介入治療在中晩期肝癌降期中的作用

陸 建， 朱海東， 滕皋軍， 王 志

東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 介入與血管外科， 南京 210009

原發(fā)性肝癌(以下簡稱肝癌)是世界范圍內(nèi)發(fā)病率第六、致死率第四的惡性腫瘤。亞洲國家每年新發(fā)肝癌609 596例，占全世界的72.5%；每年肝癌死亡人數(shù)566 269例，占全世界的72.4%，并且超過一半的發(fā)病和死亡事件發(fā)生在中國[1]。盡管肝癌篩查已經(jīng)取得很大的進(jìn)步，但仍有85%～90%新發(fā)肝癌患者失去了根治性治療機(jī)會[2]。針對這類肝癌患者，通過各種降期治療手段使之腫瘤體積/數(shù)量減小、轉(zhuǎn)移灶消失、門靜脈癌栓消失，以期獲得根治性治療可能，成為目前中晚期肝癌治療領(lǐng)域的研究熱點。嚴(yán)格的降期是通過局部或全身治療手段使原本不符合肝移植標(biāo)準(zhǔn)的肝癌符合肝移植的標(biāo)準(zhǔn)；廣義的降期是指除了肝移植標(biāo)準(zhǔn)，若符合肝切除術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，亦可稱之為降期治療。過去20年，由于新技術(shù)的不斷發(fā)展，中晚期肝癌的降期治療取得了很大的進(jìn)步。降期治療的手段包括全身化療、免疫治療、超分割局部外放療以及各種介入技術(shù)，如經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)、藥物緩釋微球(DEB-TACE)、肝動脈灌注化療(HAIC)、經(jīng)動脈放射性栓塞(TARE)、消融治療等[3]。本文就介入治療在中晚期肝癌中的應(yīng)用作一介紹。

1 經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)

TACE是中晚期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，可有效控制腫瘤局部進(jìn)展，延長患者生存時間[2,4]，也是最常用的中晚期肝癌降期備選治療手段之一[5]。

2002年，Roayaie等使用TACE針對直徑>5 cm的不可切除肝癌進(jìn)行降期，其中直徑5～7 cm的肝癌患者移植術(shù)后5年疾病無進(jìn)展比例達(dá)55%，中位生存時間49.9個月。一項系統(tǒng)綜述[6]分析了950例進(jìn)行肝移植降期的患者，總體降期成功率為48%，其中TACE與TARE的降期成功率無明顯差異。而在TACE治療的同時，聯(lián)合使用射頻消融(radiofrequency ablation, RFA)或TARE，降期成功率高達(dá)60%[7]。并且治療后的降期反應(yīng)也間接反映出腫瘤生物學(xué)侵襲性，成為一項重要的標(biāo)志[8]。

TACE降期是否有助于提升肝移植療效仍有爭議。有研究[9-10]認(rèn)為TACE有助于延長降期后肝移植患者的遠(yuǎn)期生存時間。一項基于前瞻性數(shù)據(jù)庫的回顧性分析[11]顯示，TACE降期后進(jìn)行肝移植的術(shù)后1、3、5年生存率分別為91%、78%、73%，而符合標(biāo)準(zhǔn)直接行肝移植患者的術(shù)后1、3、5年生存率分別為76%、63%、54%(P=0.04)；TACE降期后進(jìn)行肝移植的圍手術(shù)期病死率較直接肝移植下降44%。但也有研究[12-13]結(jié)果顯示TACE降期肝移植與直接肝移植的療效無明顯差異。

載藥微球TACE對于中晚期肝癌的療效不亞于TACE，且在安全性方面較TACE更有優(yōu)勢[14]。一項前瞻性研究納入了200例接受DEB-TACE作為降期或橋接治療的肝移植患者，移植術(shù)后5年總體生存率達(dá)73.5%，無復(fù)發(fā)生存率為62.1%。一項單中心研究[15]比較了TACE與DEB-TACE的降期效果，兩組腫瘤完全壞死率分別為50.9%和57.1%，兩組中約四分之三的患者實現(xiàn)至少50%腫瘤體積的壞死；兩組的壞死率和腫瘤復(fù)發(fā)率無明顯差異。

對于肝功能較好的晚期肝癌患者，HAIC亦可以起到降期治療的效果。一項回顧性研究[16]納入了103例肝功能分級為Child-Pugh A級接受HAIC的晚期肝癌患者。其中12例患者(11.7%)成功實現(xiàn)了降期并接受外科切除術(shù)，中位生存時間為37個月，術(shù)后1、3、5年的無復(fù)發(fā)生存時間為58.3%、36.5%、24.3%。HAIC在降期成功率方面可能不如其他局部治療手段，但還需要進(jìn)一步的對照研究證實其優(yōu)劣性。

2 經(jīng)動脈放射性栓塞(TARE)

TARE作為TACE的一種替代治療，是將釔-90(90Y)放射性微球經(jīng)腫瘤的供血動脈支緩慢注入，達(dá)到微球在腫瘤內(nèi)持續(xù)照射，殺傷腫瘤的目的，目前主要包括樹脂微球和玻璃微球。

近年來的研究證實TARE與TACE在生存獲益上相當(dāng)，但TARE有著更好的局部控制率，且并發(fā)癥發(fā)生率較低[17-19]。在肝癌降期方面，TARE最受關(guān)注的是作為切除或移植的橋接治療。由于其具有較長的腫瘤進(jìn)展時間和良好的局部控制率，經(jīng)TARE治療的患者具有更多的機(jī)會和更長的時間接受后續(xù)的肝移植手術(shù)[19]。一項對比TARE和TACE在降期方面作用(UNOS T3到T2)的研究[20]發(fā)現(xiàn)，接受TARE的患者部分緩解(PR)更多，且降期成功的比率更高(58% vs 31%)。一項回顧性分析[21]將TARE、TACE、RFA、立體定向放療(SBRT)作為肝移植前的橋接治療，并將四者進(jìn)行了對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TARE具有最高的病理學(xué)及影像學(xué)完全緩解(CR)。一項TARE治療100例肝臟惡性腫瘤(包括49例肝細(xì)胞癌，30例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，21例膽管細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤或其他腫瘤患者)的回顧性研究[22]結(jié)果顯示，TARE后，71例患者接受手術(shù)切除，29例接受肝移植，24%的患者發(fā)生了3級及以上的圍手術(shù)期并發(fā)癥，7%的患者發(fā)生了3級及以上術(shù)后并發(fā)癥。外科術(shù)后30 d內(nèi)死亡的4例患者，均同時伴有其他合并癥或者術(shù)前接受過一線化療。提示作為橋接治療，術(shù)后死亡及并發(fā)癥發(fā)生率是可接受的。然而也有研究[23]認(rèn)為TARE與TACE在肝移植患者的疾病無進(jìn)展生存方面療效相當(dāng)(79個月vs 77個月，P=0.84)，但接受TARE降期的肝移植患者降期的等待時間更長(6.5個月vs 4.8個月，P=0.02)。

TARE在技術(shù)上亦有不同的發(fā)展。放射肝段切除術(shù)是經(jīng)劑量計算后在腫瘤肝段超選擇注入大劑量的90Y微球，以達(dá)到類似消融的根治性療法。研究[24-25]認(rèn)為其在局部腫瘤控制方面優(yōu)于TACE，有利于為患者爭取更多的時間接受后續(xù)治療。放射肝葉切除術(shù)是對腫瘤肝葉給予一定的90Y放射劑量，使腫瘤肝葉萎縮、對側(cè)肝葉增生，進(jìn)而增大外科切除術(shù)后余肝體積，同時也能局部控制腫瘤的一種方法，其被認(rèn)為有利于安全切除及良好的術(shù)后結(jié)果[26]。目前TARE被推薦用于腫瘤直徑超過5 cm (不適合TACE或消融)、伴有門靜脈癌栓或存在同肝葉多發(fā)小病灶(>3個)的肝癌降期治療[27]。

作為一種安全有效的肝癌降期方法，TARE的治療效果仍受肝癌患者選擇、腫瘤自身等很多因素影響[28]。在無法使用其他治療的BCLC B、C期患者中，一項3期多中心隨機(jī)對照試驗[29]證實，TARE與索拉非尼有著相似的療效，且不良事件更少。另一項3期多中心隨機(jī)對照試驗[30]結(jié)果顯示，在總生存時間和無進(jìn)展生存期方面，TARE與索拉非尼相似，但TARE的耐受性更佳。對于TARE聯(lián)合索拉非尼，部分證據(jù)[31-32]認(rèn)為二者聯(lián)合應(yīng)用安全，但也有研究[28]認(rèn)為聯(lián)合應(yīng)用可能會增加移植周圍膽道并發(fā)癥及急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，因此在考慮索拉非尼用于移植時應(yīng)謹(jǐn)慎。

3 消融

對于符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者(單發(fā)腫瘤且直徑<5 cm；至多3個腫瘤，直徑均<3 cm；不伴有血管侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)，肝移植是第一選擇，但常受到供體不足的限制，并且不適于一般狀況較差、肝儲備功能不足的患者。在肝移植術(shù)前進(jìn)行局部消融，可預(yù)防腫瘤進(jìn)展、降期腫瘤負(fù)荷、贏得等待供體時間，在肝癌降期治療中得到越來越多的重視，但也使得后續(xù)移植的技術(shù)更為復(fù)雜。消融治療包括RFA、經(jīng)皮酒精注射(percutaneous ethanol injection, PEI)、微波消融(microwave ablation, MWA)、冷凍消融(cryoablation)、高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound, HIFU)、不可逆電穿孔(irreversible electroporation, IRE)等。

PEI用于治療肝細(xì)胞癌，可使腫瘤細(xì)胞及附近血管內(nèi)皮細(xì)胞脫水，蛋白質(zhì)凝固變性，最終使腫瘤組織缺血壞死，纖維化形成，可延長患者生存期[33-34]。很少有研究單純采用PEI作為肝細(xì)胞癌降期的治療措施。一項早期的理論模型研究[35]認(rèn)為，對于肝移植等待時間大于6個月的患者，PEI是一種經(jīng)濟(jì)有效的治療措施。Pompili等[36]及Yao等[37]的研究也將PEI列為晚期肝細(xì)胞癌患者降期治療方案之一，認(rèn)為其能夠使該類患者獲益。隨著RFA應(yīng)用的逐步普及，PEI因其療效及治療次數(shù)方面的劣勢而逐漸被取代。

現(xiàn)有的肝癌降期相關(guān)證據(jù)大多集中于RFA，其在局部腫瘤控制和患者生存獲益方面均較PEI更佳[38-39]。已有隨機(jī)對照試驗[40]證實，直徑在4 cm以下，少于2個病灶的肝癌患者中，RFA與外科手術(shù)切除有著相似的總生存率及無進(jìn)展生存率。RFA作為肝移植前的橋接治療，在降低肝移植患者退出率方面有著可觀的作用[41]。對于肝硬化、肝功能不佳的肝癌患者，RFA仍可安全地對腫瘤進(jìn)行局部治療并抑制腫瘤進(jìn)展，可作為后續(xù)肝移植前的橋接治療[42-44]，經(jīng)RFA橋接治療的患者在移植退出率及移植后的預(yù)后方面都與早期肝細(xì)胞癌相當(dāng)[44]。有兩項研究[36-37]結(jié)果顯示，對于晚期肝細(xì)胞癌患者，RFA可被用于對腫瘤進(jìn)行降期，使無法進(jìn)行肝移植的患者最終達(dá)到相應(yīng)的移植標(biāo)準(zhǔn)以接受后續(xù)的治療。但RFA產(chǎn)生的局部高溫可導(dǎo)致組織的阻抗升高，從而影響療效[45-46]，尤其是對于直徑>3 cm、鄰近大血管或局部區(qū)域血流灌注豐富的肝臟腫瘤，“熱沉效應(yīng)”使得消融區(qū)旁的血流帶走一部分熱量，導(dǎo)致消融區(qū)域減小，腫瘤消融不全，治療效果受到影響[47]。

在肝癌的降期治療中，目前尚沒有明確支持MWA、HIFU、IRE等熱消融作用的證據(jù)。一項早期的隨機(jī)試驗[48]結(jié)果顯示，MWA及RFA在治療小肝癌方面療效相當(dāng)，但MWA需要更多次治療。2018年一項納入152例患者的隨機(jī)對照試驗[49]也證實了MWA與RFA對于直徑≤4 cm的病灶療效相當(dāng)。MWA能在組織中產(chǎn)生較RFA更高的溫度，可避免“熱沉效應(yīng)”，在治療大病灶方面更具優(yōu)勢[45-47]。IRE利用高壓短脈沖作用于靶細(xì)胞膜，在細(xì)胞膜磷脂雙分子層上不可逆地形成納米量級孔道，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，不破壞細(xì)胞外基質(zhì)，可保護(hù)血管、膽管等結(jié)構(gòu)[50-51]，在治療大血管、膽管及膽囊附近的特殊部位病灶時，有著更高的安全性，被成功應(yīng)用于靠近重要結(jié)構(gòu)或器官而無法行熱消融或手術(shù)的肝細(xì)胞癌病灶[52]。同時，也為因肝硬化肝功能不佳而無法耐受熱消融的患者提供了新的選擇[53]。IRE有望在未來的肝癌降期治療中發(fā)揮作用。

冷凍治療對局部腫瘤組織進(jìn)行冷凍和復(fù)溫，使腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，細(xì)胞萎縮、破裂、死亡，微血管閉塞，導(dǎo)致腫瘤缺血壞死?？蓽p輕腫瘤負(fù)荷，激活機(jī)體免疫功能，還可適用于腫瘤緊鄰重要臟器(如膽囊)的情況[45]。冷凍消融與RFA可導(dǎo)致相似的腫瘤反應(yīng)及生存獲益[54-55]，但更易發(fā)生出血并發(fā)癥，極少數(shù)患者甚至可能出現(xiàn)致死性的冷休克[56-57]，導(dǎo)致其在肝細(xì)胞癌治療應(yīng)用中逐漸退出。隨著新型消融導(dǎo)管的應(yīng)用，冷凍消融再次被報道與RFA有著相當(dāng)?shù)寞熜54]，故其在肝癌降期中的確切應(yīng)用價值仍需進(jìn)一步探索。

消融治療是否對肝移植造成負(fù)面影響值得探討。一項回顧性分析，將符合移植標(biāo)準(zhǔn)的患者分為兩組：消融后肝移植組和直接肝移植組。結(jié)果顯示兩組在圍手術(shù)期病死率和發(fā)病率以及遠(yuǎn)期療效方面無明顯差異，因此認(rèn)為對于本身合乎肝移植的患者，術(shù)前消融并未增加手術(shù)相關(guān)風(fēng)險；降期后的肝癌進(jìn)行肝移植治療，療效等同于原本符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者。國內(nèi)學(xué)者[58]研究了采用消融治療降期后肝癌的療效，并與原本符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者比較，結(jié)果顯示，降期后肝癌消融的總生存期、無進(jìn)展生存期及總體并發(fā)癥發(fā)生率與原本符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌均相當(dāng)(P值分別為0.74、0.39、0.73)，為降期后的肝癌治療提供了參考。

4 小結(jié)

總之，對于術(shù)前無法進(jìn)行肝移植的患者行TACE、TARE或消融治療，均可作為肝癌手術(shù)及肝移植前的橋接、降期治療方法，但仍缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)。如果將多種方法聯(lián)合，甚至是聯(lián)合系統(tǒng)治療，有望進(jìn)一步提高降期治療的效果。已有研究表明，消融聯(lián)合TARE或TACE進(jìn)行降期治療，肝移植術(shù)后5年生存率可達(dá)72.5%。但是對于不同治療方法的最佳可獲益人群的篩選，肝移植術(shù)前進(jìn)行的不同降期治療對后續(xù)肝移植手術(shù)在手術(shù)難度、安全性、術(shù)后療效等方面的影響，仍需更多的研究來佐證。