QL1101聯(lián)合紫杉醇、卡鉑一線治療非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的有效性和安全性研究

黃成，倪秉強(qiáng)，李敏，林誠

(柳州人民醫(yī)院，廣西 柳州)

0 引言

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅中國人群健康的主要公共衛(wèi)生問題之一。全國腫瘤登記中心數(shù)據(jù)顯示，惡性腫瘤發(fā)病順位前五位分別為肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、乳腺癌，而肺癌占所有惡性腫瘤的20.5%[1]。肺癌患者的5年存活率僅為10%-15%，可引起嚴(yán)重的傷殘、早死等，給社會帶來嚴(yán)重負(fù)擔(dān)[2]。肺癌根據(jù)組織學(xué)分類分為小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。絕大多數(shù)肺癌中NSCLC約占85%，其包括非鱗癌(腺癌、大細(xì)胞癌和其他)、鱗癌，而非鱗癌的預(yù)后不樂觀，大部分患者一經(jīng)診斷及為ⅢB 或Ⅳ期肺癌，失去手術(shù)指征[3]。因此，全身治療是非鱗狀NSCLC治療體系的重要組成部分。

近年來，靶向藥物在治療晚期NSCLC顯示出較好的療效，并在臨床上被廣泛推廣，其中包括靶向血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的單克隆抗體類藥物如貝伐珠單抗。貝伐珠單抗可通過競爭性抑制VEGF與其受體結(jié)合，抑制血管生成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長[4,5]。然而，貝伐珠單抗由美國研發(fā)上市，進(jìn)口價(jià)額昂貴，極大限制了該藥應(yīng)該和普及。為了滿足國內(nèi)臨床需要及減輕肺癌患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，齊魯制藥有限公司研發(fā)了貝伐珠單抗的生物類似藥重組抗 VEGF人源化單克隆抗體注射液(QL1101)[6]。本研究通過對QL1101與貝伐珠單抗分別聯(lián)合紫杉醇、卡鉑一線治療非鱗狀NSCLC的有效性和安全性進(jìn)行評價(jià)，為QL1101在臨床上推廣提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

柳州人民醫(yī)院是齊魯制藥有限公司開展的QL1101Ⅲ期臨床研究中心之一。選擇該中心2017年08月18日至2018年4月16日入組的13例非鱗狀NSCLC患者作為研究對象，經(jīng)隨機(jī)化與試驗(yàn)藥物管理系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)中央隨機(jī)化分為貝伐珠單抗組(4例)和QL1101組(9例)。本研究已通過本院倫理委員會批準(zhǔn)，臨床試驗(yàn)批件號：2015L02215、2015L02242。受試者在試驗(yàn)前對本研究知情同意，并自愿簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)18周≤年齡≤75周；2)經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的不能手術(shù)治療的局部晚期、轉(zhuǎn)移性(IV 期)或復(fù)發(fā)性非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌患者，至少有一次可測量病灶。3)ECOG評分為0-1分；4)未接受過局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC抗腫瘤治療；5)預(yù)期壽命≥24 周；6)血液學(xué)參數(shù)滿足：嗜中性粒細(xì)胞絕對值(ANC)≥1.5×109/L；白細(xì)胞≥3.0×109/L；血紅蛋白≥90g/L；血小板≥100×109/L；7)肝功能滿足以下條件：總膽紅素≤1.5×ULN；谷草轉(zhuǎn)氨酶≤2.5×ULN(無肝轉(zhuǎn)移)；谷丙轉(zhuǎn)移酶≤2.5×ULN(無肝轉(zhuǎn)移)；谷草轉(zhuǎn)氨酶≤5×ULN(有肝轉(zhuǎn)移)；谷丙轉(zhuǎn)移酶≤5×ULN(有肝轉(zhuǎn)移)；8)腎功能滿足：血清肌酐≤1.5×ULN；或肌酐清除率計(jì)算值≥50mL/min；且尿蛋白＜2+；9)凝血功能滿足以下條件：國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)≤1.5；且部分促凝血酶原時(shí)間(PTT 或aPTT)≤1.5×ULN；10)心功能滿足以下條件：左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≥50%(心臟彩超)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1) 中央型鱗狀細(xì)胞癌、以鱗狀細(xì)胞為主的混合性腺鱗癌；2) 已知ALK 融合基因陽性；3)篩選前6個(gè)月內(nèi)有血栓性疾??；4) 影像學(xué)顯示有腫瘤侵入大血管跡象的患者；5) 有癥狀的腦轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移，或有脊髓壓迫史；6)治療前2周內(nèi)對胸部之外的骨病灶進(jìn)行姑息放療的患者；7) 篩選前28天內(nèi)接受過較大的手術(shù)操作或治療前 48h 之內(nèi)進(jìn)行過較小手術(shù)及近期有服用具有影響凝血功能的藥物，具有出血傾向；8)具有心血管疾?。?)非治愈性傷口、處于活動期的消化性潰瘍或骨折；10)篩選前 6 個(gè)月內(nèi)有腸瘺、胃腸道穿孔，或腹腔內(nèi)膿腫的病史；11)孕婦和哺乳期婦女；12)篩選前28天內(nèi)受其它試驗(yàn)藥物治療；13)已知對治療藥物成分過敏；14)活動性感染跡象；經(jīng)檢查出現(xiàn)禁忌使用研究藥物或使患者處于治療有關(guān)并發(fā)癥；15)在篩選前5年內(nèi)患有 NSCLC 以外的惡性腫瘤；16)在篩選前3個(gè)月內(nèi)有咯血史；17)HIV、 HCV、梅毒陽性者或乙肝表面抗原(HBsAg)陽性者。

1.4 研究用藥

重組抗 VEGF 人源化單克隆抗體注射液(QL1101，規(guī)格：100mg：4mL/瓶，齊魯制藥)、貝伐珠單抗注射液(規(guī)格：100mg：4mL/瓶，Roche Pharma (Schweiz) Ltd)、紫 杉 醇 注 射液(規(guī)格：5mL：30mg，北京協(xié)和制藥)、卡鉑注射液(規(guī)格：100mg/支，齊魯制藥)。

1.5 方法

本研究為隨機(jī)、雙盲、陽性藥對照研究。由一名非盲態(tài)的研究護(hù)士進(jìn)行藥物配制。當(dāng)數(shù)據(jù)錄入完畢，進(jìn)行數(shù)據(jù)分析時(shí)揭盲。

治療方法：QL1101組：QL1101，15mg/kg，靜脈輸注，靜滴90min；貝伐珠單抗組：貝伐珠單抗注射液，15mg/kg，靜脈輸注，靜滴90min。同時(shí)，兩組均聯(lián)合：1)紫杉醇，175mg/m2，靜脈輸注；2)卡鉑，AUC=5.0mg/mL/分鐘，靜脈輸注。以上所用藥3周為一個(gè)治療周期，每個(gè)周期的第一天給藥，在沒有出現(xiàn)PD、無法耐受的毒性反應(yīng)、撤回知情同意書、失訪或死亡的情況下，治療6個(gè)周期。聯(lián)合化療治療期完成后，經(jīng)研究者評估，未進(jìn)展的受試者繼續(xù)接受 QL1101 15mg/kg，3 周一個(gè)治療周期，直至者死亡、失訪、不能耐受的毒性、研究結(jié)束、使用其他抗腫瘤處方藥物、退出研究等。

1.6 血清腫瘤標(biāo)志物的檢測

患者入組前及因疾病進(jìn)展出組或研究結(jié)束時(shí)進(jìn)行血清腫瘤標(biāo)志物檢測。檢測試劑盒購于羅氏公司，采用羅氏Cobas E601全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測，并按照試劑盒說明書嚴(yán)格操作。

1.7 研究評價(jià)

1.7.1 腫瘤評估及臨床療效評價(jià)

基線時(shí)需完成頭部、胸部(至腎臟)CT檢查，腹部和盆腔 B 超檢查(如有病灶，則需進(jìn)行 CT檢查)。首次用藥后，每 6 周±7 天進(jìn)行一次CT檢查，直至疾病進(jìn)展、進(jìn)行其他抗腫瘤藥物治療、研究終止、失訪、死亡或研究結(jié)束。檢查結(jié)果由處于盲態(tài)的臨床研究者按 RECIST 1.1進(jìn)行腫瘤評估，確認(rèn)患者是否可以繼續(xù)研究治療。研究者同時(shí)對結(jié)果進(jìn)行評價(jià)，獲得PR(部分緩解：病灶大小較少50%以上，至少維持4周)、SD(病情穩(wěn)定：病灶最大徑之和縮小未到PR，或增大未達(dá)PD)、PD(疾病進(jìn)展：病灶增大＞25%，或出現(xiàn)新病灶)、ORR(總緩解率：經(jīng)過治療CR+PR病人總數(shù)占總病例數(shù)的比例)。

1.7.2 不良事件及嚴(yán)重不良事件

研究者每個(gè)周期記錄患者生命體征，并對患者進(jìn)行體格檢查及臨床實(shí)驗(yàn)室檢查，獲得不良事件及嚴(yán)重不良事件。不良事件：受試者入組后使用研究藥物期間發(fā)生的不良醫(yī)學(xué)事件或者研究開始前存在的醫(yī)學(xué)情況或疾病，在研究開始后惡化。嚴(yán)重不良事件：使用任何劑量的研究藥物后發(fā)生的任何不利的醫(yī)學(xué)事件(不一定與研究藥物有因果關(guān)系)并符合以下標(biāo)準(zhǔn)之一：1)致死亡；2)危及生命；3)需要住院治療或者延長住院時(shí)間；4)導(dǎo)致永久或者嚴(yán)重殘疾/能力喪失。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料用Fisher確切概率法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料不滿足正態(tài)分布用中位數(shù)(四分位數(shù))表示，采用秩和檢驗(yàn)分析。生存分析log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行兩組間比較分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05(雙側(cè))。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較

兩組患者部分緩解率(PR)、病情穩(wěn)定率(SD)、疾病進(jìn)展率(PD)和總緩解率(ORR)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1，P＞0.05)。推測兩種治療非鱗狀NSCLC 方案的臨床療效可能一致。

表1 兩組患者的臨床療效比較(n/%)

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物比較

兩組患者癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)、糖類抗原199(CA199)和血清細(xì)胞角蛋白19 片段(Cyfra21-1)基線水平相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2，P＞0.05)。治療前后兩組患者腫瘤標(biāo)志物的改變水平未見明顯差異(見表3，P＞0.05)，提示兩種治療非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的方案對腫瘤標(biāo)志物的影響相近。

2.3 兩組患者疾病進(jìn)展生存分析

試驗(yàn)組(QL1101組)中位無進(jìn)展生存期為31±12.45周，對照組(貝伐珠單抗組)中位無進(jìn)展生存期27±4.58周，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見圖1，P=0.65)。

2.4 兩組患者不良事件發(fā)生率比較

兩組患者不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表4，P＞0.05)。兩組患者嚴(yán)重不良事件率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表5，P＞0.05)。提示兩種治療非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的方案引起不良反應(yīng)的發(fā)生率相近。

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物的基線水平比較

表3 治療前后兩組患者腫瘤標(biāo)志物的改變情況比較

表4 兩組患者不良事件發(fā)生率比較(%)

圖1 兩組患者無進(jìn)展生存期的Kaplan-Meier曲線

表5 兩組患者嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率比較(%)

3 討論

惡性腫瘤嚴(yán)重危害全人類的健康。全球最新的癌癥數(shù)據(jù)顯示，2018年癌癥新發(fā)病例約1808萬例，死亡病例約956萬例，而肺癌高居榜首[7]。在我國全國腫瘤登記中心最新數(shù)據(jù)顯示，2014年因癌癥導(dǎo)致的死亡數(shù)達(dá)229.6萬例，癌癥死亡率為168.0/10萬[8]。而肺癌長期占據(jù)我國癌癥發(fā)病和死亡第一位。2014年全國肺癌的新發(fā)病例數(shù)為78.1萬，占所有癌癥的20.5%[8]。因此，對肺癌的防控是惡性腫瘤防控的重中之重。然而，美國SEER數(shù)據(jù)庫顯示，57%肺癌患者在初診時(shí)就發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[9]，失去手術(shù)指征。所以，晚期患者的治療是肺癌防控的工作重心。

近年來，晚期肺癌患者的治療獲得較大進(jìn)展。靶向藥物的出現(xiàn)開創(chuàng)了晚期肺癌治療的新時(shí)代，且多個(gè)藥物已在晚期NSCLC 治療中顯示出了較好的療效，如靶向血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的單克隆抗體類藥物如貝伐珠單抗等[4]，靶向表皮生長因子受體的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)[10]。VEGF是血管生成過程中一種重要的因子，與血管表皮細(xì)胞上的受體結(jié)合后，通過細(xì)胞間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的擴(kuò)增、遷移、微管形成和微血管通透，進(jìn)而誘發(fā)血管生成[11]。在正常生理中，血管生成在胚胎發(fā)育過程起著重要作用，但在成人體內(nèi)大多是靜止的，只有在創(chuàng)傷愈合和女性生理周期中有短暫的激活[12]。然而，正在生長的實(shí)體瘤須要依賴血管形成來提供營養(yǎng)和氧氣，并處理代謝廢物。因此，通過抑制血管生成來抑制腫瘤的生長成為癌癥治療的一個(gè)新的研究靶點(diǎn)[5,12]。貝伐珠單抗是利用重組DNA技術(shù)制備的靶向VEGF的人源化單克隆抗體，能通過與 VEGF結(jié)合，抑制 VEGF 與其受體結(jié)合，阻斷了血管生成的信號傳導(dǎo)途徑，抑制腫瘤細(xì)胞生長[5]。2006年東部合作腫瘤組織(ECOG)一項(xiàng)隨機(jī)研究報(bào)道，NSCLC患者化療(紫杉醇和卡鉑)加貝伐珠單抗能顯著提高NSCLC患者的生存期[13]。于此，貝伐珠單抗于2006年在美國獲批用于治療NSCLC，并于2007年獲批為NSCLC的一線化療藥。國內(nèi)大量的研究顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期非鱗狀NSCLC療效好，不良反應(yīng)輕[14-16]。但由于生物單抗類藥物價(jià)格昂貴且進(jìn)口關(guān)稅高等因素，嚴(yán)重限制貝伐珠單抗的在國內(nèi)的臨床使用。

為了滿足國內(nèi)臨床需要及減輕肺癌患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，齊魯制藥有限公司研發(fā)了重組抗 VEGF 人源化單克隆抗體注射液QL1101。QL1101是一種能特異性結(jié)合人 VEGF 的單克隆抗體，即貝伐珠單抗的生物類似藥。據(jù)報(bào)道，QL1101在健康的受試者中藥代動力學(xué)與貝伐珠單抗等效，且受試者靜脈注射3mg/kg安全可耐受[6]。本研究發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗組和QL1101組部分緩解率、疾病穩(wěn)定率和疾病進(jìn)展率均未見顯著差異，提示兩種化療藥對治療非鱗狀NSCLC療效一致。此外，腫瘤標(biāo)志物水平在癌癥診斷及評價(jià)腫瘤的治療效果上有著重要的意義。有研究報(bào)道，癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)、糖類抗原199(CA199)和血清細(xì)胞角蛋白19 片段(Cyfra21-1)聯(lián)合檢測可輔助診斷肺癌及評價(jià)肺癌治療效果[17,18]。本研究發(fā)現(xiàn)QL1101聯(lián)合紫杉醇和卡鉑一線治療非鱗狀NSCLC患者對CEA、CA125、CA125和Cyfra21-1的影響與貝伐珠單抗相近。由此，推測QL1101治療非鱗狀NSCLC患者的療效與貝伐珠單抗相似。此外，由于化療開始后，患者常常因出現(xiàn)相關(guān)的不良反應(yīng)甚至危及生命而可能導(dǎo)致化療藥物劑量調(diào)整或暫停甚至終止化療。常見毒副作用如胃腸道副作用(惡心、嘔吐等)、血液系統(tǒng)副作用(骨髓抑制、出血等)、肝腎功能異常及其他副作用(如關(guān)節(jié)肌肉痛、發(fā)熱等)[19]。因此，為了減少不良反應(yīng)的發(fā)生，需要選擇毒副作用更少的臨床化療藥。本研究以貝伐珠單抗作為對照，來評價(jià)QL1101治療非鱗狀NSCLC患者的安全性。研究發(fā)現(xiàn)，QL1101導(dǎo)致不良事件(白細(xì)胞減少、消化道癥狀、肝功能異常、電解質(zhì)紊亂、發(fā)熱等)的發(fā)生率與貝伐珠單抗相近。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)QL1101聯(lián)合紫杉醇、卡鉑一線治療非鱗狀NSCLC的有效性與安全性與貝伐珠單抗相近，值得臨床上推廣。但是由于本研究中心納入樣本量小，仍需更大的樣本量加以驗(yàn)證。