CDK12抑制可介導(dǎo)DNA損傷并與索拉非尼治療肝細(xì)胞癌具有協(xié)同作用

【據(jù)《Gut》2020年4月報(bào)道】題：CDK12抑制可介導(dǎo)DNA損傷并與索拉非尼治療肝細(xì)胞癌具有協(xié)同作用(作者Wang C等)

肝細(xì)胞癌(HCC)是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。目前幾種治療方案：如索拉非尼和瑞戈非尼對(duì)HCC患者的生存獲益均有限。該研究旨在為HCC患者尋找新的可用藥物候選基因。

研究對(duì)目前所有已知的人類激酶進(jìn)行了無(wú)偏倚CRISPR的功能缺失基因篩查，以識(shí)別HCC細(xì)胞的易損性。采用全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序(RNA-Seq)和生物信息學(xué)分析，探討細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶12(CDK12)抑制劑在HCC細(xì)胞中的作用機(jī)制。研究采用多種體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，探討CDK12抑制劑與索拉非尼聯(lián)合應(yīng)用于HCC治療的協(xié)同作用。

該研究發(fā)現(xiàn)CDK12是大多數(shù)HCC細(xì)胞系所必需的。用短發(fā)夾RNA(ShRNAs)抑制CDK12或用共價(jià)小分子抑制劑ThZ531抑制CDK12會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的增殖抑制作用。ThZ531優(yōu)先抑制HCC細(xì)胞系中DNA修復(fù)相關(guān)基因的表達(dá)，并誘導(dǎo)強(qiáng)烈的DNA損傷反應(yīng)。ThZ531與索拉非尼聯(lián)合應(yīng)用可誘導(dǎo)HCC細(xì)胞凋亡或衰老，表現(xiàn)出明顯的協(xié)同作用。ThZ531與索拉非尼的協(xié)同作用可能源于ThZ531削弱了索拉非尼引起的的HCC細(xì)胞的適應(yīng)性反應(yīng)。

研究結(jié)果表明CDK12具有成為HCC患者藥物靶點(diǎn)的潛能。ThZ531和索拉非尼間的協(xié)同作用表明：HCC這種難治性癌癥可能具有聯(lián)合療法。

摘譯自WANG C, WANG H, LIEFTINK C, et al. CDK12 inhibition mediates DNA damage and is synergistic with sorafenib treatment in hepatocellular carcinoma[J]. Gut, 2020, 69(4): 727-736.