再談《中國(guó)乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019年版)》：證據(jù)，證據(jù)，還是證據(jù)

丁 洋， 竇曉光

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 感染科， 沈陽(yáng) 110022

HBV母嬰傳播是導(dǎo)致慢性HBV感染的主要原因，因此如何阻斷HBV母嬰傳播，實(shí)現(xiàn)HBV陽(yáng)性母親所生新生兒HBV“零感染”的目標(biāo)一直是臨床研究的熱點(diǎn)問題，國(guó)際和我國(guó)的乙型肝炎防治指南中都重點(diǎn)討論這個(gè)問題，也發(fā)表了相關(guān)共識(shí)。由中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)和GRADE中國(guó)中心制定的《中國(guó)乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019年版)》[1](以下簡(jiǎn)稱《指南》)已在中華傳染病雜志發(fā)表?！吨改稀返陌l(fā)布將對(duì)推動(dòng)我國(guó)HBV母嬰傳播防治起到積極的推動(dòng)和指導(dǎo)作用，同時(shí)指南中的一些觀點(diǎn)和推薦意見引起了業(yè)內(nèi)專家的廣泛討論和爭(zhēng)議。一方面說明HBV母嬰傳播仍然是當(dāng)前的熱點(diǎn)問題，另一方面也迫使我們對(duì)相關(guān)問題進(jìn)行重新思考，目前的證據(jù)是否已經(jīng)足以支持我們發(fā)表指南？還有哪些問題需要進(jìn)一步研究提供足夠的證據(jù)。本文將就《指南》的一些熱點(diǎn)問題發(fā)表筆者的意見和評(píng)論。

1 抗病毒治療的HBV DNA閾值

為什么要確定抗病毒治療的HBV DNA閾值？因?yàn)镠BV DNA載量與HBV母嬰傳播密切相關(guān)。針對(duì)不同的HBV DNA載量給予抗病毒治療評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)HBV母嬰傳播阻斷失敗率。結(jié)果均顯示，只要HBV DNA定量≤2×105IU/ml[2-3]，孕婦不需要口服抗病毒藥物治療，新生兒聯(lián)合免疫阻斷全部可以成功。目前各國(guó)指南建議抗病毒治療的HBV DNA閾值雖然不完全一致，但都不建議≤2×105IU/ml時(shí)進(jìn)行抗病毒預(yù)防。2017年歐洲肝病學(xué)會(huì)[4]和2018年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)[5]的指南及我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南(2019年報(bào))》[6]均推薦，孕婦HBV DNA>2×105IU/ml時(shí)才應(yīng)用抗病毒藥物預(yù)防。

2 抗病毒治療開始時(shí)間

抗病毒治療開始時(shí)間是提前還是推后，取決于藥物抗病毒療效和速度。HBeAg陽(yáng)性孕婦的HBV DNA通常高載量，即大于檢測(cè)值上限(1.7×108IU/ml)。筆者的研究[7]將孕婦血清稀釋后檢測(cè)HBV DNA，其平均水平為10.6 log10IU/ml，口服替比夫定(LdT)抗病毒治療4～8周，HBV DNA平均值在(5.0±0.8)log10IU/ml；治療12周后，HBV DNA平均值在(4.1±0.8)log10IU/ml，可達(dá)到HBV母嬰零感染。近期發(fā)表的替諾福韋酯(TDF)臨床試驗(yàn)結(jié)果也證明，治療4～8周后，HBV DNA平均下降2～3 log10IU/ml，治療12周，HBV DNA下降4 log10IU/ml。如果想讓孕婦HBV DNA 產(chǎn)前降至5 log10IU/ml 以下，口服TDF或LdT超過12周足夠降低病毒載量到安全范圍，因此孕24～28周開始用藥完全可以，不需要提前用藥。

3 選擇何種藥物

妊娠期接受TDF或LdT抗病毒治療可進(jìn)一步降低高病毒載量孕婦母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)。而丙酚替諾福韋酯(TAF)對(duì)于HBV感染孕婦應(yīng)用的安全性和有效性是沒有證據(jù)的，是不能應(yīng)用的。除非一些特殊的孕婦，如肝硬化且合并腎功能不全、既往拉米夫定和LdT耐藥孕婦推薦，在知情同意下才考慮應(yīng)用TAF。而作為指南，在沒有足夠證據(jù)的前提下是不能推薦TAF用于HBV母嬰阻斷用藥的。

4 母乳喂養(yǎng)

如果母親未服用抗病毒藥物，新生兒接受規(guī)范的聯(lián)合免疫后，鼓勵(lì)母乳喂養(yǎng)。而預(yù)防母嬰傳播服用抗病毒藥物者，分娩后停藥，停藥后即可母乳喂養(yǎng)[8]。臨床中，仍有許多孕產(chǎn)婦因HBV高載量、乳頭破潰、新生兒口腔潰瘍等擔(dān)心母乳喂養(yǎng)的安全性。因此對(duì)于產(chǎn)后繼續(xù)應(yīng)用TDF者，指南推薦母乳喂養(yǎng)不是禁忌證[9]。但新生兒的安全性如何評(píng)價(jià)？哺乳期間服用TDF的慢性HBV感染母親的嬰兒體內(nèi)未檢測(cè)到替諾福韋就一定對(duì)新生兒沒有影響等問題還有待于進(jìn)一步研究。

5 何時(shí)評(píng)價(jià)新生兒是否阻斷成功？

對(duì)完成全程聯(lián)合免疫的嬰幼兒，應(yīng)于接種第3針乙型肝炎疫苗后1個(gè)月(7月齡)，檢查HBV血清學(xué)標(biāo)志物，評(píng)價(jià)阻斷是否成功[10]。出生或1月齡時(shí)檢測(cè)外周血HBsAg或HBV DNA陽(yáng)性表明嬰兒暴露HBV，不能證明嬰兒已經(jīng)感染了HBV。嬰兒是否真的感染了HBV(即免疫失敗)，一般是在接種第3針乙型肝炎疫苗1個(gè)月后檢測(cè)HBsAg陽(yáng)性或HBV DNA陽(yáng)性，評(píng)價(jià)是否變成慢性HBV感染。

6 小結(jié)

總之，一部完整的指南需要增加更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，開展更多的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，更新的高質(zhì)量臨床證據(jù)支持。有理由相信，HBV母嬰傳播防治指南的不斷更新，將會(huì)更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐，最終實(shí)現(xiàn)2030年消除病毒性肝炎的威脅。