果提示，早期持續(xù)輸注左西孟旦可改善CABG患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，縮短機(jī)械通氣時(shí)間和ICU住院時(shí)間。

盡管采用了先進(jìn)的心臟保護(hù)治療策略，心臟手術(shù)后患者仍會(huì)出現(xiàn)不同程度的心肌頓抑，這可能導(dǎo)致術(shù)后心肌功能障礙。心肌頓抑是指通過再灌注挽救的心肌缺血后的長(zhǎng)期收縮功能障礙[7]。研究結(jié)果表明，心肌血運(yùn)重建后最初幾小時(shí)的收縮功能障礙，通常會(huì)在24～48 h內(nèi)自發(fā)消除[8]。由于心肌功能需要改善，故選擇正性肌力藥物進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)支持。與常用的心肌收縮力增強(qiáng)劑不同，左西孟旦主要通過增強(qiáng)心肌收縮蛋白對(duì)鈣的敏感性而不增加其細(xì)胞內(nèi)濃度來改善心肌收縮性，這種作用不會(huì)導(dǎo)致心肌耗氧量增加[9-10]。左西孟旦通過直接與肌鈣蛋白C結(jié)合來增加肌鈣蛋白C對(duì)鈣的親和力。該藥不會(huì)提高心肌耗氧量與細(xì)胞內(nèi)鈣負(fù)荷，也不會(huì)造成心肌舒張功能損害和舒張期延長(zhǎng)，是優(yōu)秀的護(hù)心、強(qiáng)心藥。左西孟旦可引起血管擴(kuò)張，這可歸因于K+-ATP通道的激活和對(duì)鈣的敏感性降低。冠狀動(dòng)脈血流量增加，冠狀動(dòng)脈血管阻力降低[11-12]。

研究結(jié)果表明，早期使用左西孟旦可開放平滑肌細(xì)胞中K+-ATP通道并擴(kuò)張血管，進(jìn)而保護(hù)心肌細(xì)胞免受損傷。線粒體K+-ATP通道的開放可保護(hù)心臟免受缺血再灌注損傷，可減少心肌梗死面積，提高頓抑心肌的恢復(fù)[13-14]。左西孟旦的臨床應(yīng)用效果證明其可以改善左心室衰竭時(shí)的心臟功能[15-16]。

本研究結(jié)果表明，早期使用左西孟旦對(duì)非體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈搭橋患者的益處在于改善血流動(dòng)力學(xué)并維持穩(wěn)定的NT-proBNP水平，縮短ICU住院時(shí)間。高春艷等[17]探討了左西孟旦對(duì)瓣膜置換術(shù)患者NT-proBNP水平和ICU住院時(shí)間的影響，結(jié)果表明，左西孟旦治療組患者術(shù)后3 d的NT-proBNP水平明顯低于對(duì)照組，ICU住院時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與本研究結(jié)果相似。左西孟旦引起的CI升高可能是SVR降低和心肌收縮力適度增加共同作用的結(jié)果。左西孟旦起效快，消除半衰期短，僅為1 h，但其活性代謝物OR-1896消除半衰期較長(zhǎng)，為70～80 h，作用持久；24 h輸注后，藥物的有效性可維持長(zhǎng)達(dá)9 d[18]。該優(yōu)點(diǎn)及較低的致心律失常特性使其優(yōu)于其他傳統(tǒng)的肌動(dòng)蛋白，這種效應(yīng)可能與抗炎和抗凋亡特性有關(guān)。

硝酸甘油是冠狀動(dòng)脈血管擴(kuò)張劑，具有降壓作用，術(shù)后早期應(yīng)用具有優(yōu)勢(shì)；可防止左乳內(nèi)動(dòng)脈痙攣，并有助于患者在終止CPB前均勻復(fù)溫[19-20]。但本研究結(jié)果表明，在接受非體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)的患者中，硝酸甘油的療效不如左西孟旦。NT-proBNP是冠心病風(fēng)險(xiǎn)分層的生化標(biāo)志物之一。在CPB下進(jìn)行CABG時(shí)，NT-proBNP能可靠地檢測(cè)患者的收縮和舒張功能情況[21]。左西孟旦組患者NT-proBNP水平升高幅度較小，可見左西孟旦對(duì)心肌收縮和舒張功能的影響較小，這與其可改善血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)(如CI升高和SVR降低)有關(guān)。

綜上所述，早期持續(xù)輸注左西孟旦可改善行CABG術(shù)患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和NT-proBNP水平，縮短機(jī)械通氣時(shí)間和ICU住院時(shí)間。