北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張宏權(quán)教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)抑制Hippo信號(hào)通路的新機(jī)制

2019年12月10日，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的張宏權(quán)教授團(tuán)隊(duì)在CellReports上在線發(fā)表題為“Kindlin-2 inhibits Hippo signaling pathway via promoting degradation of MOB1”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)整合素相互作用蛋白Kindlin-2能夠通過促進(jìn)MOB1的降解抑制Hippo信號(hào)通路，進(jìn)而延緩腎纖維化的疾病進(jìn)程。

Hippo信號(hào)通路的核心分子組成包括MST1/2、Salvador、LATS1/2、MOB1A/B以及YAP或TAZ。YAP作為轉(zhuǎn)錄共激活因子能否入核或入核的量決定了其與轉(zhuǎn)錄因子TEAD1-4結(jié)合并調(diào)控靶基因(如CyR61、CTGF)的轉(zhuǎn)錄效率。對(duì)于YAP入核后的下游信號(hào)已有大量研究報(bào)道，但是對(duì)YAP入核前如何受各種信號(hào)通路的調(diào)控，尤其是對(duì)Hippo信號(hào)通路的上游核心激酶LATS1的調(diào)控知之甚少。張宏權(quán)教授團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)了整合素相互作用蛋白Kindlin-2調(diào)控LATS1的激酶活性。該團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期從事跨膜受體整合素信號(hào)及其相互作用蛋白的研究，前期的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)Kindlin-2與Wnt、TGF-β及EGFR等信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子存在相互作用，進(jìn)而在癌癥、發(fā)育及纖維化的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用。Kindlin-2與Hippo信號(hào)通路的組成分子MOB1存在蛋白質(zhì)之間的相互作用，并且抑制Hippo信號(hào)通路核心激酶LATS1的激活，促進(jìn)Hippo信號(hào)通路的效應(yīng)分子YAP的細(xì)胞核定位，進(jìn)而促進(jìn)YAP下游靶基因CyR61和CTGF的轉(zhuǎn)錄。研究組還發(fā)現(xiàn)Kindlin-2在腎小管上皮細(xì)胞中能夠顯著下調(diào)MOB1蛋白的表達(dá)量，并揭示Kindlin-2對(duì)MOB1蛋白降解的機(jī)制是通過與MOB1及其E3泛素連接酶praja2形成三分子復(fù)合物實(shí)現(xiàn)的。

Wnt、TGF-β和Hippo信號(hào)通路及Kindlin-2表達(dá)水平的改變共同參與腎纖維化這個(gè)復(fù)雜的、不可逆的病理過程。張宏權(quán)教授團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠體內(nèi)敲低Kindlin-2基因的表達(dá)可以有效激活Hippo信號(hào)通路，明顯降低腎纖維化標(biāo)記物α-SMA和Fibronectin的蛋白表達(dá)，從而延緩腎纖維化的疾病進(jìn)程。這些證據(jù)提示Kindlin-2可以作為腎纖維化治療的靶點(diǎn)，為此，研究組使用特異性靶向Kindlin-2的長(zhǎng)效siRNA對(duì)UUO野生型C57小鼠進(jìn)行治療實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明特異性敲低Kindlin-2能夠有效緩解UUO誘導(dǎo)的腎纖維化，有一定的治療意義。

張宏權(quán)教授團(tuán)隊(duì)的研究在臨床腎纖維化患者的組織中進(jìn)一步證實(shí)了Kindlin-2與MOB1蛋白水平及與磷酸化YAP的負(fù)向相關(guān)關(guān)系，該研究揭示了Kindlin-2抑制Hippo信號(hào)通路的新分子機(jī)制，并為臨床腎纖維化的演進(jìn)機(jī)制與臨床治療開辟了新的思路。