妊娠期糖尿病易感基因研究進展

魏文文 王 欣 譚貴琴 周芳宇 杜 娟 于紅松

(遵義醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、貴州省基因檢測與治療特色重點實驗室，貴州 遵義 563000)

0 引言

妊娠期糖尿病(Gestational Diabetes Mellitus, GDM)，是指妊娠前無糖尿病病史的女性在妊娠期間診斷出的葡萄糖耐量異常，是妊娠最常見的并發(fā)癥之一.GDM會對母體造成損害，主要表現(xiàn)為妊娠高血壓、先兆子癇等并發(fā)癥，還可能造成一些不良的分娩結(jié)局，包括流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)和巨大兒等.雖然GDM患者血糖通常能夠在分娩后恢復(fù)正常，但從長期來看，有GDM病史的女性更容易罹患2型糖尿病，患者的嬰兒也更容易在未來生活中超重或者肥胖[1].據(jù)報道，我國西部地區(qū)GDM發(fā)病率經(jīng)年齡標(biāo)準(zhǔn)化比較后為18.3%，并且仍有持續(xù)上升的趨勢[1].目前GDM發(fā)病機制復(fù)雜且尚不完全清楚，較多的證據(jù)表明高齡、肥胖和不健康的生活方式等危險因素均可導(dǎo)致GDM的發(fā)生.同時有越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，GDM的發(fā)生發(fā)展可能與基因的單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphism, SNPs)導(dǎo)致的機體糖脂代謝異常、胰島素抵抗以及胰島素分泌不足等有關(guān).最新的全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-Wide Association Study, GWAS)鑒定了突觸孔蛋白(Synaptoporin, SYNPR)基因、鈣粘蛋白18(cadherin-18, CDH18)基因、依賴CBP80 /20的翻譯起始因子(CBP80/20-Dependent Translation Initiation Factor, CTIF)基因和前列環(huán)素合成酶(Prostacyclin Synthase, PTGIS)基因多態(tài)性可能與中國漢族人群GDM的發(fā)病風(fēng)險存在相關(guān)[2].因此，本文就GDM相關(guān)的易感基因最新研究進展進行綜述.

1 脂代謝相關(guān)基因多態(tài)性與GDM易感性

1.1 PON1基因多態(tài)性與GDM

對氧化酶1(Paraoxonase 1, PON1)基因定位于人類7號染色體q21.3-q22.1區(qū)域，編碼序列由9個外顯子組成，編碼的PON1是一種血清/血漿高密度脂蛋白結(jié)合酶，可以催化有機磷酸鹽和脂質(zhì)過氧化物的水解，保護低密度脂蛋白不被氧化，降低糖尿病等代謝性疾病的風(fēng)險[3].Aydemir等[4]比較了土耳其地區(qū)GDM孕婦與正常孕婦之間PON1 L55M和Q192R位點等位基因、基因型頻率，發(fā)現(xiàn)兩組之間的差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，但發(fā)現(xiàn)PON1 L55M和Q192R多態(tài)性與GDM患者總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和載脂蛋白a等危險因素相關(guān)，提示PON1 L55M和Q192R多態(tài)性的MM和QR/RR基因型可能與GDM風(fēng)險的增加有關(guān).同時，有兩項研究同樣發(fā)現(xiàn)PON1 Q192R多態(tài)性與希臘和沙特地區(qū)女性的GDM易感性密切相關(guān)[5, 6].以上研究結(jié)論表明，PON1基因多態(tài)性與部分地區(qū)和人群GDM的發(fā)生發(fā)展顯著關(guān)聯(lián)，但其易感位點存在差異，這可能與不同地區(qū)、不同種族人群在遺傳背景、飲食習(xí)慣等方面的差異有關(guān).

1.2 ADIPOQ基因多態(tài)性與GDM

脂聯(lián)素(Adiponectin, ADIPOQ)基因定位于人類3號染色體q27上，共有5個外顯子.編碼的ADIPOQ是一種膠原樣細胞因子，主要在脂肪組織中表達，調(diào)節(jié)各種代謝過程，包括葡萄糖代謝和脂肪酸氧化，能夠降低胰島素抵抗、改善脂質(zhì)代謝和抗炎作用[7].Feng等[7]研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗相關(guān)基因ADIPOQrs2241766和rs5443多態(tài)性可能與中國河南地區(qū)漢族女性的GDM發(fā)生發(fā)展有關(guān).Takhshid等[8]也發(fā)現(xiàn)ADIPOQrs2241766的TG/GG基因型是印度人群GDM的獨立危險因素，且升高循環(huán)中的ADIPOQ水平可降低GDM患者的胰島素抵抗.吳優(yōu)等[9]對來自中國、日本、保加利亞和波蘭的女性進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，ADIPOQrs266729位點的多態(tài)性僅與除中國地區(qū)之外的其他地區(qū)女性的GDM的發(fā)生存在相關(guān)性.綜上所述，雖然已有多項研究發(fā)現(xiàn)ADIPOQ多態(tài)性與GDM的發(fā)生相關(guān)，但這種相關(guān)性是否存在種族差異還需要通過在更多人群中的研究進行驗證.

2 糖代謝相關(guān)基因多態(tài)性與GDM易感性

2.1 MTNR1B基因多態(tài)性與GDM

褪黑素受體1B(melatonin receptor 1B, MTNR1B)基因定位于人類11號染色體q21-22.13上，編碼的MTNR1B是G蛋白偶聯(lián)受體家族成員，主要在胰腺細胞中表達，可通過影響褪黑素功能參與葡萄糖代謝和胰島素分泌[10].Tarnowski等[11]發(fā)現(xiàn)MTNR1Brs4753426的基因型和等位基因頻率在波蘭地區(qū)GDM婦女和健康孕婦中的分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但G等位基因數(shù)量的增加可使該地區(qū)女性發(fā)生GDM的風(fēng)險顯著升高.Jia等[10]的一項包括了墨西哥、芬蘭、希臘、中國等地區(qū)的亞洲和高加索人群的薈萃分析，結(jié)果顯示MTNR1Brs1387153、rs4753426和rs10830963多態(tài)性與GDM的易感性顯著相關(guān).此外，Alharbi等[12]的研究證明，MTNR1Brs1387153和rs10830963多態(tài)性與沙特女性的GDM相關(guān).綜上所述，MTNR1B與GDM的相關(guān)性已得到多項研究證實，但具體的作用機制尚需更加深入的探索.

2.2 GCKR基因多態(tài)性與GDM

葡萄糖激酶調(diào)節(jié)基因(glucokinase regulatory gene, GCKR)定位于人類染色體2p23.3區(qū)域，編碼的葡萄糖激酶調(diào)節(jié)蛋白(glucokinase regulatory protein, GKRP)可以調(diào)節(jié)葡萄糖激酶的活性，參與葡萄糖在肝臟的儲存和代謝過程，同時影響胰島素的分泌[13].Jamalpour等[14]評估了GCKR基因多態(tài)性與馬來西亞女性GDM風(fēng)險之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)GCKRrs780094位點C等位基因能夠顯著增加GDM的發(fā)生風(fēng)險，隨后進行的涵蓋了印度、馬來西亞和中國地區(qū)女性的薈萃分析，也證實了這個結(jié)論.Guo等[15]對來自波蘭、丹麥、墨西哥等地的高加索人群及中國、韓國、印度等地的亞洲人群進行了薈萃分析，同樣證實了GCKRrs780094多態(tài)性與GDM風(fēng)險存在相關(guān).李亞妮等[16]研究發(fā)現(xiàn)GCKRrs780094位點C等位基因能夠增加中國陜西地區(qū)女性發(fā)生GDM的風(fēng)險.因此，GCKR多態(tài)性與GDM的發(fā)生風(fēng)險相關(guān)這一結(jié)論已在多個地區(qū)的人群中得到驗證，但還需增加樣本量、擴大研究人群以探索GCKR在GDM發(fā)生中發(fā)揮的具體作用.

2.3 CAPN10基因多態(tài)性與GDM

鈣蛋白酶-10(calpain-10, CAPN10)基因定位于人類染色體2q37.3上的非胰島素依賴性Ⅰ型糖尿病區(qū)域，由15個外顯子組成，編碼的CAPN10是一種半胱氨酸蛋白酶，可通過在胰島β細胞、心臟、肝臟、骨骼肌和脂肪細胞中表達，參與多種細胞功能，包括脂肪細胞代謝和葡萄糖代謝等作用[17].Hou等[18]的薈萃分析顯示，亞洲和高加索人群GDM的易感性與CAPN10 rs3792267/rs3842570/ rs3842570的GG/2R2R/TT單倍體組合有關(guān).據(jù)報道，CAPN10 rs3842570缺失多態(tài)性的3R/3R基因型能夠升高墨西哥GDM婦女的血糖水平[19].Zhang等[20]比較了中國山東地區(qū)GDM女性和正常女性CANP10的基因型頻率，發(fā)現(xiàn)CANP10 rs2975760和rs3792267多態(tài)性與GDM的發(fā)生無關(guān)，僅影響了GDM的嚴(yán)重程度.綜上所述，CAPN10與GDM易感性的相關(guān)性僅在少數(shù)地區(qū)和人群中得到驗證，還需要更多的涵蓋不同人群的研究證實這一結(jié)論.

2.4 PTPRD基因多態(tài)性與GDM

蛋白酪氨酸磷酸酶受體D型(protein tyrosine phosphatase receptor type D, PTPRD)基因定位于人類第9號染色體p23-p24.3區(qū)域，編碼的PTPRD屬于蛋白酪氨酸磷酸酶的R2A亞家族，廣泛分布于肝臟、脂肪組織和上皮細胞等胰島素敏感的器官，因此其功能的缺陷可能引起機體胰島素敏感性和葡萄糖穩(wěn)態(tài)的改變[21].Chang等[22]進行的一項對于中國漢族人群的GWAS證實PTPRD基因多態(tài)性可能與漢族人群2型糖尿病的發(fā)展有關(guān).Chen等[21]對中國南京地區(qū)的漢族GDM女性進行了基因分型和相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)PTPRDrs10511544 A>C、rs10756026 T>A和rs10809070 C>G多態(tài)性可能有助于降低中國漢族人群GDM的易感性.王珊等[23]也對比了中國深圳地區(qū)漢族GDM女性的PTPRDrs17584499位點T等位基因和CC、CT、TT基因型分布頻率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GDM孕婦與正常孕婦間的基因分布頻率無差異，因此，證明PTPRDrs17584499多態(tài)性與中國深圳地區(qū)漢族女性的GDM易感性無關(guān).目前，PTPRD多態(tài)性與GDM的相關(guān)性研究僅局限于亞洲地區(qū)，且研究結(jié)論尚存在分歧，因此，其在GDM發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮的作用還需要進一步的探索.

3 胰島素抵抗相關(guān)基因多態(tài)性與GDM易感性

3.1 STRA6基因多態(tài)性與GDM

維甲酸誘導(dǎo)基因6(stimulated by retinoic acid gene 6, STRA6)定位于人類染色體15q24.1上，包含20個外顯子和19個內(nèi)含子.該基因編碼的STRA6蛋白是一種細胞因子受體，可通過激活相關(guān)信號通路，干擾胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而參與胰島素抵抗的發(fā)生[24].Huang等[24]發(fā)現(xiàn)STRA6 rs736118多態(tài)性與中國南方漢族婦女的2型糖尿病有關(guān).Hu等[25]首次研究了STRA6基因多態(tài)性與中國漢族人群GDM的關(guān)系，并評估了該多態(tài)性位點與空腹血糖、餐后血糖和胰島素抵抗水平的關(guān)系，結(jié)果表明STRA6 rs736118多態(tài)性與GDM患者空腹胰島素水平相關(guān)，同時與胰島素抵抗指數(shù)也存在相關(guān)性.綜上所述，STRA6與GDM的相關(guān)性研究較少，因此STRA6多態(tài)性是否在GDM的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用還有待進一步研究.

3.2 VDR基因多態(tài)性與GDM

維生素D受體(vitamin D receptor, VDR)基因定位于人類染色體12q13.1，由11個外顯子組成，編碼的VDR是核激素受體超家族的成員之一，可通過與活性維生素D結(jié)合參與胰島素代謝途徑[26].Rahmannezhad等[27]研究發(fā)現(xiàn)VDRrs7975232和rs731236多態(tài)性的基因型頻率在伊朗的GDM孕婦和正常孕婦間存在顯著差異，且攜帶rs7975232的CC基因型和rs731236的TT基因型的個體具有更高的GDM風(fēng)險.Zhu等[28]研究發(fā)現(xiàn)，VDRrs1544410和rs731236多態(tài)性與中國馬鞍山地區(qū)女性GDM發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān).Apaydn等[26]的研究證實VDRrs19735810多態(tài)性能夠通過參與土耳其女性的胰島素抵抗導(dǎo)致GDM的發(fā)生.因此，雖然已有多項研究發(fā)現(xiàn)VDR多態(tài)性能夠在GDM的發(fā)生中發(fā)揮作用，但還需要在不同人群中進行進一步研究來證實這一結(jié)論.

4 胰島素分泌相關(guān)基因多態(tài)性與GDM易感性

4.1 IGF2BP2基因多態(tài)性與GDM

胰島素樣生長因子2結(jié)合蛋白2( insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein 2，IGF2BP2)基因定位于人類3號染色體q27.2，是mRNA結(jié)合蛋白家族成員之一，其編碼的IGF2BP2在胰腺、肝臟、腸等部位高度表達，可參與胰腺的生長發(fā)育，具有刺激胰島素分泌等功能[23].有報道稱IGF2BP2 rs4402960多態(tài)性與韓國孕婦GDM的發(fā)生高度相關(guān)[29].Tarnowski等[30]對比了波蘭GDM孕婦和正常糖耐量孕婦的IGF2BP2 rs4402960和rs11705701位點的基因型分布，發(fā)現(xiàn)兩者之間基因型分布無統(tǒng)計學(xué)意義，但觀察到IGF2BP2基因型為rs4402960 TT和rs11705701 AA基因型的孕婦，與其他基因型的GDM孕婦相比，妊娠期更長，提示IGF2BP2 rs4402960和rs11705701多態(tài)性與波蘭女性的GDM風(fēng)險無關(guān)，但可能影響該地區(qū)女性的妊娠狀態(tài).王珊等[23]也發(fā)現(xiàn)IGF2BP2 rs1470579多態(tài)性與中國深圳人群的GDM易感性無關(guān).綜上所述，不同的研究對于IGF2BP2多態(tài)性與GDM易感性相關(guān)這一結(jié)論存在分歧，因此需要擴大樣本量，在不同人群中進一步探討IGF2BP2多態(tài)性是否與GDM的發(fā)生發(fā)展相關(guān).

4.2 CDKN2A/2B基因多態(tài)性與GDM

周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A/2B(cyclin-dependent kinases-inhibitor-2A/2B, CDKN2A/2B)基因定位于人類9號染色體短臂，在胰腺中高度表達，被認(rèn)為是糖尿病發(fā)展的最強遺傳決定因素之一，編碼的p16INK4a和p15INK4b蛋白能夠抑制細胞周期依賴性激酶4( cyclin-dependent kinases 4, CDK4)和CDK6功能，從而影響胰島β細胞增殖和胰島素分泌[31].Wang等[31]發(fā)現(xiàn)CDKN2Brs1063192位點CC基因型與中國漢族GDM女性的餐后血糖和胰島素水平有關(guān).Tarnowski等[32]研究發(fā)現(xiàn)，CDKN2A/2Brs10811661位點的C等位基因能夠降低波蘭女性發(fā)生GDM的風(fēng)險.Noury等[33]對比了埃及GDM孕婦與正常孕婦之間CDKN2A/2Brs10811661位點的等位基因頻率和基因型頻率，發(fā)現(xiàn)兩組的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義.綜上所述，CDKN2A/2B多態(tài)性與GDM發(fā)生發(fā)展相關(guān)尚缺乏直接的證據(jù)，還需要擴大樣本量和研究人群進一步研究CDKN2A/2B與GDM的相關(guān)性.

4.3 TCF7L2基因多態(tài)性與GDM

轉(zhuǎn)錄因子7類似物-2(transcription factor 7-like 2, TCF7L2)基因定位于人類10號染色體q25.3，由14個外顯子和13個內(nèi)含子組成，其表達產(chǎn)物為T細胞轉(zhuǎn)錄因子4，是具有高度變異性的轉(zhuǎn)錄因子，可通過Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在胰島β細胞增殖與分化、胰島素分泌及維持血漿葡萄糖穩(wěn)態(tài)等方面起重要作用[34].Chang等[35]的薈萃分析顯示，TCF7L2 rs7903146、rs12255372和rs7901695多態(tài)性與馬來西亞、韓國、巴西、中國和美國等地區(qū)的亞洲和高加索人的GDM顯著相關(guān).Ye等[36]也發(fā)現(xiàn)TCF7L2 rs290487、rs6585194和rs7094463多態(tài)性與中國漢族GDM女性的胰島素抵抗和胰島素分泌有關(guān).最新的一項臨床實驗結(jié)果顯示，在德國和希臘地區(qū)，攜帶TCF7L2 rs7903146位點T風(fēng)險等位基因的GDM孕婦與其他GDM孕婦相比，餐后血糖升高的更快，可能更加需要胰島素治療[34].綜上所述，TCF7L2多態(tài)性與女性的GDM風(fēng)險相關(guān)這一結(jié)論已在多個國家和人群得到證實，但具體的作用機制還需要更加深入的探索.

4.4 CDKAL1基因多態(tài)性與GDM

細胞周期蛋白依賴性激酶5調(diào)節(jié)亞單位相關(guān)蛋白1類似物1(cyclin-dependent kinase 5 regulatory subunit associated protein-1-like1, CDKAL1)基因定位于人類染色體6q22.3區(qū)域，共包含6個外顯子，其表達的CDKAL1能通過抑制細胞周期依賴性激酶5(CDK5)介導(dǎo)的胰島β細胞凋亡來調(diào)節(jié)胰島素的分泌[37].Wang等[38]在對中國太原地區(qū)漢族女性的病例對照實驗中發(fā)現(xiàn)，CDKAL1 rs4712527、rs7748720、rs9350276和rs6938256多態(tài)性與GDM的風(fēng)險降低有關(guān)，而rs9295478、rs6935599和rs7747752多態(tài)性則可升高GDM的風(fēng)險.Guo等[15]的薈萃分析涵蓋了中國、韓國、西班牙、美國等地區(qū)的亞洲和高加索人，結(jié)果顯示CDKAL1 rs7756992和rs7754840基因多態(tài)性與這些地區(qū)女性的GDM風(fēng)險高度相關(guān).但Tarnowski和Noury等[33,39]均未在埃及和波蘭女性中發(fā)現(xiàn)任何與CDKAL1基因多態(tài)性相關(guān)的GDM風(fēng)險.目前，CDKAL1多態(tài)性是否與GDM風(fēng)險相關(guān)尚存在爭議，還需要增加樣本量和多態(tài)性位點以獲取更有價值的研究結(jié)論.

5 結(jié)語

綜上所述，GDM作為妊娠期最常見的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重危害了GDM孕婦和胎兒的圍產(chǎn)期以及遠期健康，但其發(fā)病機制尚不明確.目前已有多項研究發(fā)現(xiàn)基因SNPs與GDM的易感性顯著關(guān)聯(lián)，但不同地區(qū)、不同種族人群GDM的易感基因和易感位點存在差異，這可能與其遺傳背景、飲食習(xí)慣等方面的差異有關(guān).因此，通過擴大樣本量以及進行多地區(qū)多種族人群的關(guān)聯(lián)研究，更有利于準(zhǔn)確鑒定與GDM發(fā)生發(fā)展相關(guān)的基因和位點.這將有助于闡明GDM的發(fā)病機制，實現(xiàn)從基因水平對疾病進行早期干預(yù)，從病因上降低GDM的發(fā)病率，同時為臨床診斷、治療和預(yù)后提供新的思路和方法.