超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下放射性粒子和金標(biāo)植入在進展期胰腺癌治療中的應(yīng)用

李詩鈺， 王凱旋

海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海 200433

胰腺癌是一種惡性程度極高的消化系腫瘤，由于其多起源于微小的胰腺導(dǎo)管內(nèi)上皮不典型增生，發(fā)病初期患者多無明顯癥狀，因而多數(shù)患者在確診時已進展為局部進展期或合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無法行根治手術(shù)治療[1]。目前臨床上對于不可切除的進展期胰腺癌患者多采用以吉西他濱為主的化療聯(lián)合體內(nèi)外放療治療[2]，但是由于胰腺癌的腫瘤生物學(xué)行為十分活躍，容易早期轉(zhuǎn)移和治療后復(fù)發(fā)，且對化療和放療有抵抗性，因此胰腺癌的治療是有待攻克的臨床難題。

超聲內(nèi)鏡(EUS)可以對胰腺及周圍結(jié)構(gòu)進行近距離、高分辨率的實時成像，使EUS引導(dǎo)下穿刺術(shù)具有定位準(zhǔn)、創(chuàng)傷小、穿刺距離短的優(yōu)勢，近年來不僅被應(yīng)用于獲取診斷胰腺病變的病理學(xué)標(biāo)本，還被許多研究應(yīng)用于探究介入性治療胰腺癌的新方法[3]。例如EUS引導(dǎo)下放射性粒子植入術(shù)和EUS引導(dǎo)下金標(biāo)植入術(shù)。本文就這兩種方法在進展期胰腺癌治療中的應(yīng)用及研究進展作一論述。

1 EUS引導(dǎo)下放射性粒子植入術(shù)

放射性粒子植入術(shù)是在影像設(shè)備定位引導(dǎo)下將放射性粒子按腫瘤大小、形態(tài)植入腫瘤內(nèi)或受腫瘤浸潤侵犯的組織中，通過微型放射源產(chǎn)生持續(xù)、短距離的局部伽瑪射線，使腫瘤組織遭受最大程度的殺傷，而正常組織不被損傷或僅有微小損傷的一種近距離放射治療方法。其應(yīng)用于胰腺癌的研究在國內(nèi)比國外更廣泛。植入放射性粒子的主要方法包括術(shù)中植入、超聲或CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺植入以及EUS引導(dǎo)下植入，植入方法的選擇與胰腺腫瘤的位置及周圍臟器毗鄰關(guān)系、脈管系統(tǒng)受侵犯程度和操作人員對不同技術(shù)掌握程度等有關(guān)，但EUS引導(dǎo)下穿刺與其他方式相比，具有設(shè)備移動性強、角度靈活、圖像分辨率高、操作時長短及費用低等優(yōu)點[4]，對于胰腺此類位置較深的腹膜后器官尤為適用。

粒子植入術(shù)前需通過CT成像對腫瘤形態(tài)、體積及輻射范圍進行評估，根據(jù)公式植入粒子數(shù)=(長+寬+高)/3×5/粒子的活度(如腫瘤不規(guī)則可增加10%的粒子數(shù))進行計算。操作過程中應(yīng)用EUS進行測量，種植時每針道縱向間隔1～1.5 cm，并遵循以下原則：(1)放射源盡量呈直線排列、相互平行，各放射源之間等距離(1～1.5 cm)；(2)呈周圍密集、中央稀少分布，以免出現(xiàn)中心高劑量區(qū)產(chǎn)生并發(fā)癥；(3)在中心平面上，各放射源之間的中點劑量率之和的平均值為基礎(chǔ)劑量(參考劑量的85%)[5]。此外，還可以通過計算機治療計劃系統(tǒng)或EUS三維成像系統(tǒng)計算放射性粒子在腫瘤病灶及周圍空間分布[6]。通過EUS三維成像系統(tǒng)，操作者可以獲取動態(tài)粒子輻射劑量分布信息，繪制出粒子分布圖，然后根據(jù)粒子分布圖實施，這樣可以減少術(shù)者個人經(jīng)驗對粒子植入過程的影響。

125I是最常用的放射性粒子，其半衰期為59.6 d，粒子平均光子能量2～35 KeV，組織穿透力1.7 cm。放射性粒子可在其半衰期內(nèi)持續(xù)性發(fā)出低能量射線、抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂并增加其對射線敏感性，因而適合用于生長較快的胰腺癌的治療。2005年Sun等[7]首先通過EUS引導(dǎo)在實驗豬的胰腺組織內(nèi)植入125I粒子，證實了操作的安全可行性。在隨后的臨床試驗[8]中，他們納入了15例不可行手術(shù)治療的進展期胰腺癌患者(8例Ⅲ期和7例Ⅳ期)，平均每例植入22枚粒子，平均植入粒子總活性為20 mCi，外周檢測最小放射劑量為14 000 cGy，平均植入體積為52 cm3。該研究中患者術(shù)后均沒有進行化療。治療有效率為80%(4例部分緩解，3例輕微好轉(zhuǎn)，5例無惡化)，4例部分緩解患者在前3個月腫瘤最大徑線乘積縮小>50%，緩解持續(xù)4～5個月。另外通過術(shù)前與術(shù)后疼痛VAS評分和KPS體力評分比較發(fā)現(xiàn)，5例患者1個月內(nèi)的生活質(zhì)量有所改善。2008年Jin等[9]對22例不可行外科手術(shù)治療的進展期胰腺癌患者進行了EUS引導(dǎo)下125I粒子植入治療，1周后所有患者均接受5-氟尿嘧啶和吉西他濱方案化療。22例患者均成功完成操作，平均每例種植10枚125I粒子，術(shù)后4周進行隨訪時3例患者達到部分緩解(13.6%)，10例患者無進展(45.5%)，患者中位生存期為9個月(95%可信區(qū)間：6.7～11.3個月)。疼痛VAS評分在術(shù)后第1周顯著下降(5.07±2.63 vs 1.73±1.91，P<0.01)。研究證實了EUS引導(dǎo)下125I粒子植入治療有一定治療效果，并且患者的疼痛癥狀在術(shù)后短期內(nèi)可以明顯緩解，但對生存期沒有明顯影響。另外，Sun等[10]還進行了一項小樣本量臨床試驗，對 8例局部進展期胰腺癌患者(UICC-T4)采用EUS引導(dǎo)下放射性粒子和5-氟尿嘧啶藥物性粒子植入治療，該方法稱為EUS引導(dǎo)下組織間放化療。平均每例患者植入18枚125I和36枚5-氟尿嘧啶粒子，平均植入粒子總活性為13.8 mCi，5-氟尿嘧啶劑量為3.6 g。無明顯手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。術(shù)后有1例患者部分緩解(部分緩解時間持續(xù)3個月)，2例患者輕微好轉(zhuǎn)，3例患者無惡化。4例患者臨床癥狀得到緩解，平均疼痛緩解持續(xù)3.5個月。初步研究認(rèn)為這種方法有一定抗腫瘤生長效果，且患者耐受良好，但在臨床未廣泛開展，目前沒有足夠證據(jù)予以支持。

此外，Wang等[11]還完成了EUS引導(dǎo)下125I粒子植入腹腔神經(jīng)節(jié)治療胰腺癌頑固性腹痛的相關(guān)研究，納入了23例不可行手術(shù)治療的胰腺癌患者，根據(jù)腹腔神經(jīng)節(jié)直徑大小決定植入粒子數(shù)，平均每例患者腹腔神經(jīng)節(jié)植入4枚125I粒子，術(shù)后患者均接受吉西他濱方案化療。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后當(dāng)天和術(shù)后第1周患者疼痛VAS評分和嗎啡類鎮(zhèn)痛藥使用量無明顯變化，但在術(shù)后2周時有82.6%(19/23)患者出現(xiàn)疼痛緩解，術(shù)后第5個月時仍有50%患者疼痛部分緩解。

最近，Bhutani等[12]嘗試使用EUS引導(dǎo)下32P粒子植入治療進展期胰腺癌。他們在患者應(yīng)用白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱治療第一階段的第4周完成植入手術(shù)，共植入32P粒子1.87 ml，植入粒子活性12.3 MBq。術(shù)后患者無明顯不良反應(yīng)，并繼續(xù)進行化療。在術(shù)后第16周時CT顯示腫瘤體積較前縮小58%(23.2 ml縮小至9.7 ml)，第22周時患者腹痛癥狀完全緩解，血清CA19-9由635 U/ml降至25 U/ml，提示EUS引導(dǎo)下32P粒子植入治療有效，但仍需進一步研究加以印證。

EUS引導(dǎo)下粒子植入術(shù)的不良反應(yīng)與并發(fā)癥主要有胰腺炎、假性囊腫、腹膜炎、消化道出血、粒子脫落移位以及放療相關(guān)的血液毒性反應(yīng)(血細(xì)胞減少)、厭食、腹瀉、脫發(fā)等，但未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或致死病例[8,13]。既往研究中曾出現(xiàn)種植粒子移位至肝臟、脾區(qū)和腸腔以及種植后粒子丟失現(xiàn)象，有1例患者出現(xiàn)術(shù)后脾梗塞，CT及腹平片顯示其旁有1枚放射性粒子，因此考慮脾梗塞的發(fā)生與移位粒子有關(guān)[13]?？傮w而言，EUS引導(dǎo)下粒子植入術(shù)是一項安全可行的胰腺癌治療方法，但術(shù)者仍需謹(jǐn)慎注意植入粒子與周圍臟器關(guān)系，減少周圍組織損傷。

2 EUS引導(dǎo)下金標(biāo)植入

立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)是一種在治療前和治療期間運用高級成像技術(shù)確認(rèn)病灶位置，以輔助大劑量放射線準(zhǔn)確瞄準(zhǔn)胰腺腫瘤的放射療法。但由于胰腺位置較隱蔽，且受呼吸運動影響明顯，SBRT很難實時、準(zhǔn)確定位胰腺腫瘤。金標(biāo)是一種可標(biāo)記腫瘤位置的放射學(xué)金屬標(biāo)志物，金標(biāo)植入后就可以準(zhǔn)確引導(dǎo)射線，進而減少周圍正常組織受到的輻射。EUS引導(dǎo)下金標(biāo)植入操作與常規(guī)EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺抽吸術(shù)相似，穿刺路徑短、創(chuàng)傷小，是最常用的金標(biāo)植入方式[14]。

傳統(tǒng)的金標(biāo)是長度3～5 mm、直徑0.75～1.2 mm的橢圓形金粒子，需要通過19G穿刺針放置，因而在胰頭部位植入較困難。新型金標(biāo)改進成10 mm長、直徑0.28或0.35 mm球形、線圈形或粒子形，可以通過22G穿刺針放置，明顯提高了操作的靈活度[15]。最常用的將金標(biāo)放入EUS穿刺針的方式是“后置入式”，即將針芯抽出約3 cm，通過支架將金標(biāo)送至穿刺針尖端并撤出支架，用無菌骨蠟將金標(biāo)密封固定，然后進行植入操作。每放置1個金標(biāo)需要重復(fù)拔出穿刺針、安裝金標(biāo)動作。而一些新型金標(biāo)則可以通過“預(yù)置入式”放入穿刺針，穿刺前可置入2～4個金標(biāo)，術(shù)者根據(jù)個人判斷通過一個或多個穿刺點植入腫瘤，從而避免了重復(fù)放置金標(biāo)的操作[15]。Machicado等[16]進行的一項前瞻性研究顯示，“預(yù)置入式”較“后置入式”操作用時短、操作簡便，但兩者在技術(shù)成功率、放置金標(biāo)位置準(zhǔn)確性和可視性、移位率及不良事件發(fā)生率等方面無顯著差異。

Coronel等[17]完成了一項關(guān)于EUS引導(dǎo)下消化系腫瘤金標(biāo)植入術(shù)相關(guān)研究的Meta分析，結(jié)果顯示EUS引導(dǎo)下胰腺癌金標(biāo)植入的整體成功率為95%(89%～98%)，移位率為7%(3%～19%)，不良事件發(fā)生率為5%(3%～9%)?？傮w而言EUS引導(dǎo)下胰腺癌金標(biāo)植入術(shù)是一項操作難度適中、安全性較高的操作，操作失敗病例主要與穿刺部位解剖結(jié)構(gòu)(十二指腸位置穿刺胰頭和鉤突)及選用設(shè)備(19G穿刺針尖端的金標(biāo)通過彎曲部位困難)限制有關(guān)。不良事件包括輕度急性胰腺炎、出血、發(fā)熱、腹痛、低血壓等，有1例金標(biāo)植入術(shù)后操作相關(guān)性膽管炎病例，因而研究者建議預(yù)防性使用抗生素[18]。另有幾項研究[19-22]均強調(diào)圍手術(shù)期預(yù)防性使用抗生素，并且沒有感染性不良事件發(fā)生。但是最近Chandnani等[23]進行的一項單中心回顧性研究顯示，圍手術(shù)期未預(yù)防性使用抗生素組與使用抗生素組在并發(fā)癥發(fā)生率方面無明顯差異。這一結(jié)論仍需設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶匝芯坑枰宰C明。

3 結(jié)語

EUS引導(dǎo)下放射性粒子植入術(shù)和金標(biāo)植入術(shù)均為介入性EUS與放療技術(shù)交叉領(lǐng)域誕生的治療胰腺癌的創(chuàng)新技術(shù)，二者通過不同手段實現(xiàn)放射線對腫瘤的集中治療，可以有效提高治療效果、減少周圍組織損傷，且較安全穩(wěn)定，期待未來有更多相關(guān)研究，使其在胰腺癌治療中發(fā)揮更大的作用。