培美曲塞聯(lián)合紫杉醇、順鉑化療方案對晚期肺癌腫瘤標(biāo)志物水平的影響

李 祥,陳 娟,張 超

1.北京市門頭溝區(qū)醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,北京 102300;2.首都醫(yī)科大學(xué)門頭溝教學(xué)醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,北京 102300;3.北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院,北京 100102

非小細(xì)胞肺癌占肺癌的絕大多數(shù),在發(fā)病初期無明顯癥狀,或是伴隨咳嗽和發(fā)熱等與其他常見病相似的癥狀,很難及時確診,被發(fā)現(xiàn)時多已是晚期[1]。臨床上常使用紫杉醇聯(lián)合順鉑(paclitaxel and cisplatin,TP)化療方案治療晚期肺癌,效果明顯[2]。有研究報道,在順鉑治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用培美曲塞,可以緩解晚期肺癌的不良反應(yīng)[3]。本研究探討培美曲塞聯(lián)合TP化療方案治療晚期肺癌對血清細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(chemotherapy on serum cyto-keratin fragment antigen 21-1,CYFRA21-1)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)和癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)水平,不良反應(yīng)及無進展生存期(progression-free survival,PFS)的影響,旨在為臨床尋找更合適的晚期肺癌治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取北京市門頭溝區(qū)醫(yī)院收治的112例晚期肺癌患者,隨機分為治療組與對照組,每組56例。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)病理學(xué)確診為晚期肺癌;②預(yù)計生存期>4個月。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并免疫缺陷、心肝腎功能障礙、其他惡性腫瘤和肺部疾病者;②精神類疾病患者;③對本研究使用的藥物過敏者。其中對照組男36例,女20例;年齡31～72歲,平均(49.32±8.82) 歲;病程2～14個月,平均(7.64±2.26) 個月;有吸煙史32例;腫瘤分期:Ⅲ期19例,Ⅳ期37例。治療組男41例,女15例;年齡30～72歲,平均(49.69±8.77) 歲;病程3～15個月,平均(7.76±2.34) 個月;有吸煙史29例;腫瘤分期:Ⅲ期13例,Ⅳ期43例。2組患者基礎(chǔ)資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)學(xué)院倫理委員會批準(zhǔn),所有患者或家屬知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

2組患者于化療前7 d至化療結(jié)束后21 d口服亞葉酸鈣(山西泰盛制藥有限公司),400 μg·d-1,同時肌肉注射維生素B12注射液(湖北天藥藥業(yè)股份有限公司),每次1 000 μg,每21 d注射1次;給藥前1天、當(dāng)天、次日口服醋酸地塞米松片(浙江仙琚制藥股份有限公司),9 mg·d-1。對照組給予TP方案治療,化療第1天,將紫杉醇注射液(泰素,百時美施貴寶公司)13 mg·m-2溶于500 mL生理鹽水中,靜脈滴注3 h;第1～3天,順鉑注射液(云南個舊生物藥業(yè)有限公司)30 mg·m-2,靜脈滴注。治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用培美曲塞治療,化療第1天,給予培美曲塞二鈉注射液(力比泰,美國禮來公司),500 mg·m-2·d-1,靜脈滴注。2組以21 d為1個周期,均治療4個周期。

1.3 觀察指標(biāo)

于治療后評估患者的臨床療效[4]:進展,腫瘤體積增大或有新病灶產(chǎn)生;穩(wěn)定,腫瘤體積縮小,但未達(dá)到原體積的1/2;部分緩解,腫瘤體積縮小1/2以上,1個月無變化;完全緩解,腫瘤徹底消失?？傆行?[(部分緩解的例數(shù)+完全緩解的例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

于治療前、后采集患者的靜脈血,分離血清,使用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(貝克曼庫爾特有限公司)測定腫瘤標(biāo)志物的水平[血清細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin fragment antigen 21-1,CYFRA21-1)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)和癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)]的水平。

于治療前,治療2、4周期后使用數(shù)字分級評分法[5](numerical rating scale,NRS)評估癌痛,分?jǐn)?shù)范圍為0～10分,分?jǐn)?shù)越高,表明癌痛越劇烈。

記錄治療期間血常規(guī)、肝功能、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)等不良反應(yīng)的發(fā)生情況,以評價治療的安全性。

于治療后對2組患者通過電話和上門的方式隨訪1年,統(tǒng)計患者的1年生存率和PFS。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

治療后,治療組的總有效率為60.71%,高于對照組的總有效率(37.50%)(P<0.05)。結(jié)果見表1。

表1 2組臨床療效的比較 (n=56)

2.2 腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)的比較

治療后,2組CYFRA21-1、CA125和CEA的水平均低于治療前,且治療組CYFRA21-1、CA125和CEA的水平均低于對照組。結(jié)果見表2。

2.3 NRS評分的比較

治療2、4周期后,2組的NRS評分均低于治療前,且治療組的NRS評分低于對照組(P<0.05)。結(jié)果見表3。

表3 2組NRS評分的比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療期間治療組發(fā)生惡心嘔吐、白細(xì)胞減少和脫發(fā)的例數(shù)少于對照組(P<0.05),發(fā)生腎功能損傷例數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表4。

表4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 (n=56)

2.5 1年生存情況的比較

治療后,治療組的1年生存率和PFS分別為87.50%、(6.18±0.27) 個月,高于對照組的67.86%和(5.26±0.35) 個月(P<0.05)。

3 討論

有學(xué)者認(rèn)為,肺癌的形成與遺傳、日?；顒雍铜h(huán)境有關(guān),此外,部分慢性呼吸道疾病也能誘發(fā)肺癌[6]。早期肺癌在臨床上多使用手術(shù)治療,可有效降低復(fù)發(fā)[7]。但是早期肺癌不容易被發(fā)現(xiàn),患者常錯過最佳治療時機,使肺癌發(fā)展為晚期[8]。對于晚期肺癌,手術(shù)不容易徹底消除病灶,病灶有可能轉(zhuǎn)移,導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā),大部分晚期患者采用化療方案治療[9]。紫杉醇具有抑制癌細(xì)胞有絲分裂過程的作用,可與微管蛋白結(jié)合,使癌細(xì)胞穩(wěn)定停留在M和G2期,從而抑制癌細(xì)胞的增殖、分化[10]。順鉑可干擾癌細(xì)胞DNA功能,阻止DNA復(fù)制,與紫杉醇聯(lián)合使用,能提升療效[11]。但是紫杉醇與順鉑聯(lián)用作為標(biāo)準(zhǔn)的TP化療方案,在抑制癌細(xì)胞的同時,不能特異性識別正常細(xì)胞,會破壞正常細(xì)胞的功能,影響預(yù)后效果[12]。有研究報道[13],TP方案會減少白細(xì)胞數(shù)量,增加神經(jīng)毒性,引發(fā)消化道反應(yīng)和骨髓抑制。培美曲塞作為抗葉酸制劑,分子結(jié)構(gòu)中包括吡咯嘧啶基團,具有抑制腫瘤增殖、分化的作用[14]。在細(xì)胞內(nèi),其可阻斷葉酸正常代謝需要的原料,減少細(xì)胞復(fù)制[15]。因此,本研究探討培美曲塞聯(lián)合TP化療方案在治療晚期肺癌中的臨床療效。

腫瘤標(biāo)志物在正常人體中的含量極低,常存在于癌癥患者的細(xì)胞組織、體液和排泄物中,因此可以被用于預(yù)測癌癥的發(fā)展情況[16]。有研究報道,在晚期肺癌患者中,血清CYFRA21-1、CA125和CEA等腫瘤標(biāo)志物的水平會升高,且分期越晚,水平越高[17]。彭東旭等[18]研究結(jié)果表明,在順鉑的基礎(chǔ)上聯(lián)用培美曲塞治療,可以降低腫瘤標(biāo)志物的水平,與本研究結(jié)果一致。治療后,治療組的臨床療效和腫瘤標(biāo)志物水平優(yōu)于對照組,表明在TP化療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)用培美曲塞治療可以提高臨床療效,延緩?fù)砥诜伟┑倪M展。培美曲塞通過搭乘葉酸受體蛋白或葉酸的載體,跨膜到達(dá)細(xì)胞內(nèi),進入細(xì)胞后,葉酰多谷氨酸合成酶將其轉(zhuǎn)化為多谷氨酸,可減弱核苷酸合成過程中必需酶的活性,從而使腫瘤細(xì)胞停留在S期,抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。結(jié)果顯示,治療后,治療組的NRS評分低于對照組,表明培美曲塞聯(lián)合TP化療方案治療可以緩解患者的疼痛癥狀。培美曲塞可以減弱中樞神經(jīng)對疼痛的敏感度,進而減輕患者的疼痛反應(yīng)。張旭宇等[19]研究發(fā)現(xiàn),與標(biāo)準(zhǔn)TP方案相比,培美曲塞聯(lián)合順鉑可以減少不良反應(yīng)。治療期間治療組發(fā)生惡心嘔吐、白細(xì)胞減少和脫發(fā)的例數(shù)少于對照組,表明培美曲塞聯(lián)合TP化療方案治療可以改善不良反應(yīng)。治療后,治療組1年生存情況優(yōu)于對照組,表明在TP化療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)用培美曲塞治療可以延長患者的生存期。邱培等[20]研究亦發(fā)現(xiàn),培美曲塞聯(lián)合其他藥物,可以提高患者的生存率。培美曲塞具有靶向性,可直接定位并作用于病變區(qū)域,從而提升療效,改善患者的生存情況。

綜上所述,培美曲塞聯(lián)合TP化療方案治療晚期肺癌可以有效提高臨床治療效果,延緩癌癥進展,減輕癌痛和不良反應(yīng),延長患者的生存期。TP方案的不良反應(yīng)主要來自順鉑,與培美曲塞聯(lián)用可以減少不良反應(yīng),可能是由于培美曲塞恰好抑制了順鉑的某些作用,但關(guān)于其具體作用機制,還需進一步研究。