《2019年國際共識聲明： 遠(yuǎn)端膽管狹窄的內(nèi)鏡管理》解讀

朱 亮， 陳幼祥

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 南昌 330006

遠(yuǎn)端膽管狹窄(distal biliary strictures, DBS)是臨床較為常見的膽管病變，病因可為良性疾病，也可為惡性疾病。盡管目前DBS主要采用消化內(nèi)鏡技術(shù)處理，但仍對其缺乏全面認(rèn)識，在診斷(包括影像學(xué)和病理學(xué))以及治療(包括適應(yīng)證、操作方法選擇以及預(yù)后)等方面尚有未解決的問題?；诖?，近日亞洲胰膽疾病介入治療專家小組通過文獻(xiàn)回顧以及國際專家討論發(fā)布了《遠(yuǎn)端膽管狹窄內(nèi)鏡管理的國際共識意見》[1]。筆者對共識意見中的一些重點內(nèi)容進(jìn)行梳理及解讀，以期為臨床實踐提供參考。

1 共識制訂方法

本共識意見由亞洲膽胰疾病介入治療專家小組擬定。專家小組通過搜索Medline、Cochrane library 以及 Embase等數(shù)據(jù)庫，擬定臨床問題，網(wǎng)絡(luò)討論修改，面對面會議進(jìn)一步討論和修訂，所有與會專家投票表決通過了若干項共識推薦意見。將所有推薦意見按照參考文獻(xiàn)[2]的方法進(jìn)行證據(jù)水平、推薦力度劃分高(A)、中(B)、低(C)、極低(D)證據(jù)水平，推薦強(qiáng)度分為強(qiáng)推薦和弱推薦，個別意見因證據(jù)不足或仍存在爭議，未給出推薦強(qiáng)度。

2 DBS的定義

目前，關(guān)于DBS的文獻(xiàn)報道較多，對其解剖學(xué)定義也各有不同。本共識意見將DBS定義為肝外膽管遠(yuǎn)端1/2的狹窄。

3 共識意見解讀

3.1 診斷 DBS的診斷依賴于膽管狹窄的病因、患者的臨床特征、肝臟生化指標(biāo)和(或)斷層成像(如CT、MRI)(證據(jù)水平D，強(qiáng)推薦)。首先應(yīng)詳細(xì)采集病史并仔細(xì)行體格檢查，如既往有惡性疾病病史，出現(xiàn)無痛性黃疸伴有Courvoisier征以及相應(yīng)的肝酶受損，則提示惡性膽管狹窄可能。CA19-9有助于胰腺癌和膽管癌的診斷，但敏感度低，也存在假陽性可能。IgG4水平升高有助于診斷自身免疫性胰腺炎所致DBS。共識推薦行侵入性手術(shù)之前應(yīng)采用增強(qiáng)CT或MRI對DBS患者進(jìn)行初步評估。增強(qiáng)CT或MRI有助于對腫塊的檢測、定性并確定惡性病變是否可手術(shù)切除(證據(jù)水平A，強(qiáng)推薦)。有關(guān)獲取組織病理的最佳方法，共識意見推薦在需要膽道引流的情況下，應(yīng)嘗試在經(jīng)內(nèi)鏡逆行膽胰管造影術(shù)(ERCP)引導(dǎo)下獲取組織病理；當(dāng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫塊或ERCP引導(dǎo)下獲取組織病理失敗時，首選超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺吸引活檢術(shù)(EUS-FNA)(證據(jù)水平A，強(qiáng)推薦)。如患者需要行膽道引流，可考慮在ERCP操作過程中進(jìn)行組織病理學(xué)診斷。ERCP引導(dǎo)下組織病理獲取的常規(guī)方法包括細(xì)胞刷檢和經(jīng)乳頭膽管內(nèi)活檢。薈萃分析[3]顯示，兩者診斷的特異度較好，均可達(dá)99%以上，但敏感度低，均未超過50%。膽管狹窄的病因也可能影響診斷率。內(nèi)源性狹窄和外源性狹窄ERCP引導(dǎo)下組織取樣的準(zhǔn)確度分別為81.8%和67.8%，兩者有統(tǒng)計學(xué)差異[4]。由于大多數(shù)DBS可導(dǎo)致阻塞性黃疸或者膽管炎，因此，需要經(jīng)乳頭膽道引流緩解癥狀。共識意見推薦在ERCP操作過程中行經(jīng)乳頭膽管活檢，后置入膽管支架引流，而當(dāng)該法不能診斷或者不需要早期膽道引流時，推薦使用EUS-FNA進(jìn)行病理診斷，尤其合并腫塊時。EUS-FNA相較于CT或MRI對胰腺腫塊診斷的敏感度和特異度均更高。研究[5]報告顯示，ERCP放置膽管支架后并不會影響EUS-FNA的診斷率。值得一提的是，EUS和ERCP可在一次操作中完成，在EUS-FNA提供高敏感度的組織病理學(xué)診斷的同時，可立即行ERCP實現(xiàn)膽道引流。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，目前對DBS有更為先進(jìn)的內(nèi)鏡檢查技術(shù)。共識意見推薦使用經(jīng)口膽道鏡 (per-oral cholangioscopy,POCS)和膽管腔內(nèi)超聲檢查(intraductal ultrasonography,IDUS)可能有助于DBS的定性(證據(jù)水平C，弱推薦)。有研究[6]顯示，POCS引導(dǎo)下活檢敏感度和準(zhǔn)確度均較細(xì)胞刷檢和常規(guī)活檢鉗活檢顯著升高。共識意見推薦在考慮POCS之前應(yīng)優(yōu)先行EUS-FNA，因為后者在胰腺腫塊所致外源性狹窄中有更好的診斷率。IDUS的優(yōu)勢在于對膽管狹窄定性的同時可觀察膽管周圍淋巴結(jié)，有利于疾病的分期并探討能否行外科手術(shù)治療。然而，有關(guān)IDUS和POCS的大多數(shù)研究所涉及的膽管狹窄都同時包含肝門部和遠(yuǎn)端膽管，因而無法具體評估它們在DBS中的作用。據(jù)報道[7]，基于探針的共聚焦激光內(nèi)鏡檢查可在ERCP操作中提供體內(nèi)成像，可用于診斷不明原因的膽管狹窄，但由于研究人員之間無法達(dá)成共識以及成本昂貴，其在臨床實踐中的作用仍未確定。

3.2 內(nèi)鏡引流 并非所有的DBS患者都需要膽道引流。對于自身免疫性胰腺炎或淋巴瘤所致黃疸患者，通過藥物治療有希望完全緩解，則可能不需要膽道引流。膽道引流有多種方式可供選擇：手術(shù)旁路、經(jīng)皮經(jīng)肝膽道引流(percutaneous transhepatic biliary drainage, PTBD)、ERCP經(jīng)乳頭路徑或EUS引導(dǎo)下的膽道引流(EUS-guided biliary drainage, EUS-BD)。一般認(rèn)為內(nèi)鏡下膽道引流侵入性較小，患者生存質(zhì)量高，且無液體或電解質(zhì)丟失。共識意見推薦對膽管炎或膽道梗阻的患者采用內(nèi)鏡下膽道引流(證據(jù)水平A，強(qiáng)推薦)。當(dāng)有膽道引流指征時，ERCP支架置入術(shù)是首選方案，其適應(yīng)證在良性和惡性病因之間有所不同：對于良性膽管狹窄(benign biliary stricture, BBS)，如膽管術(shù)后瘢痕狹窄以及慢性胰腺炎合并膽管狹窄，ERCP置入膽管支架有利于緩解膽汁淤積并可擴(kuò)張狹窄段。而對于手術(shù)無法切除的惡性膽管狹窄(malignant biliary stricture, MBS)患者，內(nèi)鏡膽道支架置入術(shù)的作用主要是緩解膽道梗阻，屬于姑息性治療。因此，共識意見推薦內(nèi)鏡下支架置入術(shù)是良性膽管狹窄的主要治療方法，而對于手術(shù)無法切除的惡性膽管狹窄，內(nèi)鏡下支架置入是首選治療方法(證據(jù)水平A，強(qiáng)推薦)。然而，ERCP操作中有10%存在膽管插管困難，其ERCP相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險也更高[8]。此外，如存在十二指腸梗阻或者手術(shù)后解剖結(jié)構(gòu)改變，則ERCP在技術(shù)上可能不具備可行性，長期以來對于這部分患者PTBD一直是備選的非內(nèi)鏡引流方法，但其創(chuàng)傷較大，存在膽汁和電解質(zhì)丟失、穿刺部位疼痛等缺點，而EUS-BD則克服了上述的缺點，是一種侵入性較小的治療方法。因此，共識意見推薦ERCP經(jīng)乳頭支架置入術(shù)是膽道引流的主要手段，當(dāng)無法行ERCP時，EUS-BD是一種備選方案(證據(jù)水平A，強(qiáng)推薦)。需注意的是，EUS-BD可能出現(xiàn)膽漏和支架移位等不良事件，需由經(jīng)驗豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師完成。當(dāng)EUS-BD技術(shù)不成熟時，建議仍將PTBD作為ERCP失敗后的標(biāo)準(zhǔn)治療。共識意見推薦當(dāng)技術(shù)條件允許時，在以下情況下可選擇EUS-BD進(jìn)行膽道引流：(1)ERCP失?。?2)手術(shù)后解剖結(jié)構(gòu)改變；(3)膽管插管困難(證據(jù)水平B，強(qiáng)推薦)。

3.3 BBS的處理 目前，內(nèi)鏡治療被認(rèn)為是BBS的一線治療方案，其與手術(shù)和經(jīng)皮路徑相比更安全，療效更好，且侵入性更小。研究[9]顯示，僅球囊擴(kuò)張或者放置單根塑料支架不足以治療BBS，置入多根塑料支架是標(biāo)準(zhǔn)治療方法。最近研究[10]表明，單根全覆膜自膨脹式金屬支架(self-expandable metallic stents, SEMS)治療BBS與置入多根塑料支架相比成功率相似，但操作次數(shù)少，操作時間短。需注意的是，治療結(jié)束后應(yīng)按計劃移除全覆膜SEMS(一般為4～6個月)，以防止覆膜的降解以及增生性組織向內(nèi)生長造成支架堵塞。綜上所述，共識意見推薦治療BBS患者可選擇多根塑料支架或單根全覆膜SEMS(證據(jù)水平A，強(qiáng)推薦)。

相較于塑料支架，SEMS口徑更大且一般來說通暢期更長。在BBS中，覆膜SEMS優(yōu)于非覆膜SEMS，因為覆膜SEMS在膽管狹窄解除后可移除。然而，支架移位是覆膜SEMS的短板，共識意見推薦使用部分覆膜SEMS或具有特殊防移位設(shè)計的全覆蓋SEMS以降低移位風(fēng)險(證據(jù)水平C，弱推薦)。

3.4 MBS的處理 有研究[11]表明，對于胰腺癌所致MBS擬行早期手術(shù)的患者行術(shù)前膽道引流，圍手術(shù)期并發(fā)癥增加。而當(dāng)計劃行新輔助化療或預(yù)計手術(shù)會延期時，患者合并膽管炎的風(fēng)險增加，應(yīng)行內(nèi)鏡下膽管支架置入。關(guān)于選擇支架的種類，在手術(shù)延期或行新輔助化療的MBS患者置入塑料支架可能過早出現(xiàn)堵塞，而全覆膜SEMS較塑料支架擁有更長的支架通暢期，圍手術(shù)期不良事件發(fā)生率更低，干預(yù)次數(shù)更少，成本-效益也更高[12-13]。因此，共識意見不建議外科手術(shù)前常規(guī)行膽道引流，膽道引流僅適用于存在膽管炎、計劃進(jìn)行新輔助化療或預(yù)計手術(shù)會延期的患者(證據(jù)水平A，強(qiáng)推薦)。對于術(shù)前需要內(nèi)鏡膽道引流或者手術(shù)無法切除的MBS患者，單根SEMS優(yōu)于單根塑料支架(證據(jù)水平A，強(qiáng)推薦)。SEMS可分為覆膜SEMS和非覆膜SEMS，目前的隨機(jī)對照臨床試驗(RCT)對于兩者有效性和安全性的分析結(jié)果仍有爭論，但針對胰腺癌所致MBS，有多項RCTs[14-16]結(jié)果一致顯示，覆膜SEMS較非覆膜SEMS通暢期更長，而兩者不良事件發(fā)生率相當(dāng)。因此，共識意見認(rèn)為對于手術(shù)無法切除的胰腺癌患者，覆膜SEMS可能優(yōu)于非覆膜SEMS(證據(jù)水平B，強(qiáng)推薦)。

有關(guān)化療對膽管支架預(yù)后影響的數(shù)據(jù)有限。從理論上講，化療引起的中性粒細(xì)胞減少可導(dǎo)致細(xì)菌過度生長并繼發(fā)膽管炎，化療還可能導(dǎo)致腫瘤縮小，膽道狹窄部分緩解，從而導(dǎo)致支架移位。有研究[17]表明，對手術(shù)無法切除的胰腺癌患者，吉西他濱化療并不增加SEMS支架堵塞等相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，但支架移位率升高。因此，共識意見認(rèn)為化療似乎不會增加膽管支架堵塞的風(fēng)險，但可能會增加支架移位的風(fēng)險(證據(jù)水平C，無推薦)。

據(jù)報道[18]，進(jìn)展期胰腺癌大約30%合并MBS和胃流出道梗阻(gastric outlet obstruction, GOO)，即膽管和十二指腸雙狹窄。對于這部分患者以往多采用雙旁路手術(shù)，但手術(shù)創(chuàng)傷極大，而內(nèi)鏡干預(yù)侵入性小，且同樣能夠有效緩解梗阻。內(nèi)鏡治療步驟大致為：首先在導(dǎo)絲引導(dǎo)下置入十二指腸支架，待支架充分?jǐn)U張狹窄段使得十二指腸鏡可順利通過后再行膽管支架置入術(shù)，但在十二指腸支架存在的情況下行ERCP膽管支架置入在技術(shù)上存在難度。目前越來越多的證據(jù)[19-20]顯示，EUS-BD是合并MBS和GOO患者的備選治療方案。因此，共識意見推薦內(nèi)鏡下膽管和十二指腸雙金屬支架置入術(shù)是外科手術(shù)無法切除的膽管和十二指腸雙狹窄患者的治療選擇，而對于十二指腸已經(jīng)留置支架的患者，EUS-BD是一種有前景的治療方式(證據(jù)水平C，弱推薦)。

隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，近年來出現(xiàn)了多種針對MBS的新型內(nèi)鏡輔助治療方法。共識意見推薦膽管內(nèi)光動力療法(intra-ductal photodynamic therapy, PDT)、射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation, RFA)以及藥物洗脫膽管支架(drug eluting biliary stent, DEBS)可作為MBS的內(nèi)鏡輔助治療方法(3種輔助治療的證據(jù)水平分別為B、C、D，均為弱推薦)。PDT主要用于膽管癌患者，主要步驟是首先采用對腫瘤組織具有親和力的光敏劑，然后用特定波長的光進(jìn)行膽管內(nèi)腫瘤選擇性照射，光與光敏劑之間的相互作用可形成氧自由基，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。據(jù)報道[21-22]，PDT可延長支架通暢期，提高患者生活質(zhì)量和生存期，主要缺點是10%患者可能發(fā)生全身光敏反應(yīng)。膽管內(nèi)RFA主要用于支架置入前對腫瘤的局部消融，可提高置入支架的通暢性，而患者生存期與PDT治療類似，但成本-效益更好，且不良反應(yīng)少，避免了患者的全身光敏反應(yīng)，也有報道[23-24]，RFA也可改善組織向內(nèi)生長或過度生長所致的支架堵塞。藥物洗脫支架通過包被于金屬支架表面的聚合物攜帶藥物，當(dāng)支架置入病變部位后，藥物從聚合物涂層中通過洗脫方式有控制地釋放而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，其已廣泛應(yīng)用于冠狀動脈疾病。近年來越來越多的研究將非血管性載藥支架應(yīng)用于膽道惡性梗阻的治療中，支架表面的抗腫瘤藥物通過單純擴(kuò)散至膽管黏膜及黏膜下層, 使腫瘤微環(huán)境藥物濃度達(dá)到最大, 降低非腫瘤區(qū)域的藥物毒性。同時, 通過支架表面的抗腫瘤藥物抑制腫瘤細(xì)胞增殖、黏膜增生, 降低腫瘤向內(nèi)生長的風(fēng)險, 增加支架通暢率[25]。目前，對DEBS研究最廣泛的是紫杉醇洗脫支架，其已在細(xì)胞和動物實驗[26-27]中證實安全有效。然而，有關(guān)紫杉醇洗脫支架的臨床研究非常有限。有研究[28]證實，紫杉醇載藥覆膜支架可安全應(yīng)用于人體，但與普通覆膜支架相比，支架的通暢時間和患者生存時間均無明顯差異。近期亦有研究[29]證實，索拉非尼洗脫支架具有抑制膽管癌細(xì)胞增殖、侵襲及血管生成的作用。

3.5 支架置入相關(guān)不良事件和隨訪 內(nèi)鏡下支架置入的不良事件包括胰腺炎、膽囊炎、非阻塞性膽管炎、出血、潰瘍、穿孔及支架堵塞或移位等。支架堵塞可能與腫瘤因素相關(guān)(如腫瘤內(nèi)生長、過度生長)，也可能與非腫瘤因素(如膽泥、黏膜增生、食物繼發(fā)感染、膽道扭曲等)有關(guān)，這些因素均可使支架失效，進(jìn)而導(dǎo)致膽管炎，患者出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、黃疸，即Chacot三聯(lián)征，甚至發(fā)展成休克、中樞神經(jīng)抑制等Reynolds五聯(lián)征，危及生命。這種支架置入后出現(xiàn)黃疸和(或)膽管炎復(fù)發(fā)稱為復(fù)發(fā)性膽道梗阻(recurrent biliary obstruction, RBO)。預(yù)防和發(fā)現(xiàn)早期RBO，并及時行醫(yī)療干預(yù)至關(guān)重要。有關(guān)支架置入后的內(nèi)鏡干預(yù)共識意見提出了兩個方案，即按計劃內(nèi)鏡干預(yù)和按需內(nèi)鏡干預(yù)。所有的BBS患者均可按計劃更換或移除支架。對于已置入塑料支架的MBS患者，如無法進(jìn)行密切的臨床隨訪和(或)預(yù)期壽命大于3個月，也可考慮按計劃更換支架。按需內(nèi)鏡干預(yù)是置入SEMS的MBS患者隨訪的首選策略。已置入塑料支架的MBS患者如果能進(jìn)行密切的臨床隨訪和(或)患者的預(yù)期壽命少于3個月，也可以考慮按需更換支架。按需內(nèi)鏡干預(yù)的前提是臨床的密切隨訪，包括門診就診、詳細(xì)的體格檢查以及肝功能和影像學(xué)檢查(如腹部平片可評估支架位置以及膽道是否積氣，如不存在膽道積氣，則提示可能存在支架堵塞)。需要強(qiáng)調(diào)的是，如無法做到臨床隨訪或患者不了解膽管炎的臨床表現(xiàn)且復(fù)診不及時，則不建議采用按需內(nèi)鏡干預(yù)，因為干預(yù)不及時會導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。因此，共識意見推薦對于BBS患者，推薦按計劃更換或移除支架(證據(jù)水平C，弱推薦)。對于已置入SEMS的MBS患者，可按需進(jìn)行內(nèi)鏡干預(yù)(證據(jù)水平C，弱推薦)；對于置入塑料支架的MBS患者，可按計劃或按需進(jìn)行內(nèi)鏡干預(yù)(證據(jù)水平C，弱推薦)。如留置膽管支架的患者發(fā)生膽管炎的表現(xiàn)則可能提示RBO，需及時進(jìn)行內(nèi)鏡干預(yù)(證據(jù)水平C，強(qiáng)推薦)。

膽管支架置入后如患者出現(xiàn)腹痛，應(yīng)注意排除支架相關(guān)的延遲并發(fā)癥，包括支架堵塞、移位，也可合并膽道梗阻、急性胰腺炎、消化道穿孔等。共識意見推薦留置膽管支架的患者出現(xiàn)無法解釋的腹痛應(yīng)考慮采用CT評估病情(證據(jù)水平C，弱推薦)。CT能夠準(zhǔn)確定位膽管支架，確定是否存在膽管擴(kuò)張，同時檢測膽道積氣(如無膽道積氣提示支架堵塞可能)以及腹腔或腹膜后游離氣體(提示消化道穿孔可能)的敏感度高。增強(qiáng)CT可以更好地確定支架與周圍器官和血管的位置關(guān)系，并可顯示除了支架失效以外引起腹痛的其他病因(如血管栓塞所致的腸系膜缺血)。相比于CT，腹部平片敏感度太低，并且無法檢測到腹膜后穿孔，因此不推薦。如果常規(guī)的影像檢查未確定腹痛的病因，則需要考慮支架相關(guān)的黏膜潰瘍可能，應(yīng)行內(nèi)鏡檢查。

當(dāng)出現(xiàn)RBO以及支架堵塞、移位等相關(guān)并發(fā)癥時，應(yīng)該盡快移除或更換支架(證據(jù)水平C，強(qiáng)推薦)。移除SEMS，特別是非覆膜SEMS在技術(shù)上可能很困難。當(dāng)非覆膜SEMS因腫瘤內(nèi)生長發(fā)生堵塞時，建議在其腔內(nèi)置入覆膜SEMS(支架內(nèi)套支架技術(shù))。對于完全堵塞的覆膜SEMS，最好的處理方式就是將其移除并置入新的覆膜SEMS，不建議采用支架內(nèi)套支架技術(shù)或者用球囊清理。如前述，全覆膜SEMS是BBS的治療選擇之一，而非覆膜SEMS可能因膽管壁組織過度增生穿過支架網(wǎng)孔導(dǎo)致支架堵塞，非覆膜SEMS置入一周后就可能很難移除，因此，BBS的治療不推薦使用非覆膜SEMS。共識意見建議如在BBS患者體內(nèi)誤置非覆膜SEMS，應(yīng)考慮盡快內(nèi)鏡下移除(證據(jù)水平C，強(qiáng)推薦)。如無法移除可考慮采用在非覆膜SEMS中套全覆膜SEMS的方法避免非覆膜SEMS短期內(nèi)出現(xiàn)堵塞。

4 總結(jié)和展望

隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，目前內(nèi)鏡治療已成為BBS的一線治療方法以及MBS的主要姑息性治療方案。較傳統(tǒng)的手術(shù)治療，通過消化內(nèi)鏡置入膽管支架治療DBS具有創(chuàng)傷小、患者恢復(fù)快、可反復(fù)進(jìn)行的優(yōu)點。更值得一提的是，在DBS治療前可通過內(nèi)鏡下刷檢、活檢、POCS以及IDUS等內(nèi)鏡診斷技術(shù)明確DBS的性質(zhì)，為之后治療方案的選擇提供寶貴的病理學(xué)依據(jù)。但目前，DBS仍存在一些問題有待進(jìn)一步明確，如大多數(shù)研究POCS和IDUS在膽管狹窄中的應(yīng)用都同時包含肝門部和遠(yuǎn)端膽管，POCS和IDUS在DBS診斷中的具體作用如何？在手術(shù)無法切除的MBS中，覆膜SEMS和非覆膜SEMS相比較，有效性、安全性、成本-效應(yīng)比如何？如何開發(fā)新型的覆膜SEMS以降低其移位和堵塞的風(fēng)險？對比傳統(tǒng)的內(nèi)鏡治療，新型內(nèi)鏡輔助治療方法對DBS治療有效性和安全性如何？這些問題都需要今后更多的RCT研究進(jìn)一步探討。